張慧瑩，吳海龍，姚德坤，祁春雷

(1.大興安嶺林格貝寒帶生物科技股份有限公司，黑龍江大興安嶺165012；

2.黑龍江省寒帶森林植物生物工程技術(shù)中心，黑龍江大興安嶺165012)

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桑黃素的研究進(jìn)展

張慧瑩1,2，吳海龍1,2，姚德坤1*，祁春雷1,2

(1.大興安嶺林格貝寒帶生物科技股份有限公司，黑龍江大興安嶺165012；

2.黑龍江省寒帶森林植物生物工程技術(shù)中心，黑龍江大興安嶺165012)

摘要：桑黃素是黃酮類化合物中的一種，具有抗腫瘤、抗炎及抗氧化等作用。采用文獻(xiàn)綜述的方式，主要就其化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥理作用和臨床應(yīng)用等進(jìn)行綜述，對(duì)桑黃素的生物活性研究進(jìn)展進(jìn)行了介紹，并對(duì)桑黃素的發(fā)展前景進(jìn)行展望。

關(guān)鍵詞：桑黃素；生物活性；應(yīng)用

桑黃素是一種天然活性物質(zhì)，來源廣泛。目前桑黃素的藥用價(jià)值已經(jīng)從傳統(tǒng)的中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)逐漸深入到了理論層次，其含有黃酮類化合物的許多生物活性。大量研究表明，桑黃素有良好的抗氧化和抗癌作用[1-3]。同時(shí)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明桑黃素具有顯著的抗炎作用[4-5]。在一些動(dòng)物模型中，桑黃素可抑制MMP-2和MMP-9的表達(dá)[2]。此外，桑黃素具有抗氧化以及降低血糖等功能。臨床上可用于抗病毒感染，治療胃病、慢性炎癥和冠心病。對(duì)傷寒桿菌、痢疾桿菌和金黃色葡萄球菌有抗菌作用。因此桑黃素有廣泛的市場(chǎng)前景，對(duì)其充分的開發(fā)利用將有深遠(yuǎn)的意義。本文重點(diǎn)綜述了桑黃素的主要作用及實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

1化學(xué)結(jié)構(gòu)

桑黃素 (morin)是從多種植物中分離得到的天然活性物質(zhì)，屬于黃體酮類化合物，是植物中酚的次級(jí)代謝產(chǎn)物，在自然界分布廣泛。其分子式為C15H10O7·2H2O，結(jié)構(gòu)為含氧的雜環(huán)連接兩個(gè)芳香環(huán)。通常為黃色針狀結(jié)晶，在空氣中長(zhǎng)時(shí)間暴露易氧化為棕色，熔點(diǎn)在285～290℃，水溶性較差，微溶于水，易溶于乙醇等有機(jī)溶劑。

2藥理作用及臨床應(yīng)用

2.1免疫調(diào)節(jié)作用

所謂免疫力是指人體對(duì)各種疾病的抵抗能力，而抵抗能力來自體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，它由免疫因子，免疫細(xì)胞及免疫器官組成。免疫功能失調(diào)或免疫力下降會(huì)導(dǎo)致各種疾病。如中耳炎、敗血癥、腹瀉、皮膚感染、腦膜炎等。桑黃素能有效抑制細(xì)胞的體外活化、增殖等行為，而細(xì)胞活化和增殖在免疫應(yīng)答中起著關(guān)鍵的作用，特異性的抑制細(xì)胞的活化和增殖可預(yù)防和治療自身免疫性疾病及過敏性疾病等，對(duì)細(xì)胞活化增殖等行為的抑制則表明其可能是一種有效的免疫抑制劑。

桑黃素可抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-12和經(jīng)LPS/IFN-γ活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的NO，提示其具有抑制固有免疫的作用[7]。桑黃素對(duì)小鼠胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)均有抑制作用，而胸腺指數(shù)和脾指數(shù)是兩個(gè)衡量體內(nèi)免疫水平的基本指標(biāo)，說明桑黃素有降低細(xì)胞免疫的功能，有可能用于治療與細(xì)胞功能異常有關(guān)的一些自身免疫性疾病，為其臨床應(yīng)用為有效的免疫抑制劑提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。桑黃素通過抗自由基作用抑制癌細(xì)胞增長(zhǎng)、抗致癌斟子，進(jìn)而提高機(jī)體的免疫力。

