商文聰　楊榮存

(南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津300071)

髓系免疫抑制細(xì)胞的研究進(jìn)展

商文聰楊榮存

(南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津300071)

早在20世紀(jì)初，人們就發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長(zhǎng)會(huì)伴隨著髓系細(xì)胞的異常分化，這些細(xì)胞最初被描述為否決細(xì)胞、無(wú)效細(xì)胞或自然抑制(Natural suppressor，NS)細(xì)胞[1]，后期研究發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞能夠抑制淋巴細(xì)胞的數(shù)目和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的誘導(dǎo)與活性[2]。20世紀(jì)60年代，據(jù)報(bào)道腫瘤鼠的NS細(xì)胞能誘導(dǎo)類白血病反應(yīng)，并且與腫瘤生長(zhǎng)時(shí)間和髓系細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。隨著研究的進(jìn)展，直到20世紀(jì)90年代晚期，Gr1+CD11b+的表型被提出，人們才意識(shí)到確實(shí)存在這樣一群有別于單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的細(xì)胞，暫且被定義為NS細(xì)胞[3,4]。2007年，這群細(xì)胞才被正式定義為髓系免疫抑制細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cell，MDSC)[5]。近年來(lái)人們對(duì)MDSC做了大量的研究，發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸，以此為靶標(biāo)成為抗腫瘤免疫治療的重要手段。深入研究MDSC誘導(dǎo)、分化及免疫抑制機(jī)制對(duì)抗腫瘤免疫治療具有十分重要的意義，本文主要從MDSC的生物學(xué)特征、分化與功能的調(diào)節(jié)機(jī)制、免疫抑制機(jī)制及其與疾病的關(guān)系等方面來(lái)闡述近年來(lái)MDSC的研究進(jìn)展。

1MDSC生物學(xué)特征

MDSC是一群存在于荷瘤小鼠及腫瘤患者體內(nèi)具有免疫抑制功能、髓系來(lái)源的異質(zhì)性細(xì)胞群體，包括未成熟的粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞[1,6]。在腫瘤、炎癥或病原感染等病理?xiàng)l件下，髓系細(xì)胞異常增殖而產(chǎn)生MDSC并且發(fā)生聚集，此時(shí)MDSC具備很強(qiáng)的抑制T細(xì)胞反應(yīng)的能力，對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用[7]。在正常情況下，MDSC主要分布在小鼠骨髓(20%～30%)[8,9]。當(dāng)腫瘤發(fā)生時(shí)，在荷瘤小鼠體內(nèi)MDSC主要集中于腫瘤組織、骨髓和淋巴器官[10]，而對(duì)于腫瘤患者，MDSC則主要集中在外周血中，其含量比健康個(gè)體高出10倍[7，11]。

近年來(lái)許多研究已經(jīng)證實(shí)，小鼠MDSC特征性的表達(dá)CD11b+Gr1+[12,13]。Gr1是髓系分化抗原，也是表達(dá)Ly6C(單核細(xì)胞標(biāo)記)和Ly6G(中性粒細(xì)胞標(biāo)記)的抗原表位。其中，表達(dá)CD11b、高水平的Ly6C、但不表達(dá)Ly6G的MDSC稱為單核樣MDSC(Mo-MDSC)；而表達(dá)CD11b、高水平的Ly6G、低水平的Ly6C的MDSC稱為粒細(xì)胞樣的MDSC(G-MDSC)。

人類MDSC的細(xì)胞表面標(biāo)志存在廣泛多樣性，比較復(fù)雜，起初被定義為具有T細(xì)胞抑制活性的HLA-DR-CD33+或者CD14-CD11b+細(xì)胞[14,15]，也經(jīng)常被定義為CD11b+HLA-DR-/lo[16,17]。有研究者針對(duì)不同癌癥，通過(guò)表面標(biāo)記區(qū)分其亞群。在腎癌病人中，用CD11b+CD14-CD15+定義粒細(xì)胞樣MDSC。在黑素瘤病人中，用CD11b+CD14+HDR-/lo定義單核細(xì)胞樣MDSC。近來(lái)研究者還確立了新的表型標(biāo)記用以區(qū)分MDSC亞群：高水平的CD66b、低水平CD62L和低表達(dá)CD16等[18]。人類MDSC亞群的多樣性可能與不同腫瘤中MDSC的誘導(dǎo)和擴(kuò)增機(jī)制有關(guān)，目前尚不清楚。

MDSC的兩大主要亞群Mo-MDSC和G-MDSC，除了擁有不同的表面標(biāo)記及免疫抑制途徑，在其他方面也存在不同。G-MDSC通常具有多核的形態(tài)，也被稱為PMN-MDSC；Mo-MDSC則具有單核的形態(tài)，是一群混合的處在不同分化階段的髓系祖細(xì)胞，能夠分化成巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞或粒細(xì)胞[1]。在鼠的很多腫瘤模型中G-MDSC都會(huì)持續(xù)增加，而Mo-MDSC僅在少數(shù)腫瘤中增加明顯；在腫瘤鼠的MDSC細(xì)胞群中，G-MDSC是主要的亞群[19]。有研究統(tǒng)計(jì)M-MDSC占總MDSC的10%，而PMN-MDSC占90%[20]。

