閆玉嬌， 吳佩穎

（上海中醫(yī)藥大學，上海201203）

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基于指紋圖譜技術(shù)的銀杏葉黃酮類成分分析研究進展

閆玉嬌， 吳佩穎

（上海中醫(yī)藥大學，上海201203）

摘要：以銀杏葉為原料的制劑被廣泛應(yīng)用于治療心腦血管疾病，其主要有效物質(zhì)為黃酮類和內(nèi)酯類成分。目前，指紋圖譜技術(shù)應(yīng)用于中藥質(zhì)量的分析評價已得到廣泛認可。本文通過查閱文獻，對基于該技術(shù)的銀杏葉黃酮類成分研究進展進行歸納綜述。

關(guān)鍵詞：銀杏葉；黃酮類成分；指紋圖譜技術(shù)

銀杏GinKgo biloba L.為銀杏科植物，現(xiàn)僅存1屬1種，是新生代第四紀冰川時期孑遺植物，素有“活化石”之稱［1］。銀杏葉（GinKgo Folium）是其干燥葉，作為我國傳統(tǒng)中藥，其藥用功效在我國中醫(yī)論著《滇南本草》、《本草綱目》、《本草品匯精要》中均有記載［2］。繼《中國藥典》1977年版收載了其質(zhì)量標準后，2005年版增加了銀杏葉提取物和銀杏葉片質(zhì)量標準，2010年版新增了銀杏葉膠囊和銀杏葉滴丸質(zhì)量標準，2015年版則未作增加。此外，《歐洲藥典》規(guī)定了銀杏葉和銀杏葉提取物的質(zhì)量標準，《美國藥典》將銀杏葉及其制劑作為食品補充劑收錄在冊。銀杏葉及其制劑是全球植物藥制劑的重要品種之一，在治療心腦血管疾病方面發(fā)揮著重要作用［3］。

銀杏葉中的主要成分有黃酮、萜內(nèi)酯、有機酸、氨基酸、聚戊烯醇、糖、礦物質(zhì)、色素、生物堿等，其中有效成分為黃酮和萜內(nèi)酯。本文主要對基于指紋圖譜技術(shù)的銀杏葉黃酮類成分研究進展進行歸納綜述。

1 銀杏葉黃酮類成分及其藥理作用

銀杏葉中的黃酮類化合物多以苷的形式存在，其苷元主要包括黃酮、黃酮醇、雙黃酮、黃烷醇、異黃酮、二氫黃酮幾類［4］。

1.1 黃酮（醇）苷類 主要以槲皮素、山柰素、異鼠李素為苷元，以葡萄糖基、鼠李糖基、香豆?；鶠檠苌鶊F連接而成（如蘆丁）。此外，還有少量以楊梅素、落葉松黃酮、丁香亭、芹黃素為苷元苷類［5］。

1.2 黃酮醇類 即C環(huán)3位被-OH取代，主要有槲皮素、山柰素、異鼠李素、楊梅素、落葉松黃酮、丁香亭、檉柳黃素。

1.3 黃酮類 即C環(huán)3位未被-OH取代，而且C2-C3鍵為不飽和結(jié)構(gòu)，主要有芹黃素、木犀草素、金合歡素。

1.4 異黃酮類 即B環(huán)與C環(huán)3位相連的結(jié)構(gòu)，主要有染料木素。

1.5 雙黃酮類 即由二分子黃酮衍生物聚合而成的二聚物，多由二分子芹菜素（或其甲醚衍生物）構(gòu)成，雙黃酮是裸子植物的特征性成分，主要有穗花杉雙黃酮、去甲銀杏雙黃酮、銀杏雙黃酮、異銀杏雙黃酮、金錢松雙黃酮、5' -甲氧基去甲銀杏雙黃酮［6］。

1.6 二氫黃酮類 即C環(huán)3位未被-OH取代，而且C2-C3鍵為飽和結(jié)構(gòu)，此類化合物較少，現(xiàn)已報導的有aromadendrin和5，7，4'-trihydroxy-flavone［7］。

1.7 黃烷醇類 即C環(huán)3位被-OH取代，而且C2-C3鍵為飽和結(jié)構(gòu)，主要有兒茶素、表兒茶素、沒食子酸兒茶素和表沒食子酸兒茶素。此外，還有以分子聚合形式生成的原花青素類，含有量較高，但目前只分得單體原花青定和原翠雀素［8］。

