曾谷清，黃麗芳　綜述，廖力　審校（南華大學(xué)護理學(xué)院，湖南衡陽421001）

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鼻咽癌放療抵抗的分子機制研究進展*

曾谷清，黃麗芳綜述，廖力審校
（南華大學(xué)護理學(xué)院，湖南衡陽421001）

摘要：鼻咽癌（NPC）是我國南方及東南亞地區(qū)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均居頭頸惡性腫瘤之首。放射治療（簡稱放療）是NPC的首選治療方式，但放療抵抗嚴重地影響NPC的放療效果，所以開展NPC放療抵抗的分子機制研究，以降低NPC放療抵抗性、增強其放療敏感性成為目前醫(yī)學(xué)工作者研究的重點。近年來，學(xué)者們從基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和micro RNA組學(xué)等方面對NPC放療抵抗產(chǎn)生的原因及分子機制進行大量研究，該文就其研究進展予以綜述。

關(guān)鍵詞：鼻咽癌；放療抵抗；基因組學(xué)；蛋白質(zhì)組學(xué)；Micro RNA

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國南方（廣東、廣西、湖南、福建、江西）常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均居頭頸部惡性腫瘤之首，嚴重危害人們的生命和健康。NPC以低分化的鱗狀細胞癌和未分化癌最為常見，對放射治療（簡稱放療）比較敏感；此外，由于NPC解剖結(jié)構(gòu)限制、局部浸潤生長特性而不宜手術(shù)治療以及對常規(guī)化療藥物不敏感，NPC的治療首選放療。

已有大量文獻表明，腫瘤細胞經(jīng)過長期的放射線照射之后，某些基因、蛋白質(zhì)等表達異常，放射敏感性降低，從而發(fā)生放療抵抗，最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。放療抵抗是導(dǎo)致NPC治愈率大大降低的最主要原因。因此，提高NPC的放療敏感性、降低其放療抵抗性是提高鼻咽癌療效的關(guān)鍵。尋找NPC放療抵抗的相關(guān)基因、蛋白質(zhì)和micro RNA，揭示NPC放療抵抗機制，提高NPC放療效果，對改善NPC預(yù)后有重要意義。

1　與NPC放療抵抗相關(guān)的基因研究

目前，已有很多學(xué)者從基因水平來探索NPC放療抵抗的原因及分子機制，并取得許多重要的研究進展。在NPC放射治療中，放射造成NPC細胞DNA損傷，包括雙鏈（double strained break，DSB）和單鏈（single strained break，SSB）DNA斷裂，導(dǎo)致NPC細胞凋亡和發(fā)生不可逆細胞周期阻滯，從而發(fā)揮放射治療NPC的作用。而NPC細胞的輻射防御功能可以對DNA損傷進行修復(fù)。目前，認為DNA修復(fù)基因、細胞增殖與細胞周期調(diào)控基因以及細胞凋亡/抗凋亡基因等均與NPC放療抵抗密切相關(guān)。

1.1DNA損傷修復(fù)能力異常致NPC放療抵抗

放射可引起DNA鏈斷裂和DNA-蛋白交聯(lián)，最終導(dǎo)致細胞死亡。腫瘤細胞中存在著許多DNA損傷修復(fù)基因，具有特異性修復(fù)細胞DNA損傷的能力，在維護細胞基因組穩(wěn)定性、防止基因突變起著重要作用。目前，已發(fā)現(xiàn)130多個與放射線損傷修復(fù)相關(guān)的DNA修復(fù)基因，其在DNA損傷修復(fù)過程中相互協(xié)同，共同修復(fù)射線誘導(dǎo)的細胞損傷。DNA的損傷修復(fù)能力是影響NPC放射敏感性的重要因素。NPC細胞的放療抵抗性往往與過強的DNA修復(fù)能力有關(guān)。

1.1.1DNA依賴蛋白激酶DNA依賴蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK）為非同源末端連接修復(fù)所必需，參與DNA雙鏈斷裂損傷修復(fù)。DNA-PK由Ku70、Ku80以及DNA-PKcs（DNAPK的催化亞基）3個亞基組成，其中Ku70、Ku80組成Ku蛋白調(diào)節(jié)亞基，在DSB修復(fù)中起著辨認、結(jié)合和排列DNA末端并招募催化亞基DNA-PKcs的作用。已有研究表明，放射敏感性低的鼻咽癌細胞株CNE1和放射敏感性高的鼻咽癌細胞株CNE2在放射前，Ku70、Ku80、DNA-PKcs的表達水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在射線照射后，Ku70、Ku80和DNAPKcs的表達水平明顯升高，表明三者在鼻咽癌的放射敏感性中起著重要的作用[1]。據(jù)報道DNA-PKcs是決定鼻咽癌DNA-PK功能較重要的亞基，在射線照射后引起的DSB修復(fù)中其催化功能發(fā)揮著極為重要的作用，調(diào)控著DNA-PK的活性[2]。由此可見，DNA-PKcs的表達水平與鼻咽癌細胞的放射敏感性密切有關(guān)。