2調(diào)節(jié)MDSC分化與功能特性的分子機(jī)制

2.1誘導(dǎo)MDSC產(chǎn)生的相關(guān)因子研究證明在鼠和人類體內(nèi)，當(dāng)腫瘤、自身免疫和慢性感染等疾病發(fā)生時(shí)，機(jī)體都會(huì)異常分泌一些因子，導(dǎo)致MDSC的聚集和增殖，并使其具有抑制T細(xì)胞功能的能力[6]。這些誘導(dǎo)因子通常有干細(xì)胞因子(Stem cell factor，SCF)[21]、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)[22]、白細(xì)胞介素-6(Interleukin，IL-6)[22]、粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)[23]、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)[12]、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)[12,24]、環(huán)氧化酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)和前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)[12]等。

研究證明SCF在鼠和人類的多種腫瘤細(xì)胞系都有表達(dá)，對(duì)SCF功能的阻遏減少了MDSC的增殖并且增強(qiáng)了腫瘤的凋亡[21]。實(shí)驗(yàn)證明，GM-CSF可以誘導(dǎo)骨髓來(lái)源MDSC的產(chǎn)生，并且濃度越高誘導(dǎo)產(chǎn)生的MDSC速度越快，但是同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生中性粒細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cell，DC)[12]。T細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cell，NK)能分泌高濃度的GM-CSF，導(dǎo)致MDSC在炎癥部位聚集。G-CSF在炎癥條件下對(duì)粒細(xì)胞的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移發(fā)揮重要作用。實(shí)驗(yàn)證明腫瘤模型中G-CSF的產(chǎn)生與MDSC的生成直接相關(guān)，高濃度的G-CSF會(huì)影響髓系細(xì)胞分化與發(fā)育，從而導(dǎo)致粒細(xì)胞樣MDSC的生成[23]。在人類腎癌細(xì)胞系中M-CSF被發(fā)現(xiàn)有與IL-6一起發(fā)揮作用的趨勢(shì)，能夠阻止DC的分化并引起單核樣MDSC的產(chǎn)生[22]。

VEGF是造血祖細(xì)胞分化的重要因子，由巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、T細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞分泌，并且經(jīng)常在組織損傷或腫瘤相關(guān)的疾病中被發(fā)現(xiàn)[12]。近來(lái)有研究證明VEGF在誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)依賴的MDSC的誘導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，當(dāng)使用iNOS的抑制劑L-NIL[L-N6-(1-iminoethyl)lysine 5-tetrazole-amide]使血清中VEGF水平正常化后，發(fā)現(xiàn)MDSC中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3(Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)和ROS的產(chǎn)生均下調(diào)，反轉(zhuǎn)了腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制[24]。

PGE2常與炎癥反應(yīng)及腫瘤相關(guān)疾病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PGE2，能通過(guò)其受體直接和造血干細(xì)胞(Hematopoietic stem cells，HSCs)相互作用，誘導(dǎo)MDSC增殖，從而促進(jìn)腫瘤存活[12]。利用PGE2處理單核細(xì)胞，能成功誘導(dǎo)MDSC樣的細(xì)胞表型，并且證明其能以TGF-β依賴的方式抑制NK的活性，設(shè)計(jì)shRNA干擾COX-2后，明顯減少M(fèi)DSC在小鼠脾內(nèi)的聚集[8]。COX-2是一種催化PGE2合成的酶，很多研究都證明二者之間存在正反饋環(huán)[8,9]。PGE2也可通過(guò)誘導(dǎo)VEGF、COX2和IL-6等細(xì)胞因子的分泌，直接誘導(dǎo)MDSC的增殖和聚集[12]。另外腫瘤壞死因子(TNF-α)是具有促炎及免疫調(diào)控作用的細(xì)胞介素，參與腫瘤等多種病理過(guò)程。近來(lái)有學(xué)者在慢性炎癥中檢測(cè)到腫瘤壞死因子TNF-α的濃度上升，并發(fā)現(xiàn)它在炎癥中表現(xiàn)出抑制功能：通過(guò)S100A8和S100A9及晚期糖基化終產(chǎn)物受體(Receptor of advanced glycation end pro-ducts，RAGE)抑制未成熟MDSC的分化，同時(shí)增強(qiáng)MDSC的抑制活性，并最終導(dǎo)致體內(nèi)T細(xì)胞、NK細(xì)胞機(jī)能失調(diào)[25]。