1.8 藥理作用 銀杏葉黃酮及其苷類成分具有很強的抗自由基和抗氧化作用［9］，可延緩疲勞發(fā)生［10］，而且還有抗癌［11］、抗菌［12］、抗病毒、抗炎、抗過敏、抗血栓［13］和抗糖尿病并發(fā)癥等藥理活性，可預防心腦血管疾?。ㄈ鐒用}粥樣硬化［14］），提升記憶力，預防老年癡呆癥。臨床上多用于動脈硬化及高血壓所致的冠狀動脈供血不全、心絞痛、心肌梗塞、腦栓塞、腦血管痙攣等心腦血管疾病的治療。此外，銀杏雙黃酮可通過抗磷酸二酯酶活性而達到有效減肥的目的［15］。

2 基于指紋圖譜技術(shù)的銀杏葉黃酮類成分分析研究

銀杏葉中黃酮類成分復雜，各成分含有量和極性差異大，故其質(zhì)量控制具有一定困難。為克服現(xiàn)有質(zhì)量控制模式的局限性，采用指紋圖譜技術(shù)可有效解決銀杏葉中黃酮類成分復雜、難以分析的問題，已成為研究的熱點。

2.1 中藥指紋圖譜研究與應(yīng)用的基本狀況 目前，指紋圖譜作為中藥質(zhì)量控制方法之一，已被國內(nèi)外藥學領(lǐng)域所認可。國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）將中藥材及中藥注射劑的指紋圖譜定義為“中藥材或中藥注射劑經(jīng)適當處理后，采用一定的分析手段，得到的能夠標識該中藥材或該中藥注射劑特性的共有峰的圖譜成為指紋圖譜［16］”；美國食品與藥品管理局（FDA）允許草藥保健品申報指紋圖譜；英國草藥典、印度草藥典及加拿大藥用級芳香植物學會、德國藥用植物學會接受指紋圖譜；歐盟、歐共體也將色譜指紋圖譜監(jiān)控技術(shù)用于植物藥的質(zhì)量控制［17］；世界衛(wèi)生組織（WHO）在1996年草藥評價指導原則也認為，可提供色譜指紋圖譜來證明產(chǎn)品質(zhì)量一致；日本漢方藥主要生產(chǎn)企業(yè)自1980年以來，已在企業(yè)內(nèi)部采用HPLC指紋圖譜控制質(zhì)量。

我國對中藥指紋圖譜的研究最早可追溯到20世紀60年代，其包括中藥材、提取物、中藥飲片和中成藥等，根據(jù)分析手段不同，可分為中藥生物指紋圖譜和中藥化學指紋圖譜。其中，前者主要有DNA指紋圖譜，Mei等［18］以ISSR和RADD分析方法為基礎(chǔ)，建立銀杏DNA指紋圖譜，生成銀杏遺傳特征地圖，為該植物的遺傳特征描述提供方法；后者主要有色譜指紋圖譜（薄層色譜、高效液相、氣相液相、高速逆流色譜、高效毛細管電泳指紋圖譜）、光譜指紋圖譜（紫外光譜，紅外光譜，核磁共振氫譜、X-射線衍射指紋圖譜［19］）以及采用多種現(xiàn)代分析儀器聯(lián)用所得到的多維多息特征譜（HPLC-MS、HPLC-MS-MS、GC-MS、CE-MS［20］）等。目前針對銀杏葉，大多采用色譜指紋圖譜。

2.2 銀杏葉黃酮類成分的分析研究

2.2.1 高效液相（HPLC）指紋圖譜 HPLC具有分離效能高、分析速度快、靈敏度高、選擇性高的特點，而且隨著檢測器種類（如UV、DAD、ELSD）的增加，其適用范圍越來越廣，已成為應(yīng)用最廣泛的檢測方法。