1.1.2切除修復(fù)交叉互補基因1切除修復(fù)交叉互補基因1（excision repair cross-complementing 1，ERCC1）位于染色體19q13.2～13.3，全長約33 kb。編碼的蛋白質(zhì)參與電離輻射誘導(dǎo)DNA損傷后的單鏈斷裂修復(fù)和堿基切除修復(fù)。目前，認為ERCC1是核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)中最關(guān)鍵的基因之一。該基因表達增強，細胞修復(fù)能力加強，放療抵抗性提高。在核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair，NER）過程中ERCC1基因可與XPF形成異二聚體，參與輻射誘導(dǎo)的DNA損傷的識別、切除、合成、修復(fù)和DNA連接等多個步驟，具有結(jié)構(gòu)特異性的核酸內(nèi)切酶活性[3]。研究表明，在放射抗拒鼻咽癌細胞株CNE-2R 中ERCC1表達量較放射敏感細胞株CNE2明顯上調(diào)[4]，說明ERCC1與鼻咽癌放射抵抗有關(guān)。李工等[5]發(fā)現(xiàn)ERCC1的表達水平與鼻咽癌的放療敏感性呈負相關(guān)，放射治療前可根據(jù)ERCC1的表達水平評估局部中晚期鼻咽癌的放療敏感性。

1.1.3抗轉(zhuǎn)移癌基因nm23抗轉(zhuǎn)移癌基因nm23是一個具有高度同源性的保守基因家族，已發(fā)現(xiàn)9個成員，即nm23-H1～nm23-H9，其中nm23-H1和nm23-H2與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。最近研究表明，nm23不僅抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，還與DNA的損傷修復(fù)及放療抵抗密切相關(guān)[6]，LI等[7]用二維凝膠電泳和基質(zhì)輔助激光解吸飛行時間質(zhì)譜（MALDI-TOF MS）分析NPC放療抵抗細胞株CNE-2R和NPC放療敏感細胞株CNE2的相關(guān)蛋白，結(jié)果鑒定16個差異表達蛋白質(zhì)。其中nm23-H1在CNE-2R中表達上調(diào)，在CNE2中表達下調(diào)，說明nm23-H1在NPC放療抵抗中起促進作用。nm23-H1過表達，尤其在核轉(zhuǎn)運的情況下，是預(yù)測頭頸部鱗癌放療抵抗性的有力標志物[8]。

1.2細胞增殖與細胞周期調(diào)控異常致NPC放療抵抗

細胞增殖和細胞周期調(diào)控與NPC放療抵抗的關(guān)系非常密切。細胞增殖與細胞周期調(diào)控基因，如增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）、細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）等表達異常，可使細胞增殖與細胞周期調(diào)控異常，最終導(dǎo)致NPC發(fā)生放療抵抗。

1.2.1增殖細胞核抗原1978年Miyachi等在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者的血清中首次發(fā)現(xiàn)增殖細胞核抗原，因其只存在于正常增殖細胞及腫瘤細胞內(nèi)而得名。研究發(fā)現(xiàn)，PCNA與細胞DNA合成關(guān)系密切，在細胞增殖的啟動上起重要作用，是反映細胞增殖狀態(tài)的良好指標。PCNA還可通過調(diào)控細胞周期參與NPC的放療抵抗。在細胞周期調(diào)控過程中，PCNA在細胞的G0～G1期表達不明顯，而在G1晚期有明顯提高，到S期達高峰，G2～M期下降顯著，且其表達量與DNA成正比，故PCNA常用來評估細胞增殖情況。PCNA在發(fā)生轉(zhuǎn)化和處于增殖狀態(tài)的細胞中數(shù)量明顯增多，因此PCNA表達狀況能充分體現(xiàn)細胞增殖活性，PCNA表達程度不同，腫瘤的放療敏感性也不同。張娜等[9]發(fā)現(xiàn)，PCNA低表達的NPC患者的放療敏感性更低，更容易發(fā)生放療抵抗。Mo等[10]證實鼻咽癌組織中PCNA表達越高，細胞增殖越快，對放射治療越敏感。因此，PCNA可作為判斷NPC放療抵抗性的分子標志物。