MDSC能分泌S100鈣結(jié)合蛋白A8和A9,在腫瘤微環(huán)境中分泌的S100A8和S100A9能促進(jìn)MDSC轉(zhuǎn)移到腫瘤部位，通過(guò)激活這些細(xì)胞表面的羧酸多糖來(lái)誘導(dǎo)自分泌的途徑[12]。S100蛋白結(jié)合受體后會(huì)激活MDSC內(nèi)的核因子(Nuclear factor-κB，NF-κB)信號(hào)，很可能以此來(lái)激活MDSC的發(fā)育[6,12]。

影響MDSC增殖與聚集的因子有很多，體內(nèi)微環(huán)境極其復(fù)雜，這些因子可能共同起作用，也可能單獨(dú)發(fā)揮作用，單個(gè)因子可能只產(chǎn)生單一的影響，也有可能參與多個(gè)過(guò)程。因此對(duì)這些因子的廣泛探索和深入研究對(duì)體外誘導(dǎo)MDSC模型的構(gòu)建及以這些因子為靶標(biāo)的臨床治療都具有十分重要的意義。

2.2調(diào)節(jié)MDSC分化與功能活性的相關(guān)因子目前關(guān)于MDSC的大量研究都集中在其對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用，但是對(duì)于MDSC如何發(fā)育，功能活性如何被調(diào)節(jié)等尚不十分清楚。近年來(lái)也有大量的研究探索了影響MDSC分化及其免疫抑制活性的因素，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子、MicroRNA及其他一些功能分子。

2.2.1轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子轉(zhuǎn)錄因子可以通過(guò)調(diào)控下游基因的表達(dá)，進(jìn)而影響細(xì)胞的分化與發(fā)育。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子對(duì)MDSC分化具有重要的影響。STAT3作為MDSC的一個(gè)主要轉(zhuǎn)錄因子，在MDSC的聚集和增殖中表達(dá)水平明顯上調(diào)。此外研究顯示STAT3對(duì)MDSC免疫抑制功能的發(fā)揮起調(diào)節(jié)作用，在前列腺癌癥病人粒細(xì)胞樣MDSC中，通過(guò)沉默STAT3，抑制了MDSC對(duì)效應(yīng)CD8+T細(xì)胞的免疫抑制活性[7]。STAT3主要通過(guò)其下游分子如S100A8和S100A9、NADPH氧化酶2(NADPH oxidase2，Nox2)和轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ(CCAAT-enhancer-binding protein beta，C/EBPβ)等參與MDSC的產(chǎn)生、聚集和增殖等過(guò)程[6]。近年來(lái)學(xué)者們研究發(fā)現(xiàn)C/EBPβ也是影響MDSC聚集及發(fā)揮免疫抑制功能的重要轉(zhuǎn)錄因子，Marigo等[26]的研究證明腫瘤誘導(dǎo)及骨髓來(lái)源的MDSC，其免疫調(diào)節(jié)的激活都依賴于C/EBPβ轉(zhuǎn)錄因子，而且C/EBPβ的缺失會(huì)影響MDSC的數(shù)目和致耐受活性，C/EBPβ通過(guò)Arg-1和一氧化氮合酶2(iNOS-2)影響T細(xì)胞的功能。Chop蛋白是C/EBP的同源蛋白，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力應(yīng)激蛋白，學(xué)者在研究腫瘤引起的壓力和抗腫瘤免疫之間的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)其在MDSC聚集及發(fā)揮免疫抑制功能時(shí)起作用。Chop蛋白的表達(dá)在MDSC中由腫瘤相關(guān)的活性氧和活性氮誘導(dǎo)，由轉(zhuǎn)錄激活因子-4調(diào)節(jié)，缺失Chop的MDSC通過(guò)減弱C/EBPβ信號(hào)通路，減少IL-6的表達(dá)，降低磷酸化STAT3的表達(dá)，減弱了MDSC的免疫調(diào)節(jié)功能，證明了Chop在腫瘤誘導(dǎo)的免疫耐受中起作用[27]。

