方　華，陳偉珠，張怡評(píng)，易瑞灶，洪　專

(國(guó)家海洋局第三海洋研究所, 福建 廈門 361005)

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(O,O)-二烷基-α-苯基-α-(4-取代芳甲酰氨基)-甲基膦酸酯的合成與波譜表征

方華*，陳偉珠，張怡評(píng)，易瑞灶，洪專

(國(guó)家海洋局第三海洋研究所, 福建 廈門 361005)

摘要：通過(O,O)-二烷基-α-苯基-α-氨基亞膦酸酯與4-取代芳基甲酸的縮合反應(yīng)合成了12種目標(biāo)化合物，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)利用元素分析、紅外光譜、核磁共振(1H NMR、13C NMR和31P NMR)光譜和質(zhì)譜進(jìn)行了表征. 為了進(jìn)一步了解此類化合物的結(jié)構(gòu)，利用X射線單晶衍射測(cè)定了化合物4f，4g，4i，4j，4k和4l的單晶結(jié)構(gòu). 分析了化合物4a-4f加氫離子的電噴霧多級(jí)質(zhì)譜裂解規(guī)律，解釋了重排離子r形成的可能機(jī)制.

關(guān)鍵詞：膦酸酯；波譜表征；質(zhì)譜裂解；晶體結(jié)構(gòu)

a-氨基膦酸酯衍生物是天然氨基酸的類似物，是一類極具研究和開發(fā)潛力的有機(jī)磷化合物，具有抗菌、殺菌、抗病毒、抗腫瘤等多種活性，以氨基膦酸酯功能團(tuán)與各類藥效團(tuán)或藥物分子相結(jié)合，可獲得具有特殊方向性和目標(biāo)性的藥物分子[1-4]. 近年來(lái)，人們嘗試用不同的酸組分和不同的氨基膦酸酯反應(yīng)，合成了N端為不同取代基的一系列含磷酸酯、膦酰基、α-氨基膦酸酯類化合物，以尋找具有高生物活性的化合物[5-8]. 本文作者延續(xù)課題組的工作，在保留這類化合物所具有的二烷基膦酸酯這一活性結(jié)構(gòu)單元的基礎(chǔ)上，引入4-取代的苯甲?；幕钚越Y(jié)構(gòu)單元，合成了12種結(jié)構(gòu)新穎的(O,O)-二烷基-α-苯基-α-(4-取代芳甲酰氨基)-甲基膦酸酯. 化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1H NMR、13C NMR、31P NMR、MS、元素分析等確證，并利用X射線單晶衍射測(cè)定了化合物4f、4g、4i、4j、4k和4l的單晶結(jié)構(gòu). 目標(biāo)化合物合成路線如圖1所示. 同時(shí)，多級(jí)質(zhì)譜作為結(jié)構(gòu)鑒定的有利工具，可以為膦酸酯的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)研究提供重要的信息[9-11]，文中分析了化合物4a-4f加氫離子的電噴霧多級(jí)質(zhì)譜裂解規(guī)律，解釋了重排離子r形成的可能機(jī)制.

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1　儀器與試劑

熔點(diǎn)測(cè)定在日本亞那科 (Yanaco) 顯微熔點(diǎn)儀上進(jìn)行，溫度計(jì)已校正；元素分析由美國(guó)賽默飛公司 (Flash EA 1112) 元素自動(dòng)分析儀給出；紅外 IR 由美國(guó)賽默飛公司 Nicolet AVATAR 360 FT-IR傅立葉變換紅外光譜儀記錄，溴化鉀壓片；核磁(1H NMR、13C NMR和31P NMR)由德國(guó)布魯克公司400 MHz共振儀(Bruker 400 MHz)測(cè)定，CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)；質(zhì)譜由德國(guó)布魯克公司的離子阱型質(zhì)譜儀 (Bruker ESQSUIRE-3000)測(cè)定；晶體結(jié)構(gòu)由德國(guó)布魯克公司面碳晶體衍射儀 (Bruker APEX)測(cè)定.

化合物2根據(jù)文獻(xiàn)方法合成，制備所得產(chǎn)物的主要理化性質(zhì)與文獻(xiàn)報(bào)道一致[12-13]. 二氯甲烷及1，2-二氯乙烷在P2O5中回流干燥處理，其余試劑與溶劑均為化學(xué)純或分析純，用前不作進(jìn)一步處理.