1.2.2細胞周期蛋白D1細胞周期蛋白D1是調(diào)控細胞周期G1期的關(guān)鍵蛋白，可促使細胞從G1期進入S期，它不僅對細胞周期調(diào)控至關(guān)重要，而且與NPC的放療抵抗密切相關(guān)。Cyclin D1過度表達，可縮短G1/S期的轉(zhuǎn)換時間，導(dǎo)致細胞調(diào)控異常，促進細胞增殖。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[11]，Cyclin D1蛋白的表達水平越高，NPC的放療敏感性越低，越容易發(fā)生放療抵抗[11]。

1.3細胞凋亡調(diào)控異常致NPC放療抵抗

腫瘤放療的主要機制之一就是誘導(dǎo)細胞凋亡，細胞凋亡是影響NPC放療抵抗的重要因素之一。放療致細胞凋亡的程度越大，相應(yīng)腫瘤細胞的放射敏感性越高，放療抵抗性越低。調(diào)控細胞凋亡的基因異常表達，可通過抑制細胞凋亡，促進NPC放療抵抗。

1.3.1P53基因P53基因是決定細胞放療敏感性的關(guān)鍵因子之一，當細胞受到放射后，P53被活化，誘導(dǎo)細胞周期阻滯于G1～S和G2～M期，啟動DNA損傷修復(fù)和細胞凋亡。如DNA修復(fù)成功，細胞周期恢復(fù)，細胞繼續(xù)增殖；如DNA修復(fù)失敗，P53則啟動細胞凋亡[12]。P53活性降低可使放射誘導(dǎo)的細胞凋亡減少，導(dǎo)致腫瘤細胞放療抵抗[13]。

1.3.2Bcl 2和Bax基因Bcl 2是抗凋亡基因。Bax是促凋亡基因，可與Bcl 2形成同（異）源的二聚體。研究表明，Bcl 2/Bax的比率是評價放療敏感性的常用指標。田希鳳等[14]用小干擾RNA技術(shù)沉默鼻咽癌CNE2細胞中Bcl2基因的表達，經(jīng)X射線照射后，用流式細胞術(shù)檢測CNE2細胞的凋亡率，干擾組的細胞凋亡率明顯高于陰性對照組+X射線組和單純X線照射組，實驗證明有效干擾CNE2細胞中Bcl2的表達，可抑制NPC的凋亡，從而增強NPC的放療抵抗性。

1.3.3Survivin蛋白Survivin是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族中的新成員，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強的凋亡抑制因子。Fu等[15]采用siRNA沉默鼻咽癌細胞CNE2中Survivin的表達，可抑制鼻咽癌細胞的增殖與凋亡。研究發(fā)現(xiàn)[16]，鼻咽癌中Survivin的表達水平與NPC的放療敏感性及凋亡率成負相關(guān)，即Survivin蛋白的表達水平越高，細胞凋亡水平相對越低，越容易發(fā)生放療抵抗。

1.3.4誘導(dǎo)型一氧化氮合酶誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，INOS）是一氧化氮合成的一種限速酶，與細胞凋亡過程密切相關(guān)。已有研究表明，鼻咽癌組織中INOS的表達水平與凋亡指數(shù)呈正相關(guān)，INOS低表達的患者放射治療后更易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，INOS可作為預(yù)測NPC放療效果的潛在分子標志物[17]。

2　與NPC放療抵抗相關(guān)的蛋白組學(xué)研究

蛋白質(zhì)組學(xué)是研究機體、組織或細胞全部蛋白質(zhì)的表達和功能模式。高通量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)為研究腫瘤放療抵抗提供新手段，為研究NPC放療抵抗的分子機制以及篩選預(yù)測NPC放療敏感性的標志物提供了新途徑。單個蛋白質(zhì)用來預(yù)測NPC放療抵抗的敏感性低，而多個蛋白聯(lián)合預(yù)測可大大提高其敏感性，選擇最優(yōu)的蛋白質(zhì)檢測組合具有良好的應(yīng)用前景[18]。Feng等[18]以放療敏感的CNE2和放療抵抗的CNE2-IR細胞系為研究對象，采用二維凝膠電泳、基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜等蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)鑒定篩選34個差異蛋白質(zhì)，其中GRP78和Mn-SOD在放療抵抗的CNE2-IR細胞中的表達明顯上調(diào)，而14-3-3σ和Maspin的表達則明顯下調(diào)，14-3-3σ、Maspin、GRP78和Mn-SOD這4個蛋白質(zhì)聯(lián)合判別NPC放療抵抗程度的敏感性為90%，特異性為88%，認為這4個蛋白與NPC的放療抵抗性密切相關(guān)，4個蛋白聯(lián)合檢測可預(yù)測NPC的放療抵抗性。王中衛(wèi)等[19]用雙向凝膠電泳和液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)在CNE2和放射抗拒的CNE-2R中篩選出27個差異蛋白，其中16個蛋白質(zhì)在CNE-2R中表達上調(diào)，11個蛋白質(zhì)表達下調(diào)。4-3-3σ、GADD45、PRKDC和HSP27是預(yù)測NPC放療敏感性的潛在基因標志物，其表達失調(diào)可能參與NPC放射抵抗性的產(chǎn)生。