2.2.2MicroRNA很多研究已經(jīng)證明miRNA控制了髓系細(xì)胞的分裂、分化和成熟,例如miR-29a、miR-21和miR-196b涉及髓系祖細(xì)胞的擴(kuò)增；miR-223促進(jìn)粒細(xì)胞的增生；miR-146a缺失在小鼠中誘導(dǎo)慢性髓系增殖混亂；miR-17-5p、miR-20a和miR-106a促進(jìn)人類CD34+造血祖細(xì)胞的大量增殖并抑制其單核細(xì)胞的分化與成熟[28]。目前已有很多關(guān)于miRNA調(diào)節(jié)MDSC的增殖與分化的研究，少數(shù)幾種miRNA被證實(shí)對(duì)MDSC的聚集和分化發(fā)揮了作用[29-31]。近來(lái)有研究證實(shí)，miR-9在調(diào)節(jié)MDSCs分化與功能中發(fā)揮重要作用，在小鼠MDSCs中抑制miR-9的表達(dá)，明顯促進(jìn)了MDSCs的分化，減弱了其免疫抑制功能，過(guò)表達(dá)miR-9則明顯增強(qiáng)MDSCs的功能，miR-9以runt相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子1為靶標(biāo)調(diào)節(jié)MDSC的分化[29]。腫瘤相關(guān)因子前列腺素E2下調(diào)miR-223，并增加Mef2c的表達(dá)，促進(jìn)MDSC聚集[30]；而且在腫瘤動(dòng)物模型中上調(diào)miR-223減少了MDSC，并且在增加的MDSC中，miR-223抑制了Mef2c的表達(dá)[28,30]。在腫瘤鼠的MDSC中，miR-494急劇增加，體內(nèi)敲除miR-494減少了MDSC的聚集和抑制活性，腫瘤生長(zhǎng)受到抑制[28]。miR-494通過(guò)抑制PTEN的表達(dá)，激活下游Akt-NF-κB通路，促進(jìn)了MDSC的聚集[31]。在該模型中miR-494主要由TGF-β1誘導(dǎo)，因?yàn)橛肨GF-β1抗體處理MDSC減少了miR-494的表達(dá)[31]。miR-155和miR-21無(wú)論在體內(nèi)MDSC還是體外誘導(dǎo)的MDSC中表達(dá)水平均明顯升高，研究證明TGF-β通過(guò)上調(diào)miR-155和miR-21促進(jìn)了MDSC的誘導(dǎo)，而且miR-155和miR-21通過(guò)SHIP-1和PTEN使得STAT3激活，共同影響MDSC的誘導(dǎo)，表明以miR-155/miR-21為基礎(chǔ)的調(diào)節(jié)機(jī)制能調(diào)控有功能的MDSC的誘導(dǎo)[32]。另外有研究，在四氫大麻醇(THC)和EL-4腫瘤誘導(dǎo)的MDSC中，miR-690表達(dá)都上升，同時(shí)伴隨C/EBPα的衰減，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明上調(diào)miR-690和沉默C/EBPα都有助于MDSC的增殖[33]。

2.2.3其他功能分子調(diào)節(jié)MDSC分化與功能的因素，除了上述轉(zhuǎn)錄因子和miRNA，研究者們近幾年還發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境以及MDSC細(xì)胞內(nèi)的一些蛋白分子，在MDSC的聚集與活化中起關(guān)鍵作用，也為癌癥的治療提供更多的靶標(biāo)。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白4(Bone morphogenetic protein 4，BMP4)是TGF-β生長(zhǎng)因子家族成員，能有效抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中，BMP4的表達(dá)限制了來(lái)自腫瘤鼠MDSC的擴(kuò)增和免疫抑制功能的發(fā)揮，而且BMP4可以通過(guò)抑制NF-κB的活性而減少G-CSF的表達(dá)和分泌，MDSC也因?yàn)锽MP4的出現(xiàn)而減少了免疫抑制能力，因此以BMP4信號(hào)通路激活為基礎(chǔ)的療法可以為乳腺癌治療提供新的策略[34]。高遷移率族蛋白1(High mobility group box protein 1，HMGB1)能夠影響MDSC的分化和抑制功能，它是促炎癥分子的結(jié)合成分、誘導(dǎo)子或者分子伴侶，HMGB1通過(guò)激活MDSC中的NF-κB信號(hào)通路，調(diào)節(jié)的MDSC數(shù)量和功能，研究發(fā)現(xiàn)HMGB1能促進(jìn)髓系祖細(xì)胞來(lái)源的MDSC發(fā)育，有助于抗原遞呈的CD4+和CD8+T細(xì)胞的激活。而且HMGB1增加了MDSC介導(dǎo)的IL-10的產(chǎn)生，增強(qiáng)了MDSC與巨噬細(xì)胞的相互作用，下調(diào)T細(xì)胞歸巢受體L-選擇素的表達(dá)，這些都揭示了HMGB1在MDSC發(fā)育中具有至關(guān)重要的作用[35]。干擾素調(diào)節(jié)因子-8(Interferon regulatory factor-8，IRF-8)是髓系細(xì)胞分化的一個(gè)必需的轉(zhuǎn)錄成分，如果缺失會(huì)導(dǎo)致髓系細(xì)胞分裂亂序。研究顯示IRF-8缺失鼠產(chǎn)生的髓系細(xì)胞群與腫瘤誘導(dǎo)的MDSC，無(wú)論是在表型、功能還是基因表達(dá)模式上都具有高度同源性。過(guò)表達(dá)IRF-8則會(huì)衰減MDSC，增強(qiáng)免疫功能，G-CSF和GM-CSF能通過(guò)STAT3和STAT5依賴的途徑下調(diào)IRF-8的表達(dá)，在乳腺癌病人MDSC中IRF-8水平隨MDSC數(shù)目的增加而下降，表明IRF-8在人類MDSC中是一個(gè)負(fù)調(diào)節(jié)子[36]。間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stromal cells ，MSCs)是最早從骨髓中分離出來(lái)的多種細(xì)胞系的前體細(xì)胞，這些體細(xì)胞的前體細(xì)胞能分化為各種體細(xì)胞。研究證明MSCs能通過(guò)分泌干細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Hepatocyte growth factor，HGF)來(lái)促進(jìn)MDSC的擴(kuò)增，這涉及到C-Met(HGF的受體)及STAT3的磷酸化[37]。腫瘤來(lái)源可溶性MHCⅠ鏈相關(guān)分子(soluble MHCⅠ chain-related molecule，sMⅠC)是自然殺傷家族2成員D(Natural-killer group 2,member D，NKG2D)的配體，在癌癥病人中是一個(gè)負(fù)向免疫調(diào)節(jié)子。近來(lái)有研究報(bào)道sMⅠC通過(guò)激活STAT3途徑，能促進(jìn)MDSC的聚集和擴(kuò)增，同時(shí)使巨噬細(xì)胞向具有免疫抑制功能的表型轉(zhuǎn)變[38]。