1.2　(O,O)-二烷基-α-苯基-α-(4-取代芳甲酰氨基)-甲基膦酸酯 (4a-4l)的合成及數(shù)據(jù)表征

在冰浴里，在裝有攪拌子的25 mL圓底燒瓶中加入0.39 g Ph3P (1.5 mmol)和0.36 g C2Cl6(1.5 mmol) ，密封并插上N2球，用針筒抽去燒瓶中的少量氧氣，注入干燥過的15 mL 1，2-二氯乙烷，反應(yīng)1 h. 在另一個(gè)裝有攪拌子的50 mL圓底燒瓶中加入4-取代芳基甲酸或芳基甲酰氯 (1.0 mmol)和化合物3 (1.0 mmol)，密封并插上N2球，用針筒抽去燒瓶中的少量氧氣，注入0.5 mL Et3N和20 mL干燥過的1,2-二氯乙烷，讓反應(yīng)物全部溶解，再緩慢注入25 mL圓底燒瓶中的反應(yīng)液，冰浴下反應(yīng)24 h. 反應(yīng)溶液濾去三乙胺鹽，減壓濃縮. 加入30 mL水，用0.5 mol/L HCl酸化至pH為1～2，乙醚洗滌兩次除去有機(jī)相，水相用4% NaOH調(diào)pH至11～12，二氯甲烷萃取產(chǎn)物，有機(jī)相濃縮，干燥，常壓柱層析，即得目標(biāo)產(chǎn)物4，收率 68%～89%.

4a: R1=Et, R2=OCH2CH3; 4b: R1=Et, R2=OCH3; 4c: R1=Et, R2=CH3; 4d: R1=Et, R2=H;4e: R1=Et, R2=Cl; 4f: R1=Et, R2=NO2; 4g: R1=iPr, R2=OCH2CH3; 4h: R1=iPr, R2=OCH3;4i: R1=iPr, R2=CH3; 4j: R1=iPr, R2=h; 4k: R1=iPr, R2=Cl; 4l: R1=iPr, R2=NO2.(i)80 ℃, 回流， 1 h； (ii)70 ℃, H(O)P(OR1)2, 回流， 12 h； (iii)0 ℃, HCl(g)； (iv)0 ℃, Et3N, 6 h.圖1　化合物(4a-4l)的合成路線Fig.1　Synthetic route of compounds 4a-4l

4a: 白色固體0.281 g, 收率: 72%; m. p. 127～128 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.08 (br, 1H, NH), 7.84 (d, 2H,J= 4.4 Hz, ArH), 7.56 (d, 2H,J= 4.4 Hz, ArH), 7.38～7.29 (m, 3H, ArH), 6.94～6.90 (m, 2H, ArH), 5.76 (dd, 1H,JP-CH= 6.2 Hz,JCH-NH= 4 Hz, CH), 4.20～4.16 (m, 2H, OCH2), 4.14～4.09 (m, 2H, OCH2), 3.99～3.94 (m, 1H, OCH2CH3), 3.78～3.73 (m, 1H, OCH2CH3), 1.46 (t, 3H,J= 8.5 Hz, OCH2CH3), 1.30 (t, 3H,J= 8 Hz, OCH2CH3), 1.11 (t, 3H,J= 8 Hz, OCH2CH3);13C NMR: 166.3 (C=O), 161.8, 135.3, 132.1, 129.2, 128.6, 128.2, 128.1, 125.8, 114.2, 63.6 (OCH2CH3), 63.5, 63.2 (CH2CH3), 51.3 (d,1JP-C= 153 Hz, CH), 16.4, 16.1, 14.6 (CH2CH3);31P NMR: 21.98; IR (KBr，cm-1)υ: 3 266, 1 660, 1 534, 1 504, 1 478, 1 445, 1 240, 1 018; MSm/z: 392 [M+H]+, 414 [M+Na]+; Anal. calcd for C20H26NO5P: C 61.37, H 6.70, N 3.58; Found C 61.81, H 6.61, N 3.33.

4b: 白色晶體0.256 g, 收率: 68%; m. p. 146～148 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.37 (br, 1H, NH), 7.83 (d, 2H,J= 4.4 Hz, ArH), 7.56 (d, 2H,J= 4.4 Hz, ArH), 7.34～7.28 (m, 3H, ArH), 6.91 (d, 2H,J= 4 Hz, ArH), 5.76 (dd, 1H,JP-CH= 6 Hz,JCH-NH= 4.2 Hz, CH), 4.19～4.13 (m, 2H, OCH2), 3.99～3.95 (m, 1H, OCH2CH3), 3.93 (s, 3H OCH3), 3.85～3.71 (m, 1H, OCH2CH3), 1.30 (t, 3H,J= 7.2 Hz, OCH2CH3), 1.14 (t, 3H,J= 7.2 Hz, OCH2CH3);13C NMR: 166.3 (C=O), 162.4, 135.4, 129.2, 128.6, 128.2, 128.2, 128.1, 128.1, 126.0, 113.7, 63.4, 63.1 (CH2CH3), 55.4 (OCH3), 51.3 (d,1JP-C= 154 Hz, CH), 16.45, 16.1;31P NMR: 21.85; IR (KBr, cm-1)υ: 3 289, 1 646, 1 534, 1 504, 1 468, 1 451, 1 250, 1 022; MSm/z: 378 [M+H]+, 400 [M+Na]+; Anal. calcd for C19H24NO5P: C 60.47, H 6.41, N 3.71; Found C 60.24, H 6.27, N 3.50.