2.2抗腫瘤作用

桑黃素的抗腫瘤機(jī)理是關(guān)于桑黃素研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。有資料表明，桑黃素藥效的作用點(diǎn)是中央三碳鏈的羰基以及它對(duì)位的氧原子[8]。桑黃素可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯發(fā)揮抗腫瘤作用。桑黃素在臨床上已被用于輔助治療肝癌、胃癌和食管癌等惡性腫瘤[9]。另外，桑黃素還可預(yù)防腫瘤的發(fā)生，有資料表明，在大鼠模型中，通過喂食或者靜脈注射桑黃素的大鼠和對(duì)照組相比，腫瘤的形成受到了明顯的抑制作用[11]。桑黃素在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡方面也有相關(guān)的報(bào)道，桑黃素在肝癌細(xì)胞中使腫瘤抑制子 PTEN 的表達(dá)上調(diào)來阻止GSK-3β 磷酸化失活，促進(jìn)Cyclin D1的降解，導(dǎo)致細(xì)胞 G1/S 期阻滯來誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡[6]。桑黃素還能作用于具有多藥耐藥性的腫瘤細(xì)胞，通過逆轉(zhuǎn)藥物外流運(yùn)載體P-糖蛋白而引起多藥耐藥效應(yīng)，增加抗腫瘤藥物在P-gp的腫瘤細(xì)胞內(nèi)累積而發(fā)揮抗腫瘤作用[10]。

桑黃素是一種食物性來源的天然產(chǎn)物，它對(duì)于正常細(xì)胞的毒性很小，甚至微乎其微，因此對(duì)人體的副作用相比于其它化療藥更小。由此可見，桑黃素在化療或者輔助化療方面都顯示了它的優(yōu)越性[12]。桑黃素可與CsA產(chǎn)生一種互補(bǔ)性效應(yīng)，即不改變被CsA抑制的Th1型免疫應(yīng)答，通過減少組織中CsA的濃度來減輕對(duì)正常組織的毒性作用，表明桑黃素和CsA聯(lián)用在治療移植排斥方面具有光明的前景。因此可以用來治療器官移植后的腫瘤病人，既需要使用免疫抑制劑抑制排斥反應(yīng)又需要抗腫瘤治療時(shí)的情況。

2.3抗炎作用

炎癥就是血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的一種防御反應(yīng)，病理過程一般分為毛細(xì)血管通透性亢進(jìn)、血管內(nèi)內(nèi)容物滲出、結(jié)締組織增生和水腫、肉芽腫的形成。桑黃素對(duì)炎癥的抑制作用與其對(duì)脂氧化酶、磷酸二酯酶、、脂肪氧合酶、環(huán)氧化酶等酶的抑制活性有關(guān)。桑黃素能影響細(xì)胞的分泌過程[13]，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的活性最終起到抗炎作用。有研究證實(shí)桑黃素通過降低肺 NLRP3蛋白水平，對(duì)LPS誘導(dǎo)的AL1小鼠起到保護(hù)作用。桑黃素可顯著抑制LPS引起的肺組織中蛋白的磷酸化表達(dá)，降低支氣管肺泡灌洗液中細(xì)胞的總數(shù)以及中性粒細(xì)胞的數(shù)量，改善肺組織病理學(xué)損傷。臧寧等[19]研究表明，桑黃素可延長(zhǎng)sepsis小鼠的存活率，體內(nèi)給藥可增強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬能力，并且抑制誘導(dǎo)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞分泌的NO。表明桑黃素能有效的防止和治療細(xì)菌性感染。

2.4抗氧化作用

自由基是人體生命活動(dòng)中生化反應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物，具有高度的化學(xué)活性，是機(jī)體高效的防御系統(tǒng)。近年來，人們?cè)絹碓街匾曌杂苫c多種疾病的關(guān)系，自由基氧化及其中間產(chǎn)物會(huì)對(duì)酶類、活細(xì)胞功能及維生素造成傷害，導(dǎo)致人體器官老化以及高血壓、神經(jīng)退化、冠心病、癌癥等多種疾病發(fā)生[14]。自由基生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展使探尋天然高效低毒的天然抗氧化劑成為醫(yī)藥學(xué)和生物化學(xué)的研究熱點(diǎn)。

黃酮類物質(zhì)具有還原性以及捕獲自由基的特性，在抗氧化反應(yīng)中能清除鏈引發(fā)階段的自由基，也可以直接捕獲反應(yīng)鏈中的自由基來阻斷自由基鏈反應(yīng)，起到斷鏈和預(yù)防的雙重作用。桑黃素抗氧化作用機(jī)理為通過清除氧自由基和超氧陰離子而發(fā)揮作用，保護(hù)心血管系統(tǒng)和內(nèi)皮細(xì)胞、肌細(xì)胞、紅細(xì)胞和肝細(xì)胞等免于氧自由基的損傷。桑黃素可提高清除自由基酶的活力，降低組織中的質(zhì)褐質(zhì)來延緩衰老。同時(shí)桑黃素有較強(qiáng)的羥基自由基清除活性，可提高鼠肝內(nèi)還原型谷胱甘肽的含量，減少、消除機(jī)體皮膚或內(nèi)臟中的質(zhì)褐質(zhì)[15]。

2.5其他藥理作用

桑黃素屬生理活性物質(zhì)，具有改善心肌循環(huán)，擴(kuò)張冠狀血管，收縮血管的作用，還具有降低膽固醇吸收，抑制脂質(zhì)氧化的功能，有防動(dòng)脈硬化、降血壓之功效。桑黃素能夠抑制雙糖酶活性，從而達(dá)到降血糖作用，而且將桑黃素與DNJ結(jié)合能更有效的抑制血糖上升[16]。同時(shí)，桑黃素能促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖元，亦有降血糖功能。