2.3調(diào)節(jié)MDSC分化與功能活性的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路在細(xì)胞內(nèi)MDSC的活化，主要涉及三個(gè)信號(hào)通路STAT3、NF-κB和Notch的激活[20,39-42]， STAT3和NF-κB對(duì)MDSC分化與功能的調(diào)節(jié)已有大量的研究[39-42]，而對(duì)Notch信號(hào)通路研究相對(duì)較少，僅在近幾年證明了其在MDSC的增殖和分化中發(fā)揮作用[20]。

大量的研究已經(jīng)證實(shí)STAT3對(duì)MDSC的擴(kuò)增、激活與免疫抑制具有重要的作用[39]。STAT3的激活不僅能上調(diào)S100A8和S100A9，促進(jìn)MDSC聚集[40]。而且還可以促進(jìn)Nox2的亞基p47phox和gp91phox轉(zhuǎn)錄的上調(diào)，使 MDSC中ROS的產(chǎn)生增加[41]。另外，STAT3既可以通過(guò)上調(diào)C/EBPβ誘導(dǎo)MDSC的擴(kuò)增，也可以直接誘導(dǎo)MDSC的分化。

近年來(lái)，Toll樣受體介導(dǎo)的細(xì)胞核因子NF-κB被報(bào)道在MDSC的聚集和功能發(fā)揮中起重要作用。在髓系細(xì)胞中，TLR家族通過(guò)MyD88對(duì)NF-κB的激活起重要作用。在膿毒病模型中MDSC的產(chǎn)生，需要NF-κB信號(hào)通路的激活，并且是以MyD88依賴的方式[42]。盡管NF-κB涉及MDSC的擴(kuò)增，但是它的主要作用是信號(hào)激活和免疫抑制功能的獲得[6]。

另外，近來(lái)也有研究報(bào)道Notch信號(hào)通路對(duì)MDSC的聚集與擴(kuò)增有影響。已有的研究表明Notch信號(hào)可以促進(jìn)未分化髓系細(xì)胞的擴(kuò)增及未成熟髓系細(xì)胞的生成。研究證明解聚素和金屬蛋白酶家族成員10(Disintegrin and metalloproteinase10，ADAM10)以及Notch的細(xì)胞內(nèi)亞單位(ICN)，可以促進(jìn)MDSC的擴(kuò)增[43]。Cheng等[20]報(bào)道了在MDSC中Notch信號(hào)受到抑制，與癌癥中髓系細(xì)胞分化異常直接相關(guān)。在腫瘤鼠MDSC和腫瘤患者的髓系細(xì)胞中，Notch的活性均比對(duì)照組明顯減弱。Notch活性的減弱是由Notch受體與轉(zhuǎn)錄抑制子CSL的相互作用被打亂而引起，這種打亂是Notch絲氨酸磷酸化的結(jié)果，在MDSC中酪蛋白激酶2(Caseine kinase 2，CK2)活性的增加與Notch磷酸化及其信號(hào)通路下調(diào)有關(guān)。抑制CK2的活性挽救了在髓系細(xì)胞中的Notch信號(hào)，并促進(jìn)了它們的分化[20]。

所以在MDSC產(chǎn)生與活化的過(guò)程中，不同的刺激因子，可能通過(guò)不同的信號(hào)通路起作用，誘導(dǎo)不同的下游事件，目前雖已有很多報(bào)道，但是還需要大量的研究來(lái)證明。

3MDSC介導(dǎo)的免疫抑制機(jī)制

MDSC被激活后可影響正常免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生免疫抑制[12]。近年來(lái)學(xué)者們對(duì)MDSC的免疫抑制機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，分別從MDSC自身分泌的抑制物質(zhì)，MDSC與其他免疫細(xì)胞相互作用及對(duì)其他免疫抑制類細(xì)胞的影響等方面，詳細(xì)闡述了MDSC的免疫抑制機(jī)理。