4c: 白色晶體0.296 g, 收率: 82%; m. p. 137～138 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.39 (br, 1H, NH), 7.75 (d, 2H,J= 4 Hz, ArH), 7.56 (d, 2H,J= 4 Hz, ArH), 7.39～7.32 (m, 3H, ArH), 7.28～7.22 (m, 2H, ArH), 5.75 (dd, 1H,JP-CH= 12 Hz,JCH-NH= 8 Hz, CH), 4.18～4.12 (m, 2H, OCH2), 3.99～3.95 (m, 1H, OCH2CH3), 3.77～3.71 (m, 1H, OCH2CH3), 2.40 (s, 3H, CH3), 1.30 (t, 3H,J= 8 Hz, OCH2CH3), 1.11 (t, 3H,J= 8 Hz, OCH2CH3);13C NMR: 166.6 (C=O), 142.3, 135.2, 130.9, 129.2, 128.6, 128.1, 127.3, 63.4, 63.1 (CH2CH3), 51.3 (d,1JP-C= 153 Hz, CH), 21.5 (CH3), 16.4, 16.1;31P NMR: 21.75; IR(KBr，cm-1)υ: 3 276, 1 650, 1 610, 1 570, 1 534, 1 504, 1 246, 1 035; MSm/z: 362 [M+H]+, 384 [M+Na]+, 390 [M+K]+; Anal. calcd for C19H24NO4P: C 63.15, H 6.69, N 3.88; Found C 63.13, H 6.79, N 3.90.

4d: 白色固體0.291 g, 收率: 84%; m. p. 88～90 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.02 (br, 1H, NH), 7.88～7.86 (m, 2H, ArH), 7.61～7.60 (m, 2H, ArH), 7.49～7.46 (m, 1H, ArH), 7.36～7.28 (m, 5H, ArH), 5.82 (dd, 1H,JP-CH= 8 Hz,JCH-NH= 8 Hz, CH), 4.17～4.11 (m, 2H, OCH2), 3.97～3.91 (m, 1H, OCH2CH3), 3.76～3.72 (m, 1H, OCH2CH3), 1.28 (t, 3H,J= 8 Hz, OCH2CH3), 1.11 (t, 3H,J= 8 Hz, OCH2CH3);13C NMR: 166.9 (C=O), 135.2, 134.5, 133.9, 131.7, 130.5, 128.9, 128.6, 128.4, 128.1, 127.4, 63.4, 63.1 (CH2CH3), 51.3 (d,1JP-C= 154 Hz, CH), 16.4, 16.1;31P NMR: 21.66; IR (KBr，cm-1)υ: 3 289, 1 652, 1 603, 1 580, 1 488, 1 455, 1 246, 1 025; MSm/z: 348 [M+H]+, 370 [M+Na]+; Anal. calcd for C18H22NO4P: C 62.24, H 6.38, N 4.03; Found C 62.45, H 6.51, N 3.90.

4e: 白色固體0.320 g, 收率: 84%; m. p. 71～74 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.27 (br, 1H, NH), 7.88 (d, 2H,J= 4.2 Hz, ArH), 7.58 (d, 2H,J= 4.2 Hz, ArH), 7.46～7.37 (m, 2H, ArH), 7.32～7.28 (m, 3H, ArH), 5.82 (dd, 1H,JP-CH= 9 Hz,JCH-NH= 4 Hz, CH), 4.20～4.09 (m, 2H, OCH2), 4.00～3.97 (m, 1H, OCH2CH3), 3.94～3.91 (m, 1H, OCH2CH3), 1.30 (t, 3H,J= 8.4 Hz, OCH2CH3), 1.01 (t, 3H,J= 8.4 Hz, OCH2CH3);13C NMR: 166.1 (C=O), 139.2, 137.9, 134.8, 132.1, 129.1, 128.7, 128.3, 128.2, 128.0, 63.8, 63.0 (CH2CH3), 51.4 (d,1JP-C= 154 Hz, CH), 16.4, 16.1;31P NMR: 21.50; IR (KBr，cm-1)υ: 3 263, 1 656, 1 590, 1 544, 1 488, 1 451, 1 240, 1 025; MSm/z: 382 [M(35)+H]+, 384 [M(37)+H]+, 404 [M(35)+Na]+, 406 [M(37)+Na]+, 420 [M(35)+K]+, 422 [M(37)+K]+; Anal. calcd for C18H21ClNO4P: C 56.63, H 5.54, N 3.67; Found C 56.96, H 5.35, N 3.95.