3　與NPC放療抵抗相關(guān)的micro RNA研究

Micro RNA（miRNA）是一類由內(nèi)源基因編碼的長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，它可通過降解靶基因的mRNA和抑制靶基因mRNA的翻譯對靶蛋白進行表達調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在鼻咽癌中異位表達或表達失調(diào)，可影響抑癌基因和/或癌基因的表達，或影響有關(guān)的信號傳導(dǎo)通路，從而參與鼻咽癌的放療抵抗。

3.1與NPC放療抵抗相關(guān)的micro RNA表達譜研究

與NPC放療抵抗相關(guān)的miRNA表達譜研究可為尋找放療相關(guān)靶點、揭示腫瘤放療抵抗機制、預(yù)測放療敏感性提供理論依據(jù)。李果等[20]采用X線梯度照射誘導(dǎo)建立鼻咽癌放療抵抗細胞株，構(gòu)建NPC放療抵抗相關(guān)miRNA表達譜，篩選出了192個（與親代細胞CNE2相比85個下調(diào)，107個上調(diào)）差異表達miRNA，其中有50個（與親代細胞CNE2相比14個下調(diào)，36個上調(diào)）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)Wnt信號通路可能是鼻咽癌產(chǎn)生放療抵抗的重要通路之一。Li等[21]構(gòu)建與鼻咽癌放療抵抗相關(guān)的miRNA和mRNA差異表達譜，鑒定了9個新的miRNA和50個已知的miRNA，53個靶mRNA與鼻咽癌放療抵抗相關(guān)，且主要富集于37條信號通路。Li等[22]建立鼻咽癌放療抵抗細胞株CNE2-IR與親代細胞株CNE2的miRNA表達譜，鑒定15個差異表達miRNA，構(gòu)建包括375個miRNA靶基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其中有6個miRNA共同調(diào)控10個靶基因。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-23a通過直接調(diào)控靶基因IL-8參與鼻咽癌放療抵抗，miRNA-23a在NPC放療抵抗中發(fā)揮著重要作用。該研究為揭示NPC放療抵抗的分子機制提供重要線索。

3.2與NPC放療抵抗相關(guān)的micro RNA基因靶向調(diào)節(jié)研究

鼻咽癌放療抵抗是多基因、多蛋白等共同作用的結(jié)果。除經(jīng)典的DNA→mRNA→蛋白質(zhì)調(diào)控模式調(diào)控NPC放療抵抗外，miRNA可靶向調(diào)節(jié)NPC放療抵抗相關(guān)基因的表達，從而調(diào)控鼻咽癌的放療抵抗性。已有研究發(fā)現(xiàn)，miR-185-3p通過抑制其靶WNT2B的表達，降低NPC的放療抵抗性[23]。Qu等[24]發(fā)現(xiàn)miR-205通過抑制腫瘤抑制基因PTEN的表達，激活A(yù)KT，減少照射后細胞凋亡，從而增強NPC的放療抵抗性。Zhang等[25]發(fā)現(xiàn)在NPC中miR-451通過調(diào)控其直接靶基因Ras相關(guān)蛋白Rab-14，抑制輻射誘導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂的修復(fù)，增加細胞凋亡，增強NPC放療敏感性，降低NPC放療抵抗性。

