胡 蘭（四川省成都市金堂縣第三人民醫(yī)院，四川 金堂 610406）

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卵巢癌新輔助化療的研究進(jìn)展

胡 蘭
（四川省成都市金堂縣第三人民醫(yī)院，四川 金堂 610406）

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，其惡性度高、進(jìn)展快、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差，且在明確診斷時(shí)多屬晚期，多數(shù)患者無(wú)法實(shí)行滿意治療，從而影響預(yù)后。隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步，國(guó)外新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy treatment，NACT）的應(yīng)用，使手術(shù)切凈率大大地提高，但新輔助化療在國(guó)內(nèi)卵巢癌上應(yīng)用仍存在諸多爭(zhēng)議，本文就NACT聯(lián)合間隔性細(xì)胞減滅術(shù)的概念，適應(yīng)人群，評(píng)估及篩查方法，實(shí)施方案，對(duì)預(yù)后的影響以及應(yīng)用前景進(jìn)行進(jìn)一步綜述。

新輔助化療；間隔性減滅術(shù)；卵巢癌；預(yù)后

卵巢癌（Ovarian cancer，OC）由于早期起病隱匿，無(wú)特異性癥狀，發(fā)病部位隱蔽，約70%患者在確診時(shí)已屬晚期 （國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期Ⅲ～Ⅳ期）［1］，同時(shí)，針對(duì)晚期卵巢癌也缺乏有效的治療措施，5年生存率仍然較低。目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案主要是以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔以化療、放療等綜合性臨床治療方法。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道［2-4］指出最大限度實(shí)施腫瘤細(xì)胞減滅，是患者預(yù)后的最重要的獨(dú)立影響因素，但是實(shí)際上能達(dá)到滿意的腫瘤減滅術(shù)患者僅占30%～60%（Ⅲ～Ⅳ期）［5］。針對(duì)通過(guò)術(shù)前評(píng)估估計(jì)不能達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)以及由于年齡、內(nèi)外科合并癥等自身因素而不適合手術(shù)的患者，Griffiths等［6］率先使用了新輔助化療（NACT）治療晚期卵巢癌，隨后國(guó)內(nèi)外就新輔助化療（NACT） 聯(lián)合間隔性細(xì)胞減滅術(shù)（interval debulking surgery，IDS）在晚期卵巢癌中的應(yīng)用展開(kāi)了廣泛的研究，并取得了一定的成果。

1　卵巢癌新輔助化療的概念

廣義上卵巢癌新輔助化療的概念［7］包括以下兩種：①通過(guò)診斷性腹腔鏡手術(shù)、腹腔穿刺活檢以及腹水細(xì)胞學(xué)等檢查手段確診為晚期卵巢癌后，綜合考慮不適合行初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，而先行以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療后再行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的治療方式；②初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)未能達(dá)到理想的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后予以化療后再次行手術(shù)治療。目前臨床得以應(yīng)用的新輔助化療多為第一種情況。

2　卵巢癌新輔助化療的適應(yīng)證

關(guān)于NACT的適應(yīng)證，目前尚無(wú)明確一致的定論。臨床上選擇晚期卵巢癌新輔助化療需要有經(jīng)驗(yàn)的婦科?？漆t(yī)師對(duì)患者的情況進(jìn)行全面的評(píng)估［11-12］。Vergote等［13］提出新輔助化療的絕對(duì)適應(yīng)證為：①FIGO分期Ⅳ期；②肝門、腸系膜上動(dòng)脈等部位的轉(zhuǎn)移灶＞1 g。相對(duì)適應(yīng)證：①?gòu)浡愿鼓まD(zhuǎn)移（＞100 g）；②估計(jì)轉(zhuǎn)移病灶總量＞1 kg；③大的塊狀腹膜轉(zhuǎn)移灶（＞10 g）；④大量腹水（＞5 L）；⑤WHO體能狀況達(dá)到2、3級(jí)。以上5個(gè)條件中滿足其中2項(xiàng)被認(rèn)為應(yīng)接受新輔助化療。此外，Leuven大學(xué)醫(yī)院［14］的學(xué)者認(rèn)為，新輔助化療的選擇標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)診斷的卵巢癌（或輸卵管癌） FIGO分期Ⅲc～Ⅳ期。②腸系膜上動(dòng)脈周圍或肝門處的轉(zhuǎn)移灶＞2 cm。③肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（多發(fā)性轉(zhuǎn)移或數(shù)個(gè)腹腔外轉(zhuǎn)移灶＞2 cm）。④廣泛的累及腸道漿膜層，迫使腸道切除長(zhǎng)度超過(guò)1.5 m。⑤估計(jì)轉(zhuǎn)移病灶超過(guò)1 kg。⑥患者一般情況無(wú)法耐受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。盡管影像學(xué)檢查、血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)、診斷性腹腔鏡的臨床應(yīng)用，目前仍無(wú)最有效、最特異的檢測(cè)指標(biāo)指導(dǎo)臨床醫(yī)師準(zhǔn)確的選擇何時(shí)采用NACT，因此，結(jié)合患者腫瘤分級(jí)分類、轉(zhuǎn)移情況、自身?xiàng)l件及合并疾病等綜合判斷評(píng)估才能達(dá)到最佳的晚期卵巢癌治療。

3　卵巢癌新輔助化療的篩選手段

術(shù)前輔助檢查能夠有效評(píng)估能否完成最佳腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，如CT檢查、CA125等血清學(xué)檢測(cè)、診斷性腹腔鏡等的應(yīng)用在術(shù)前評(píng)估的地位越來(lái)越重要。