4f: 白色晶體0.306 g, 收率: 78%; m. p. 153～154 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.87 (br, 1H, NH), 8.14 (d, 2H,J= 4.4 Hz, ArH), 8.06 (d, 2H,J= 4.4 Hz, ArH), 7.65～7.61 (m, 2H, ArH), 7.34～7.29 (m, 3H, ArH), 5.86 (dd, 1H,JP-CH= 10 Hz,JCH-NH= 4.2 Hz, CH), 4.22～4.14 (m, 2H, OCH2), 3.94～3.89 (m, 1H, OCH2CH3), 3.73～3.68 (m, 1H, OCH2CH3), 1.35 (t, 3H,J= 6 Hz, OCH2CH3), 1.19 (t, 3H,J= 6 Hz, OCH2CH3);13C NMR: 165.4 (C=O), 149.5, 139.5, 134.7, 129.0, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 123.3, 63.5, 63.3 (CH2CH3), 51.5 (d,1JP-C= 154 Hz, CH), 16.4, 16.1;31P NMR: 20.72; IR (KBr，cm-1)υ: 3 246, 1 666, 1 603, 1 554, 1 494, 1 451, 1 240, 1 031; MSm/z: 393 [M+H]+, 415 [M+Na]+; Anal. calcd for C18H21N2O6P: C 55.10, H 5.39, N 7.14; Found C 55.16, H 5.43, N 7.26.

4g: 白色晶體0.335 g, 收率: 80%; m. p. 139～141 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.83～7.81 (m, 2H, ArH), 7.55～7.54 (m, 2H, ArH), 7.37～7.28 (m, 3H, ArH), 6.93～6.91 (m, 2H, ArH), 5.66 (dd, 1H,JP-CH= 9.6 Hz,JCH-NH= 6 Hz, CH), 4.77～4.74 (m, 1H, CH(CH3)2), 4.49～4.47 (m, 1H, CH(CH3)2), 4.11～4.06 (m, 2H, OCH2), 2.03 (br, 1H, NH), 1.47～1.45 (m, 3H, CH(CH3)2), 1.35～1.33 (m, 3H, CH(CH3)2), 1.27～1.25 (m, 6H, CH(CH3)2), 0.91～0.89 (m, 3H, CH(CH3)2);13C NMR: 166.2 (C=O), 161.8, 135.7, 132.1, 129.0, 128.5, 128.3, 128.0, 125.9, 114.2, 114.0, 72.4, 71.9 (CH(CH3)2), 63.6 (OCH2), 51.8 (d,1JP-C= 155 Hz, CH), 24.2, 24.1, 23.8, 23.0, 14.7 (CH2CH3);31P NMR: 20.33; IR (KBr，cm-1)υ: 3 256, 1 643, 1 572, 1 508, 1 242, 1 009; MSm/z: 420 [M+H]+, 442 [M+Na]+, 458 [M+K]+; Anal. calcd for C22H30NO5P: C 63.00, H 7.21, N 3.34; Found C 63.16, H 7.16, N 3.20.

4h: 白色固體0.336 g, 收率: 83%; m. p. 142～143 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.83 (d, 2H,J= 3.4 Hz, ArH), 7.82～7.55 (m, 2H, ArH), 7.35～7.26 (m, 3H, ArH), 6.89 (d, 2H,J= 3.4 Hz, ArH), 5.67 (dd, 1H,JP-CH= 13.2 Hz,JCH-NH= 2.8 Hz, CH), 4.76～4.70 (m, 1H, CH(CH3)2), 4.48～4.43 (m, 1H, CH(CH3)2), 3.82 (s, 3H, OCH3),2.55 (br, 1H, NH), 1.33～1.31 (m, 3H, CH(CH3)2), 1.27～1.24 (m, 6H, CH(CH3)2), 0.90～0.88 (m, 3H, CH(CH3)2);13C NMR: 166.3 (C=O), 162.3, 135.8, 132.0, 131.9, 129.1, 128.5, 128.4, 127.9, 126.2, 113.7, 72.3, 71.8 (CH(CH3)2), 55.3 (OCH3), 51.9 (d,1JP-C= 156 Hz, CH), 24.2, 24.1, 23.8, 23.0;31P NMR: 20.23; IR(KBr，cm-1)υ: 3 259, 1 643, 1 578, 1 538, 1 466, 1 243, 1 005; MSm/z: 406 [M+H]+, 428 [M+Na]+, 444 [M+K]+, 318; Anal. calcd for C21H28NO5P: C 62.21, H 6.96, N 3.45; Found C 62.02, H 6.93, N 3.44.