3.1MDSC自身產(chǎn)物對(duì)T細(xì)胞的抑制MDSC的主要抑制活性與Arg-1、ROS和iNOS的分泌有關(guān)[12,44]。iNOS分解L-精氨酸為一氧化氮(Nitric oxide，NO),而Arg-1降解L-精氨酸為尿素和鳥氨酸。L-精氨酸的耗竭阻止了T細(xì)胞上CD3ζ鏈的生成[12,44]，導(dǎo)致T細(xì)胞表面受體表達(dá)下調(diào)，T細(xì)胞增殖受阻。NO通過(guò)不同的機(jī)制抑制T細(xì)胞的功能，它可以通過(guò)阻斷IL-2R信號(hào)通路的磷酸化或者改變IL-2 mRNA的穩(wěn)定性來(lái)干擾IL-2R信號(hào)通路。NO能與過(guò)氧化氫反應(yīng)產(chǎn)生過(guò)氧亞硝酸鹽，它是最具破壞性的氧化劑之一，能夠在MDSC和免疫細(xì)胞聚集的炎癥部位檢測(cè)到。大量的過(guò)氧亞硝酸鹽出現(xiàn)在不同種類的癌癥微環(huán)境中，這引起靶細(xì)胞相關(guān)蛋白功能失調(diào)及T細(xì)胞受體硝化，進(jìn)而導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞反應(yīng)的抑制，使得T細(xì)胞對(duì)抗原特異性刺激無(wú)應(yīng)答[7，12]。ROS由細(xì)胞內(nèi)的線粒體和各種氧化酶類產(chǎn)生，在MDSC介導(dǎo)的抑制中也發(fā)揮著重要的作用，它可在與T細(xì)胞相互作用的過(guò)程中產(chǎn)生，也可以通過(guò)暴露到細(xì)胞因子如TGF-β、IL-6、IL-10和GM-CSF中產(chǎn)生[12]。過(guò)氧化氫(H2O2)，是ROS的一種普遍形式，能夠抑制T細(xì)胞的活化，研究顯示轉(zhuǎn)錄因子Nrf2可以促使MDSC產(chǎn)生更多的H2O2，從而增強(qiáng)MDSC的免疫抑制功能[45]。

此外MDSC還能分泌一些抑制因子如TGF-β和PGE2來(lái)影響T細(xì)胞免疫應(yīng)答，以此發(fā)揮免疫抑制功能。TGF-β是具有多種免疫抑制特性的細(xì)胞介素，可以由MDSC產(chǎn)生，使抗原刺激的T細(xì)胞失去效應(yīng)功能，由此表明TGF-β對(duì)T細(xì)胞的直接作用就是抑制抗腫瘤T細(xì)胞的活性，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無(wú)限制的增長(zhǎng)[7]。而PGE2既能通過(guò)抑制IL-2的產(chǎn)生進(jìn)而抑制T細(xì)胞的增殖，也能直接抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)，并參與MDSC相關(guān)的免疫抑制因子如Arg、iNOS和IDO(Indoleamine-2,3-dioxygenase)的誘導(dǎo)[7，46]。在PGE2和COX2之間存在正反饋環(huán)，參與MDSC相關(guān)的免疫抑制。使用COX2抑制劑或EP2和EP4拮抗劑干擾COX2-PGE2反饋環(huán)，能夠抑制MDSC相關(guān)的抑制因子的產(chǎn)生[47]。

3.2MDSC對(duì)其他免疫細(xì)胞的抑制MDSC發(fā)揮免疫抑制功能，既可以通過(guò)自身分泌一些物質(zhì)，抑制效應(yīng)T細(xì)胞正常的免疫反應(yīng)，也能影響其他免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞的發(fā)育與功能，實(shí)現(xiàn)免疫耐受。MDSC抑制NK細(xì)胞活性已經(jīng)在幾個(gè)腫瘤鼠模型中得到證明[48-50]。在肝癌模型中，體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)都證明，MDSC能抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，降低NK細(xì)胞激活受體(NKG2D)和INF-γ的表達(dá)，MDSC的膜結(jié)合蛋白TGF-β1與此相關(guān)[50]。在人類肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)病人中，當(dāng)MDSC與NK細(xì)胞體外一起培養(yǎng)時(shí)，MDSC能抑制自身NK細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子的分泌，其抑制依賴于細(xì)胞與細(xì)胞的接觸，MDSC介導(dǎo)的NK細(xì)胞功能抑制主要依賴于NK細(xì)胞上的NKp30[51]。炎癥能增強(qiáng)MDSC對(duì)NK細(xì)胞的抑制，在IL-1β的介導(dǎo)下，粒細(xì)胞樣MDSC的ly6ClowMDSC亞群可以介導(dǎo)NK細(xì)胞減少NKG2D的表達(dá)，使NK細(xì)胞更難被激活，并減少NK細(xì)胞毒活性[48,49]。與ly6ClowMDSC亞群相反，單核樣MDSC表達(dá)NK激活配體Rae1并通過(guò)NKG2D激活NK細(xì)胞[49]。巨噬細(xì)胞通過(guò)與MDSC交聯(lián)，會(huì)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞減少IL-12的分泌，向具有腫瘤促進(jìn)作用的M2型細(xì)胞分化，從而促進(jìn)了炎癥和腫瘤的發(fā)展。另外，MDSC與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞MHCⅡ類分子表達(dá)減少，這是由MDSC產(chǎn)生的IL-10介導(dǎo)的，并且需要MDSC與巨噬細(xì)胞的直接接觸[49]。MHCⅡ類分子表達(dá)減少，使巨噬細(xì)胞的抗原遞呈力更弱，進(jìn)一步減少了T細(xì)胞的激活，增強(qiáng)了免疫耐受。對(duì)樹(shù)突細(xì)胞的影響研究相對(duì)較少，有研究顯示，在許多癌癥病人中，成熟DC數(shù)目減少，功能缺失，證據(jù)表明這可能與MDSC-DC交聯(lián)有關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)證明，體外誘導(dǎo)c-kit+髓系祖細(xì)胞，成熟DC會(huì)隨MDSC數(shù)目增加呈比例的下降，當(dāng)髓系細(xì)胞混合物用LPS和IFN-γ處理后，鼠DC的分化也減少[49]。