李奕雅［21］以銀杏葉對照提取物為參照，制定銀杏干葉指紋圖譜，獲得共有峰11個。吳靜等［22］以水-乙腈-異丙醇-檸檬酸為流動相，建立銀杏葉提取物指紋圖譜，獲得共有峰14個。牟玲麗［23］以蘆丁為參照物，制定了銀杏提取物對照圖譜，標定共有峰16個，為進一步分析血清圖譜中藥源性來源奠定了基礎(chǔ)。楊興變等［24］在360 nm波長下分析銀杏葉和針劑用銀杏葉提取物，得到共有峰18個。丁銀花等［25］以氯仿回流提取除雜，甲醇提取有效成分，制定銀杏葉指紋圖譜，得到共有峰28個。趙一懿等［26］以銀杏葉對照藥材為參照，制定銀杏葉藥材指紋圖譜，獲得共有峰24個，并同時兼顧11個黃酮類成分的定量測定。Xie等［27］在254 nm和360 nm波長下建立銀杏葉提取物指紋圖譜，通過對19批樣品相似度的比較和聚類分析，發(fā)現(xiàn)指紋圖譜可用于揭示中藥摻假摻雜現(xiàn)象。陳偉等［28］分別制定了銀杏達莫注射液原料、中間體和成分的指紋圖譜，并指認其中7個主要色譜峰，用于生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制。孫冬梅［29］以蘆丁和異鼠李素為參照物，制定銀杏葉藥材指紋圖譜，獲得共有峰30個。Ji等［30］在350 nm檢測波長下建立銀杏葉提取物指紋圖譜，得到共有峰30個，同時闡明建立指紋圖譜的相關(guān)研究思路。李利鋒等［31］利用2.7 μm粒徑填料C18色譜柱來優(yōu)化色譜條件，建立銀杏葉片HPLC定量指紋圖譜，得到共有峰48個，同時進行4個成分的含有量測定。

此外，蒸發(fā)光散射檢測器（ELSD）作為通用型檢測器，可補充沒有紫外吸收的物質(zhì)。崔紅芳［32］制定了銀杏藥材HPLC-ELSD指紋圖譜，以白果內(nèi)酯為參照物，獲得共有峰18個。除了單一檢測器的應(yīng)用外，多種檢測器聯(lián)用模式也得到了發(fā)展，可同時兼顧黃酮類和內(nèi)酯類成分的檢測。陳凡［33］利用HPLC-DAD-ELSD聯(lián)用技術(shù)制定了銀杏葉提取物多維指紋圖譜，其中DAD檢測器取360 nm下圖譜，獲得共有峰19個；ELSD檢測器獲得共有峰14個。Van Nederkassel等［34］利用HPLC-UV-ELSD技術(shù)建立銀杏提取物指紋圖譜，其中UV檢測器取267 nm下圖譜，獲得色譜峰77個，而ELSD檢測器獲得色譜峰73個。

2.2.2 液質(zhì)聯(lián)用（HPLC-MS）指紋圖譜 由于中藥的復雜性，單一分析方法難以全面提供其所需信息，而聯(lián)用技術(shù)不僅可使復雜成分得到有效分析，還可提供化學成分的結(jié)構(gòu)信息，是分析復雜成分的有效手段。

馬欣［35］運用API-ES離子源負離子檢測銀杏提取物的乙醇提取液，成功得到質(zhì)譜總離子流圖51個共有峰，比HPLC色譜圖（33個）更全面。孫冬梅等［36］以負離子模式建立銀杏磷脂軟膠囊中12種黃酮類成分的快速篩查方法，為保健食品質(zhì)量控制提供基礎(chǔ)。梁文琳［37］制定銀杏葉片甲醇溶液指紋圖譜，HPLC色譜圖得到共有峰31個，同時運用Q-TOF-MS技術(shù)鑒定出31個共有峰均為黃酮類成分。Liu等［38］以UHPLC-QQQ-MS技術(shù)對銀杏葉片黃酮苷、黃酮苷元和內(nèi)酯類成分共18個化合物同時進行定量測定。Zhou等［39］利用UAE-UHPLC-TQ/MS2技術(shù)建立銀杏葉26種成分的同時定性定量方法，實現(xiàn)黃酮、內(nèi)酯、酚酸和苯丙素類4種類型化合物的同時檢測。Guo等［40］將二維UHPLC （LC×LC）技術(shù)用于銀杏葉提取物分析，并結(jié)合DPPH法篩選具有清除自由基活性的成分，結(jié)果在鑒定出的61種化合物中得到25種活性成分；Ding等［41］以capillary HPLC/ MS方法建立銀杏葉指紋圖譜，定性分析77個化合物，進一步闡明銀杏葉活性的物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.2.3 加壓毛細管電色譜法/毛細管電泳（pCEC/CE）指紋圖譜 毛細管電泳（CE）具有高效、抗污染能力強等特點，而毛細管電色譜（CEC）是液相色譜（LC）和毛細管電泳的結(jié)合，既解決了后者選擇性差的問題，又提高了前者的分離效率。加壓毛細管電色譜（pCEC）是將高壓泵和進樣閥引入到毛細管電色譜中，進一步拓展其優(yōu)勢［42］。吳孔弦［19］利用TriSepTM-2100加壓毛細管電色譜儀分析了銀杏葉藥材加壓毛細管電色譜指紋圖譜，得到29個共有峰。馬欣［35］利用毛細管電泳技術(shù)分析了銀杏葉提取物指紋圖譜，得到13個共有峰。