4i: 白色晶體0.338 g, 收率: 87%; m. p. 174～176 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.74～7.72 (m, 2H, ArH), 7.55～7.54 (m, 2H, ArH), 7.38～7.24 (m, 5H, ArH), 5.65 (dd, 1H,JP-CH= 8 Hz,JCH-NH= 5.6 Hz, CH), 4.74～4.72 (m, 1H, CH(CH3)2), 4.48～4.45 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.00 (br, 1H, NH), 1.35～1.34 (m, 3H, CH(CH3)2), 1.27～1.25 (m, 6H, CH(CH3)2), 0.91～0.89 (m, 3H, CH(CH3)2);13C NMR: 166.6 (C=O), 142.3, 135.6, 131.0, 129.3, 128.5, 128.3, 128.2, 128.0, 127.1, 72.4, 71.8 (CH(CH3)2), 51.9 (d,1JP-C= 155 Hz, CH), 24.2, 24.1, 23.8, 23.1, 21.5 (CH3);31P NMR: 20.14; IR(KBr，cm-1)υ: 3 260, 1 646, 1 570, 1 500, 1 243, 1 009; MSm/z: 390 [M+H]+, 412 [M+Na]+, 428 [M+K]+, 348; Anal. calcd for C21H28NO4P: C 64.77, H 7.25, N 3.60; Found C 64.50, H 7.18, N 3.60.

4j: 白色晶體0.334 g, 收率: 89%; m. p. 136～138 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.57～7.55 (m, 2H, ArH), 7.51～7.46 (m, 3H, ArH), 7.43～7.36 (m, 2H, ArH), 6.33～7.29 (m, 3H, ArH), 5.67 (dd, 1H,JP-CH= 12 Hz,JCH-NH= 4, CH), 4.77～4.72 (m, 1H, CH(CH3)2), 4.49～4.45 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.18 (br, 1H, NH), 1.35～1.33 (m, 3H, CH(CH3)2), 1.28～1.26 (m, 6H, CH(CH3)2), 0.91～0.89 (m, 3H, CH(CH3)2);13C NMR: 166.7 (C=O), 135.5, 133.9, 131.8, 128.6, 128.4, 128.3, 128.1, 128.0, 127.2, 72.4, 71.8 (CH(CH3)2), 51.9 (d,1JP-C= 155 Hz, CH), 24.2, 24.1, 23.8, 23.0;31P NMR: 20.01; IR(KBr，cm-1)υ: 3 283, 1 646, 1 580, 1 537, 1 490, 1 454, 1 240, 1 021; MSm/z: 376 [M+H]+, 398 [M+Na]+, 414 [M+K]+; Anal. calcd for C20H26NO4P: C 63.99, H 6.98, N 3.73; Found C 63.52, H 6.90, N 3.72.

4k: 白色晶體0.327 g, 收率: 80%; m. p. 150～151 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.81～7.78 (m, 2H, ArH), 7.59～7.56 (m, 2H, ArH), 7.33～7.28 (m, 5H, ArH), 5.68 (dd, 1H,JP-CH= 12.4 Hz,JCH-NH= 3.2 Hz, CH), 4.74～4.70 (m, 1H, CH(CH3)2), 4.41～4.39 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.52 (br, 1H, NH), 1.33～1.32 (m, 3H, CH(CH3)2), 1.27～1.24 (m, 6H, CH(CH3)2), 0.88～0.86 (m, 3H, CH(CH3)2);13C NMR: 166.7 (C=O), 137.8, 135.4, 132.4, 131.9, 128.9, 128.6, 128.5, 128.1, 72.4, 71.8 (CH(CH3)2), 52.0 (d,1JP-C= 156 Hz, CH), 24.2, 24.0, 23.8, 23.0;31P NMR: 19.62; IR(KBr，cm-1)υ: 3 226, 1 652, 1 580, 1 537, 1 490, 1 451, 1 236, 1 005; MSm/z: 410 [M(35)+H]+, 412 [M(37)+H]+, 432 [M(35)+Na]+, 434 [M(37)+Na]+, 448 [M(35)+K]+, 450 [M(37)+K]+; Anal. calcd for C20H25ClNO4P: C 58.61, H 6.15, N 3.42; Found C 58.38, H 6.06, N 3.39.

4l: 白色晶體0.298 g, 收率: 71%; m. p. 145～146 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.44～8.37 (m, 2H, ArH), 8.25～8.00 (m, 2H, ArH), 7.56～7.59 (m, 2H, ArH), 7.38～7.35 (m, 3H, ArH), 5.70 (dd, 1H,JP-CH= 10 Hz,JCH-NH= 6 Hz, CH), 4.81～4.76 (m, 1H, CH(CH3)2), 4.44～4.42 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.00 (br, 1H, NH), 1.37～1.35 (m, 3H, CH(CH3)2), 1.31～1.26 (m, 6H, CH(CH3)2), 0.90～0.86 (m, 3H, CH(CH3)2);13C NMR: 166.2 (C=O), 150.2, 138.6, 131.0, 128.7, 128.6, 128.3, 124.1, 123.6, 72.9, 72.2 (CH(CH3)2), 52.2 (d,1JP-C= 156 Hz, CH), 24.2, 24.0, 23.9, 23.0;31P NMR: 19.53; IR(KBr，cm-1)υ: 3 230, 1 663, 1 600, 1 554, 1 530, 1 494, 1 236, 1 002; MSm/z: 421 [M+H]+, 443 [M+Na]+, 459 [M+K]+; Anal. calcd for C20H25N2O6P: C 57.14, H 5.99, N 6.66; Found C 56.57, H 5.94, N 6.99.