3.3與NPC放療抵抗相關(guān)的micro RNA信號通路研究

Micro RNA廣泛參與各種細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，并與其靶基因共同構(gòu)成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在NPC放療抵抗信號調(diào)控方面扮演著重要的角色。Qu等[26]研究證實，miR-23a在放療抵抗的NPC組織中表達下調(diào)，且miR-23a表達下調(diào)與NPC的放療抵抗和預(yù)后不良密切相關(guān)。在miR-23a的功能研究中發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)miR-23a的表達可顯著增加體外NPC的放療敏感性；注射miR-23a agomir可顯著增強小鼠NPC移植瘤放射治療的敏感性。進一步的機制研究發(fā)現(xiàn)，在放療抵抗的NPC組織中，miR-23a的表達水平與IL-8和磷酸化Stat3的表達水平呈負相關(guān)，即miR-23a表達下調(diào)，則IL-8和磷酸化Stat3表達上調(diào)；miR-23a表達下調(diào)可通過激活I(lǐng)L-8/Stat3信號通路促進NPC的放療抵抗[26]。此外，Qu等[27]還發(fā)現(xiàn)miR-203在放療抵抗的NPC組織中表達下調(diào)，且miR-203的表達下調(diào)與NPC的放療抵抗和預(yù)后不良密切相關(guān)。研究miR-203參與NPC放療抵抗的機制時證實，在放療抵抗的NPC組織中，miR-23a表達下調(diào)，則IL-8和磷酸化AKT表達上調(diào)，miR-203的表達水平與IL-8和磷酸化AKT的表達水平呈負相關(guān)；IL-8是miR-203的直接靶標，miR-203表達下調(diào)可活化IL-8/AKT信號通路從而增強NPC的放療抵抗[27]。

此外，應(yīng)用特異性的miRNA抑制劑來降低NPC放療抵抗性也取得一定進展。Wang等[28]報道SZ-685C可激活miR-205 PTEN-Akt通路，降低NPC的放療抵抗性，提高其放療敏感性。

4　小結(jié)與展望

隨著鼻咽癌干細胞研究的逐步深入，越來越多的研究表明，腫瘤干細胞在鼻咽癌放射治療中起著重要的作用，但目前要克服鼻咽癌干細胞對各種射線的抵抗還面臨著不少的挑戰(zhàn)，如明確鼻咽癌干細胞放療抵抗的機制，尋求逆轉(zhuǎn)該抵抗的分子靶向治療措施等。除腫瘤干細胞，致瘤性間質(zhì)干細胞與放療抵抗相關(guān)的基因表達亦有相關(guān)報道?？傊?，鼻咽癌放療抵抗受基因、蛋白質(zhì)、micro RNA和腫瘤干細胞等多種因素的影響，鼻咽癌各種放療抵抗的原因與機制之間是密不可分、相互聯(lián)系的一個整體，單一組學(xué)的研究很難完全闡明鼻咽癌放療抵抗的原因與分子機制，還需進一步探索各組學(xué)間的分子調(diào)控途徑，發(fā)現(xiàn)新的鼻咽癌治療靶點，為鼻咽癌放療抵抗機制研究和臨床治療帶來突破性進展。

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[27] Qu JQ, Yi HM, Ye X, at el. MiRNA-203 reduces nasopharyngeal carcinoma radioresistance by targeting IL-8/AKT signaling[J]. Mol Cancer Ther, 2015, DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0461.

[28] Wang D, Wang S, Liu Q, at el. SZ-685C exhibits potent anticancer activity in both radiosensitive and radioresistant NPC cells through the miR-205-PTEN-Akt pathway[J]. Oncol Rep, 2013, 29(6): 2341-2347.

（申海菊編輯）

新進展研究

Research progress on molecular mechanism of nasopharyngeal carcinoma radioresistance*

Gu-qing Zeng, Li-fang Huang, Li Liao
(School of Nursing, University of South China, Hengyang, Hunan 421001, China)

Abstract:Nasopharyngeal carcinoma is one of the most common malignant tumors in South China and Southeast Asia. Its morbidity and mortality are the highest among the head and neck cancers. The preferred treatment for nasopharyngeal carcinoma is radiotherapy; however, radioresistance leading to local recurrence has become a major obstacle to successful treatment. To reduce the radioresistance of patients with nasopharyngeal carcinoma and enhance the radiosensitivity, molecular mechanism of nasopharyngeal carcinoma radioresistance becomes the focus of medical researches at present. In recent years, scholars have carried out a lot of researches on the causes and mechanisms of nasopharyngeal carcinoma radioresistance in the aspects of genomics, proteomics and microRNA. This paper reviews the progress of the molecular mechanism of nasopharyngeal carcinoma radioresistance.

Keywords:nasopharyngeal carcinoma; radiotherapy resistance; genomics; proteomics; microRNA

[通信作者]廖力，Email：254251558@qq.com

*基金項目：國家自然科學(xué)基金（No：81272959；81470130）；南華大學(xué)研究生科研創(chuàng)新項目（No：2015XCX41）

收稿日期：2015-11-13

文章編號：1005-8982（2016）03-0082-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.03.017

中圖分類號：R739

文獻標識碼：A