3.3MDSC誘導(dǎo)其他抑制細(xì)胞很多證據(jù)表明，MDSC通過(guò)細(xì)胞因子的釋放或者通過(guò)細(xì)胞-細(xì)胞間的接觸可誘導(dǎo)Treg的分化，使機(jī)體免疫耐受。Huang等[52]發(fā)現(xiàn)通過(guò)MDSC誘導(dǎo)的Treg依賴于細(xì)胞因子IFN-γ，IL-10的出現(xiàn)及抗原相關(guān)的腫瘤特異性T細(xì)胞的激活。將MDSC與自身初始T細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)MDSC明顯促進(jìn)Foxp3+T細(xì)胞(Treg)的增殖，Treg細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的抑制效應(yīng)T細(xì)胞活性，T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門reg細(xì)胞所必需的可溶性因子的產(chǎn)生需要MDSC與T細(xì)胞的直接接觸[53]。這些數(shù)據(jù)表明MDSC能通過(guò)直接抑制T細(xì)胞反應(yīng)和誘導(dǎo)免疫抑制性Treg的生成兩種途徑逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視。雖然目前已有大量的研究揭示MDSC的免疫抑制機(jī)理，但是部分機(jī)理仍存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步的研究。

4MDSC與疾病

4.1MDSC與腫瘤絕大部分癌癥病人都是免疫抑制的，由一群免疫細(xì)胞引起，例如腫瘤相關(guān)的免疫抑制巨噬細(xì)胞、抑制Ⅱ型NK-T細(xì)胞、T調(diào)節(jié)細(xì)胞和MDSC，這些都能促進(jìn)腫瘤的存活和增殖。雖然有很多種免疫抑制細(xì)胞出現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境里，但是在幾乎絕大多數(shù)腫瘤病人中都會(huì)出現(xiàn)MDSC。事實(shí)上，與健康個(gè)體相比較，MDSC在癌癥病人血液中上升10倍[54]。而與此相似的是，在鼠腫瘤模型中，20%～40%脾臟有核細(xì)胞和30%～70%腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)是MDSC[55-58]。MDSC的聚集和激活與抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能和介導(dǎo)T-reg的免疫抑制相關(guān)。總的來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果表明，MDSC的抑制效果在腫瘤存活和募集其他的調(diào)節(jié)細(xì)胞如T-reg中發(fā)揮重要作用。近來(lái)有研究證明在鼠腫瘤模型中，TNF信號(hào)通路被發(fā)現(xiàn)驅(qū)使MDSC聚集到腫瘤組織中，逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視[55]。MDSC除了可以在早期被募集到腫瘤微環(huán)境和促進(jìn)免疫逃逸外，它也被證明參與腫瘤血管的生成與轉(zhuǎn)移。在缺乏Ⅱ型TGF-β受體的乳腺癌模型的研究中，發(fā)現(xiàn)MDSC可以通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)促進(jìn)腫瘤的入侵[56]。另外MDSC可以通過(guò)抑制T細(xì)胞的功能，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。近來(lái)有研究采用T細(xì)胞治療法來(lái)清除腫瘤，通過(guò)轉(zhuǎn)移高親和力的T細(xì)胞，識(shí)別與MHCⅠ具有高度親和力的肽段，從而達(dá)到清除巨大腫瘤的目的[57]。研究顯示腫瘤的發(fā)展可以因MDSC的移除而停止或反轉(zhuǎn)，目前已有很多專門針對(duì)MDSC的腫瘤治療藥物出現(xiàn)，比如PDE5A、PPARγ、氨基-二磷酸鹽和COX2等絡(luò)氨酸激酶[1]，還有一些細(xì)胞因子和趨化因子的抗體和分子抑制劑。