1.3　化合物4f的晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定

化合物4f從二氯甲烷和石油醚混合溶液中培養(yǎng)得到無(wú)色透明的單晶，從中選取一尺寸為0.42 mm × 0.28 mm ×0.23 mm的單晶置于Bruker APEX面碳衍射儀上進(jìn)行X射線單晶衍射實(shí)驗(yàn). 測(cè)定溫度為20 ℃，采用經(jīng)石墨單色化的Mo Kα射線 (λ=0.071 073 nm) 和ω/2θ掃描方式收集衍射點(diǎn)，在2.14°<θ<25.00°范圍內(nèi)共收集到4 948個(gè)衍射點(diǎn)，其中3 375個(gè)為獨(dú)立可觀察衍射點(diǎn) [I>2σ(I)]. 采用SHELXL-97 程序用直接法解出非氫原子坐標(biāo)，并用全矩陣最小二乘法(SHELXL-97)程序進(jìn)行修正，對(duì)非氫原子采用各向異性熱參數(shù)，對(duì)氫原子采用各向同性熱參數(shù).

2結(jié)果與討論

2.1　化合物的合成

1) 二烷基-α-氨基亞膦酸酯的合成是在無(wú)溶劑的條件下，將原料苯甲酰亞胺1與二烷基亞膦酸酯按物質(zhì)的量之比1.1∶1進(jìn)行反應(yīng)，在70 ℃下加熱回流12 h. 得到的淡黃色反應(yīng)物用3 mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～2，因?yàn)樵谒嵝詶l件下，產(chǎn)物二烷基-α-氨基亞膦酸酯2形成鹽酸鹽溶于水相中，棄去上層未反應(yīng)的有機(jī)物原料. 水層用乙醚洗滌兩次，用2 mol/L的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至11～12，水溶液變渾濁，加入100 mL二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，干燥過夜，減壓濃縮，得到二烷基-α-氨基亞膦酸酯.

2) 將二烷基-α-氨基亞膦酸酯溶于乙醇與乙醚(體積比1∶1)混合溶劑中，在無(wú)水的條件下通入濃硫酸干燥過的HCl氣體，隨著HCl氣體的加入，溶液出現(xiàn)大量白色固體物. 乙醇、乙醚和鹽酸氣體必須經(jīng)過無(wú)水處理，因?yàn)槎榛?α-氨基亞膦酸酯鹽酸鹽的水溶性極好，少量水份的存在就會(huì)讓產(chǎn)物無(wú)法以鹽酸鹽的形式從溶劑中析出，達(dá)不到進(jìn)一步純化的效果. 當(dāng)固體不再增加時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，過濾，乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到白色二烷基-α-氨基亞膦酸酯鹽酸鹽固體，此兩步收率約36%～55%.

3) 酰胺鍵的縮合采用以下兩種方法：i) 對(duì)于廉價(jià)易得的原料如對(duì)氯苯甲酰氯、苯甲酰氯以及對(duì)甲苯甲酰氯，直接利用酰氯與二烷基-α-氨基亞膦酸酯鹽酸鹽在縛酸劑三乙胺的作用下反應(yīng)，縮合脫去一分子鹽酸，即得產(chǎn)物4c、4d、4e、4i、4j和4k，收率為80%~89%； ii) 以Ph3P和C2Cl6作為活化劑[14-15]，對(duì)乙氧基苯甲酸、對(duì)甲氧基苯甲酸和對(duì)硝基苯甲酸與二烷基-α-氨基亞膦酸酯鹽酸鹽縮合合成化合物4a、4b、4f、4g、4h和4l，收率為68%～83%. Ph3P 和C2Cl6在溶液中“現(xiàn)場(chǎng)生成”活化劑，由于活化劑的生成是發(fā)熱反應(yīng)，冰鹽浴的溫度盡量控制在0～5 ℃. 由于生成的縮合劑在CH2Cl2中溶解度不是很好，1 mmol 的反應(yīng)物需加入10 mL CH2Cl2溶劑. 酰胺鍵的縮合過程中會(huì)產(chǎn)生3 mmol的HCl副產(chǎn)物，實(shí)驗(yàn)過程中應(yīng)當(dāng)加入4 mmol的Et3N縛酸劑，讓反應(yīng)溶液盡量保持中性，以避免其他副產(chǎn)物的生成.