有研究表明，桑黃素對(duì)骨關(guān)節(jié)軟骨有保護(hù)作用。體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)表明，桑黃素能抑制大鼠關(guān)節(jié)軟骨的分解代謝，延緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。其機(jī)制是通過抑制p38和ERK-1/2通路的磷酸化來下調(diào)軟骨細(xì)胞中MMP-3和MMP-13的表達(dá)，于此同時(shí)上調(diào)TIMP-1的表達(dá)。TIMP-1能夠抑制MMPs的水平促進(jìn)軟骨基質(zhì)合成。因此，一定濃度的桑黃素能調(diào)節(jié)MMPs/TIMPs系統(tǒng)，抑制炎性因子對(duì)軟骨的降解作用，最終起到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用[17]。

趙潔等[18]研究表明，桑黃素經(jīng)由腹腔注射會(huì)對(duì)小鼠產(chǎn)生一定程度的急性毒性，與給藥劑量有直接的關(guān)系。因此，想要進(jìn)一步研究桑黃素的藥理作用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)?shù)慕档陀盟巹┝縼斫档团R床使用中的毒性。

3其它作用及應(yīng)用

3.1與金屬離子螯合作用

桑黃素結(jié)構(gòu)具有相對(duì)較高的超離域度，完整的大π鍵共軛體系，較強(qiáng)配位氧原子以及合適的空間構(gòu)型，因此可以作為金屬離子良好的螯合物，并且形成配合物后，其自身的生物活性會(huì)顯著增強(qiáng)[20]。絡(luò)合物的形成對(duì)微量金屬元素的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝都起重要作用。桑黃素與金屬離子絡(luò)合后，對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和枯草芽孢桿菌的抑菌效果明顯增強(qiáng)[21]。

王流芳等[22]采用粘度法、光度法和電化學(xué)方法考察桑黃素及其配合物和 DNA的作用。對(duì)桑黃素及其鋅 II、鈷 II 、銅 II配合物與 DNA 的作用方式進(jìn)行比較，為探討桑黃素及其配合物抗腫瘤活性不同的成因與DNA作用方式之間的聯(lián)系提供了理論依據(jù)。

3.2增白劑的作用

桑黃素在化妝品行業(yè)也有一定的應(yīng)用。目前，化妝品中主要的增白劑是曲酸和熊果苷，二者都是通過抑制酪氨酸酶活力最終達(dá)到增白效果。與曲酸、熊果苷相比較，桑黃素對(duì)酪氨酸酶的抑制作用低于曲酸而高于熊果苷，然而曲酸對(duì)人體皮膚有較強(qiáng)的刺激作用，熊果苷對(duì)皮膚沒有刺激作用，但對(duì)酶的抑制作用又很弱，需要相對(duì)較高的添加量才能達(dá)到效果。由此可知，桑黃素能較高效抑制酪氨酸酶活性且對(duì)皮膚無刺激作用[23]。因此，可將桑黃素作為抗氧化劑和增白劑來進(jìn)行化妝品的開發(fā)，由此可以獲得較高的經(jīng)濟(jì)效益。

4展望

黃酮類化合物是我國(guó)醫(yī)藥保健和植物化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。桑黃素作為黃酮類化合物，其抗氧化性﹑抗腫瘤活性相對(duì)來說不是很高，但是通過金屬離子的螯合作用可顯著提高其活性，所以桑黃素有可能成為既具有高抗氧化性，又同時(shí)具有低毒和高效的抗癌藥物。桑黃素具有有效清除自由基的能力，隨著人們對(duì)環(huán)境問題的日益重視，已有很多廠商把其作為增白劑添入到化妝品中，因此，桑黃素將會(huì)受到越來越多研究者重視，將其更好的應(yīng)用于化妝品行業(yè)及美容保健食品中。

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The Research Development of Morin

Zhang Huiying1,2,Wu Hailong1,2,Yao Dekun1*,Qi Chunlei1,2

(1.Daxing’anling Lingonberry Boreal Biotech Co., Ltd.,Daxing’anling, Heilongjiang 165012；2. Heilongjiang Biological Engineering and Technology Center For Boreal Forest and Plant，Daxing’anling，Heilingjiang 165012)

Abstract:Morin, one of flavones compound. Morin could anti-tumour, anti-infammation, anti-oxidization. Mainly on its chemistry structure, the pharmacological functions, clinical practice, research and exhibitions, introduces the related literature on the morin bioactivities, and has made the forecast to the morin future prospects for development.

Key words:Morin；Biology aclivity；Application

中圖分類號(hào):R285

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

*通訊作者：姚德坤，E-mail: ydk2266@163.com。

基金項(xiàng)目：“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃農(nóng)業(yè)領(lǐng)域研究任務(wù)(2011BAD08B0303)

收稿日期：2015-12-22

DOI.:10.13268/j.cnki.fbsic.2016.02.040