4.2MDSC與感染MDSC也涉及病原感染，膿毒病。例如，感染了克氏錐蟲的鼠的炎癥心臟滲透物中主要包括CD11b+Ly6G-Ly6C+MDSC，從表型上屬單核樣細(xì)胞，表達(dá)Arg-1和iNOS，能抑制T細(xì)胞的增殖并且阻止寄生蟲的清除[58]。在另外的研究中，碩大利什曼原蟲的感染使產(chǎn)生NO的CD11b+Gr1+(Ly6Chi)MDSC，在血液里循環(huán)并浸潤(rùn)皮膚感染病灶。這些細(xì)胞可以通過(guò)產(chǎn)生NO來(lái)抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖。然而在IFN-γ和IL-4處理下，他們可以NO依賴的方式消滅寄生蟲[59]。MDSC的增殖在人類丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)感染中也被發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞增殖通過(guò)ROS介導(dǎo)的機(jī)制被抑制[60]。在眾多生物的膿毒病中，CD11b+Gr1+MDSC在脾、淋巴結(jié)和骨髓中急劇增加，保持上升并持續(xù)一段時(shí)間[61]。這些細(xì)胞通過(guò)CD8+T細(xì)胞抑制IFN-γ的分泌，使免疫反應(yīng)從Th1到Th2型轉(zhuǎn)變。

4.3MDSC與其他疾病免疫抑制經(jīng)常被描述為免疫系統(tǒng)的災(zāi)星，然而它在自身免疫疾病和移植中卻是有益的。在自身免疫病比如在鼠的腸炎模型中，在血凝素(Hemagglutinin，HA)特異性的CD8+T細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移下，在脾和腸中可以檢測(cè)到大量的CD11b+Gr1+MDSC細(xì)胞群，這些細(xì)胞釋放iNOS-2和Arg-1阻止T細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡[62]。MDSC阻止自身免疫性疾病的發(fā)生，在糖尿病鼠模型中，MDSC通過(guò)誘導(dǎo)抗原特異性Treg的增殖并通過(guò)MHCⅡ依賴的方式抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖[63]。與此相似，研究者將MDSC的抑制效應(yīng)在移植中加以利用。近來(lái)的研究顯示，通過(guò)將MDSC與胰島混合物移植進(jìn)糖尿病鼠，誘導(dǎo)Treg在移植物內(nèi)增殖，抑制CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，能夠有效地保護(hù)胰島。這個(gè)效應(yīng)在其他案例中也被發(fā)現(xiàn)，MDSC通過(guò)誘導(dǎo)異體移植物的耐受而被用來(lái)延長(zhǎng)移植物的存活[12]。

綜上所述，MDSC對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用是不能一概而論的，在癌癥和病原感染時(shí)，它對(duì)免疫系統(tǒng)是起抑制作用的，阻礙了機(jī)體正常的免疫清除能力；而在自身免疫疾病發(fā)生和移植后MDSC的出現(xiàn)卻可以對(duì)抗機(jī)體的過(guò)度免疫，使機(jī)體的免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常。所以不僅要研究在癌癥和病原感染時(shí)如何移除MDSC，也要研究如何利用它的免疫抑制特性來(lái)治療像自身免疫和移植排斥這樣的疾病。

5總結(jié)與展望

自從MDSC被發(fā)現(xiàn)至今，學(xué)者們已對(duì)此做出了豐富而詳實(shí)的研究，使得MDSC從生物學(xué)特征，誘導(dǎo)產(chǎn)生機(jī)制，免疫抑制機(jī)制及與疾病的關(guān)系等方面都有了較深入的研究，也為許多疾病的臨床治療提供了很多新的思路，尤其是對(duì)癌癥的治療，針對(duì)MDSC已經(jīng)研制出來(lái)很多藥物，從增強(qiáng)免疫系統(tǒng)機(jī)能的角度實(shí)現(xiàn)癌癥治療。盡管如此，對(duì)人類MDSC亞群的區(qū)分，MDSC誘導(dǎo)和激活的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路及其調(diào)節(jié)機(jī)制,尤其是表觀遺傳調(diào)控機(jī)理以及對(duì)其他免疫細(xì)胞的影響還不是很清楚，有待進(jìn)一步研究，通過(guò)對(duì)其深入的研究，在疾病治療中可以找到更多更可靠的靶點(diǎn)，更有針對(duì)性的治療疾病。

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[收稿2015-06-15修回2015-11-12]

(編輯倪鵬)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.06.036

作者簡(jiǎn)介：商文聰(1986年-)，女，在讀博士，主要從事分子免疫與免疫基因組學(xué)方面的研究，E-mail:shangwencong@163.com。

中圖分類號(hào)R392

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)06-0922-08

通訊作者及指導(dǎo)教師：楊榮存(1961年-)，男，博士，南開(kāi)大學(xué)特聘教授，博士生導(dǎo)師，主要從事髓系起源的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞新功能基因與基因組、造血干細(xì)胞分化新功能基因與基因組、細(xì)胞表觀遺傳調(diào)控及分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等方面的研究，E-mail:ryang@nankai.edu.cn。