2.2.4 薄層色譜（TLC）指紋圖譜 薄層色譜具有分析速度快、操作簡便、經(jīng)濟廉價、結(jié)果直觀形象、應(yīng)用范圍廣等特點，但由于分辨率較低，在復雜成分的指紋圖譜應(yīng)用中受到局限。楊錦瑜等［43］利用薄層色譜紫外分析儀制定了銀杏葉薄層指紋圖譜，以蘆丁、槲皮素為參照物，獲得黃酮斑點12個。楊天鳴等［44］對7個不同廠家的銀杏葉片進行分析，獲得X-射線衍射Fourier指紋圖譜。孫國祥等［45］利用傅里葉紅外分光光度儀制定了銀杏葉片紅外指紋圖譜?？紫轾i等［46］利用傅里葉變換紅外光譜儀制定了銀杏葉化學組分群動態(tài)指紋圖譜。張小利等［47］對不同工藝制備銀杏葉提取物進行譜圖特征分析。劉建莊［15］利用核磁共振技術(shù)，對用以銀杏葉提取物為原料經(jīng)酸水解后的產(chǎn)物進行了一系列指紋圖譜分析。牟新利等［48］用三維熒光來研究銀杏葉中藥指紋圖譜。

3 小結(jié)

基于指紋圖譜技術(shù)對銀杏葉黃酮類成分的研究作為質(zhì)量評價的有效手段時，不僅可真實反映藥材、中間體、中成藥的內(nèi)在質(zhì)量，還可通過三者相關(guān)性分析來達到追溯作用，為合理采收提供依據(jù)［49］，也為原料藥產(chǎn)地固定提供理論支持［25］。此外，指紋圖譜技術(shù)可用于控制整個產(chǎn)業(yè)鏈實時監(jiān)控［24］、對照物質(zhì)標定［50］，也可用于聯(lián)合用藥后的安全性考察。何正有等［51］建立指紋圖譜來考察銀杏達莫注射液與7個藥物的配伍穩(wěn)定性，為臨床用藥安全提供科學依據(jù)。

隨著分析儀器水平的不斷提高，高效液相指紋圖譜正逐漸替代薄層色譜指紋圖譜，成為主要分析手段。質(zhì)譜的應(yīng)用也使指紋圖譜越來越要求盡可能闡明色譜峰成分，由“宏觀”向“微觀”延伸，不僅要求整體的“相似度”，而且可精確分辨“非相似”部分的成分。因此，獲得更全面的色譜信息和更精確的成分鑒定是使指紋圖譜進一步完善的重要部分。

當然，指紋圖譜技術(shù)仍存在如下問題：（1）中藥指紋圖譜質(zhì)量控制方法若以標準指紋圖譜為參考，則由于實驗條件一致性而無法確定是否可能影響重復性；若以對照品為參考，則存在品種覆蓋不全面等問題；（2）銀杏葉是天然產(chǎn)物，所含黃酮類成分的內(nèi)在不穩(wěn)定性及外在條件差異，使其穩(wěn)定性難以掌控；（3）指紋圖譜研究僅專注于共有峰，著力于模式識別和相似性判斷，而忽略指紋峰的鑒定以及特定提取部位的生物效應(yīng)表征，容易在樣品處理過程中丟失相關(guān)藥效的成分，使標準圖譜缺乏可靠性［52］；（4）指紋圖譜研究應(yīng)進行更深層次的研究，探討化學成分指紋圖譜-藥效指紋圖譜-藥物代謝指紋圖譜的關(guān)系，建立三維模式［53］。只有更加深入地開展研究，更好地解決指紋圖譜技術(shù)對銀杏葉黃酮類成分研究中存在的問題，才能在生產(chǎn)實際中得到推廣應(yīng)用，有效保證銀杏葉原料、提取物、制劑的質(zhì)量，真正實現(xiàn)藥品安全、有效、穩(wěn)定的目標。

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*通信作者：吳佩穎（1961—），男，教授，博士生導師，高級工程師，研究方向為中藥制藥新技術(shù)及其產(chǎn)業(yè)化。E-mail：wupeiyingsh @163.com

作者簡介：閆玉嬌（1989—），女，碩士生，研究方向為中藥制藥新技術(shù)及其產(chǎn)業(yè)化。E-mail：smile_ as_ yun@126.com

收稿日期：2015-12-22

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.05.033

中圖分類號：R284.1

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1528（2016）05-1123-05