2.2　化合物的結(jié)構(gòu)表征

在目標(biāo)化合物的紅外光譜中，所有特征基團(tuán)均有明顯的吸收. 在3 226～3 289 cm-1(s)有強(qiáng)吸收是酰胺的N-H 伸縮振動(dòng)吸收峰；在1 643～1 666 cm-1處有很強(qiáng)的吸收峰是羰基C=O的伸縮振動(dòng)吸收峰；P=O鍵的伸縮振動(dòng)在1 236～1 250 cm-1左右；在1 002～1 035 cm-1范圍的吸收峰為P-O-C 的不對(duì)稱伸縮振動(dòng)吸收峰.

當(dāng)R1為乙基時(shí)，化合物(4a-4f)的兩個(gè)與磷相連的乙基不等價(jià)，使得它們?cè)?H NMR的化學(xué)位移不同，處于苯環(huán)屏蔽區(qū)的一個(gè)乙基向高場(chǎng)移動(dòng)，其中甲基氫被亞甲基偶合裂分為三重峰1.01～1.19. 亞甲基上的兩個(gè)氫不等價(jià)被相連的甲基氫和同碳?xì)湟约傲琢逊譃閮山M多重峰，它們的化學(xué)位移分別為4.00～3.89，3.94～3.68. 另一個(gè)處于苯環(huán)非屏蔽區(qū)的乙基，其甲基氫的化學(xué)位置向低場(chǎng)移動(dòng)，同樣也被亞甲基上的兩個(gè)氫偶合裂分為三重峰 1.35～1.28，亞甲基上兩個(gè)氫被甲基氫和磷裂分為一組多重峰，其化學(xué)位移 4.22～4.11. 5.86～5.75 處為與磷相連的次甲基氫的峰，受磷和氮上的氫偶合裂分為一四重 (dd) 峰,其偶合常數(shù)JP-CH約10 Hz,JCH-NH約4 Hz. 倘若用氘代水取代氘代氯仿，由于酰胺上的活潑氫被氘代掉，在氫譜里次甲基的氫只能觀測(cè)到被磷裂分的雙重峰.

當(dāng)R1為異丙基時(shí)，化合物(4g-4l)的兩個(gè)芳環(huán)上氫的化學(xué)位移在 8.44～6.89 之間, 多重峰且峰形復(fù)雜；α-碳上的H 受磷的裂分，表現(xiàn)為四重峰, 由于α位芳環(huán)的去屏蔽效應(yīng)影響，P-CH 的氫原子化學(xué)位移在 5.70～5.65 附近，中心磷原子對(duì)異丙氧基上的4個(gè)甲基均有不同程度的裂分和去屏蔽效應(yīng)影響，使4個(gè)甲基的氫分成3組，分別是 1.37～1.31，1.28～1.24和0.91～1.86.

2.3　化合物的質(zhì)譜裂解規(guī)律

表1給出化合物(O,O)-二乙基-α-苯基-α-(4-取代芳甲酰氨基)-甲基膦酸酯(4a-4f)加氫離子的電噴霧多級(jí)質(zhì)譜碎片離子及豐度. 化合物4a-4f通過氫離子螯合了亞膦酸酯基上的氧原子和羰基上的氧原子形成一個(gè)七元環(huán)的中間體. 先通過亞膦酸上的氧原子進(jìn)攻羰基上的碳而形成五元環(huán)中間體，五元環(huán)的斷裂伴隨著P-C鍵和C-N鍵同時(shí)斷裂，釋放出一個(gè)中性苯甲烯胺分子，從而得到r離子，是一個(gè)重排過程[16-17].另外兩個(gè)碎片離子n和k只是普通的化學(xué)鍵斷裂，在電噴霧離子轟擊的條件下，碎片離子n是化合物的分子離子P-C鍵斷裂而失去一個(gè)二乙基亞磷酸酯分子得到的 [M+H-138]+離子；而另一方面，分子離子可以在C-N (羰基上的碳) 斷裂而失去一個(gè)(O,O)-二乙基-α-苯基-α-氨基亞膦酸酯分子后，形成 [M+H-243]+碎片離子k. 圖2給出化合物4a-4f加氫離子的裂解途徑.

表1　化合物4a-4f加氫離子的電噴霧多級(jí)質(zhì)譜碎片離子

2.4　化合物的晶體結(jié)構(gòu)

化合物4f的分子晶體結(jié)構(gòu)如圖3所示. 4f晶體屬于單斜晶系，空間群P-1，晶胞參數(shù)：a= 0.811 (3) nm，b= 1.037 (4) nm，c= 1.258 (5) nm，α= 106.3 (7)°，β= 90.1 (8)°，γ= 106.0 (7)°，V= 0.973 3 (7) nm3，Mr= 392.34，Dc= 1.339 g/cm3，Z= 4，F(xiàn)(000) = 412. 非氫原子用直接法解出，碳原子上的氫用幾何法確定，經(jīng)多輪 Fourier合成獲得全部非氫原子，然后用SHELXL97確定氫原子坐標(biāo)，并對(duì)全部非氫原子坐標(biāo)及其各相異性熱參數(shù)進(jìn)行全矩陣最小二乘法修正. 最終的偏離因子R1=0.084，wR2=0.215，w= 1/[σ2(Fo2)+ (0.116 5P)2+ 0.606 8P]，這里P= (Fo2+2Fc2)/3，Δrmax=0.000 75 e·nm-3，Δrmin= -0.000 27 e·nm-3，S= 1.08.

單晶 X射線分析表明，分子4f中存在兩個(gè)苯環(huán)平面結(jié)構(gòu)，由[C(2)-C(7)]組成的平面其最小二乘平面方程是：5.520x+ 4.508y-6.543z= 2.475；而由[C(9)-C(14)]組成的平面其最小二乘平面方程是：5.764x-4.748y+ 8.781z= 3.556，這兩個(gè)最小二乘平面的夾角是85.3 (3)°. 同時(shí)，晶體分子還存在一個(gè)氫鍵，Ⅰ酰胺上的氨基作為氫鍵給體與另一個(gè)分子磷上的氧形成一個(gè)氫鍵，其鍵長(zhǎng)為0.290 nm，鍵角為168.5°，其他晶體數(shù)據(jù)見CCDC 983288.

文中涉及的化合物4g，4i，4j，4k和4l的晶體也都可以從二氯甲烷和石油醚中培養(yǎng)得到，它們具體的晶體數(shù)據(jù)見CCDC 693044, 723018, 759167, 759168 和 759169. (deposit@ccdc.cam.ac.uk 或www.ccdc.cam.ac.uk/ conts/retrieving.html).

圖2　化合物4a-4f加氫離子的裂解途徑Fig.2　Fragmentation pattern obtained from the product ion scan of the protonated molecules from compounds 4a-4f

圖3　化合物4f的分子晶體結(jié)構(gòu)Fig.3　ORTEP drawing of the molecular structure of 4f

3結(jié)論

通過(O,O)-二烷基-α-苯基-α-氨基亞膦酸酯與4-取代芳基甲酸的縮合反應(yīng)合成了12種含磷化合物，并對(duì)它們的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了詳細(xì)的表征，對(duì)化合物4f，4g，4i，4j，4k和4l進(jìn)行晶體結(jié)構(gòu)的測(cè)試，并著重闡述分析了化合物的質(zhì)譜裂解規(guī)律. 結(jié)果表明，化合物的合成方法簡(jiǎn)便易行.

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[責(zé)任編輯：任鐵鋼]

Synthesis and spectral characterizations of (O,O)-dialkyl-α-

phenyl-α-(4-substituted benzoylamino) methylphosphonate

FANG Hua*, CHEN Weizhu, ZHANG Yiping, YI Ruizao, HONG Zhuan

(TheThirdInstituteofOceanographyoftheStateOceanicAdministration,Xiamen361005,Fujian,China)

Abstract:A series of (O,O)-dialkyl-α-phenyl-α-(4-substituted benzoylamino) methylphosphonate were synthesized from α-aminophosphonate and 4-substituted benzoic acid chloride under ice bath. The products were characterized by elemental analysis, IR, NMR (1H NMR,13C NMR and31P NMR) and mass spectrometry. In order to further confirmed the structure of these compounds, 4f，4g，4i，4j，4k and 4l were determined by X-ray diffractometer. The protonated molecules [M+H]+of compounds 4a-4f were analyzed under electrospray ionization tandem mass spectrometric conditions, at the same time, attempts were made to explain the possible mechanism of the formation of rearrangement ion.

Keywords:phosphonate; spectral characterization; MS fragmentation pathways; crystal structure

作者簡(jiǎn)介：方華(1978-), 男, 副研究員, 研究方向?yàn)橛袡C(jī)化合物的合成及結(jié)構(gòu)表征.*通訊聯(lián)系人, E-mail: hfang@tio.org.cn.

基金項(xiàng)目：福建省科技計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(2014Y0068), 海洋公益性行業(yè)科研專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目(201405017)，海洋經(jīng)濟(jì)創(chuàng)新發(fā)展區(qū)域示范專項(xiàng)(GD2012-D01-001).

收稿日期：2015-05-07.

文章編號(hào)：1008-1011(2015)06-0590-07

中圖分類號(hào)：O627.51

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A