3.1影像學(xué)檢查：影像學(xué)檢查能準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)晚期卵巢癌患者中瘤灶大小、轉(zhuǎn)移情況，因此在卵巢癌術(shù)前評(píng)估中有重要作用。Dowdy等［15］發(fā)現(xiàn)CT檢查提示的彌漫性腹膜增厚的晚期卵巢癌患者中只有32%可以達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，揭示CT檢查對(duì)治療方式的選擇有參考價(jià)值。隨后，Axtell等［16］篩選出了13個(gè)具有推測(cè)力的CT檢查參數(shù)，包括盆壁受累和（或）輸尿管積水、腹膜增厚、腎動(dòng)脈上方主動(dòng)脈淋巴結(jié)≥1 cm等。MRI與CT發(fā)現(xiàn)癌灶能力相當(dāng)，當(dāng)高度懷疑盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，PET-CT發(fā)現(xiàn)癌灶的敏感性高于MRI和CT。因此，如何選擇影像學(xué)檢查需結(jié)合患者疾病分期、轉(zhuǎn)移情況及經(jīng)濟(jì)情況綜合考慮。

3.2血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)晚期卵巢癌患者理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。目前最常用的血清腫瘤標(biāo)志物包括：CA125、HE4等。Obeidat等［17］研究發(fā)現(xiàn)CAl25低于500 U/mL時(shí)，達(dá)到滿意減瘤術(shù)者為73%，高于500 U/mL時(shí)達(dá)到滿意減瘤術(shù)者僅有26%。人附睪蛋白4（human epididymis protein4，HE4）是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，Anqioli等［18］研究指出HE4相對(duì)于CA125是一個(gè)更好的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，當(dāng)HE4低于262 pmol/L時(shí)，它對(duì)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)預(yù)測(cè)的敏感性及特異性達(dá)到86.1%、89.5%，而當(dāng)CA125低于414 U/mL其敏感度及特異度僅有58.3%、84%。他進(jìn)一步指出當(dāng)HE4低于262 pmol/L，同時(shí)腹水量少于500 mL時(shí)對(duì)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)預(yù)測(cè)的敏感度及特異度達(dá)到100%、89.5%。

3.3手術(shù)探查法：手術(shù)探查不僅可以評(píng)價(jià)減瘤手術(shù)的可行性，而且還可以明確診斷分期，在臨床上得以應(yīng)用。2008年Fagotti等［19］設(shè)計(jì)了一個(gè)通過(guò)腹腔鏡檢查的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，用來(lái)判斷減瘤手術(shù)的可行性。①網(wǎng)膜餅狀；②腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移；③腫瘤橫膈轉(zhuǎn)移；④腫瘤腸系膜轉(zhuǎn)移；⑤胃腸道浸潤(rùn)；⑥肝轉(zhuǎn)移。符合以上任一項(xiàng)為2分，總分≥8分被認(rèn)為無(wú)法達(dá)到理想減瘤程度。隨后他進(jìn)一步的研究顯示利用腹腔鏡預(yù)測(cè)滿意減瘤手術(shù)的準(zhǔn)確率達(dá)90%［20］。近期Rutten等［21］對(duì)六組人群的7篇文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)：腹腔鏡是一項(xiàng)很有前景的檢測(cè)手段，但是由于文獻(xiàn)數(shù)量偏少、文獻(xiàn)間差異較大，并不能通過(guò)這些文獻(xiàn)得出一致的結(jié)論。

4　卵巢癌新輔助化療的方案及實(shí)施方法

卵巢癌患者對(duì)以鉑類+紫杉醇治療一線化療方案有良好反應(yīng)，故NACT現(xiàn)多采用鉑類+紫杉醇。關(guān)于新輔助化療的療程數(shù)，目前無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但常用3～4個(gè)療程化療，每3周1次。但也有學(xué)者認(rèn)為l～2個(gè)療程較合理，一般不超過(guò)3個(gè)療程［22］。NACT 多采用靜脈給藥及腹腔灌注化療方式，此外還有動(dòng)脈介入治療等治療方式。

5　卵巢癌新輔助化療的療效及對(duì)預(yù)后的影響

目前國(guó)際上對(duì)卵巢癌NACT的相關(guān)研究多為回顧性研究，其得到的結(jié)論尚不統(tǒng)一。

5.1新輔助化療的療效及預(yù)后：近期歐洲腫瘤研究與治療組織（EORTC）進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［23］及Melissa等一項(xiàng)6844例晚期卵巢癌的研究結(jié)果［24］均認(rèn)為：新輔助化療能夠增加滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)機(jī)會(huì)，減少圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率，但是患者生存時(shí)間與總體生存率無(wú)明顯改變。2010年Vergote等［25］公布了一項(xiàng)納入670例Ⅲc～Ⅳ期卵巢癌患者的大樣本多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果，該研究指出，二者的無(wú)瘤生存期及總體生存期均無(wú)顯著性差異，且對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶＜5 cm的患者，PDS組的總體生存期甚至略長(zhǎng)于NACT組。

5.2影響預(yù)后的相關(guān)因素

5.2.1滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)：滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是預(yù)后的最重要的獨(dú)立影響因素。Rosen等［26］對(duì)326例晚期卵巢癌患者回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)NACT-IDS與PDS術(shù)后無(wú)殘留癌灶率是50.1%、41.5%，但前者的7年生存率卻只有8.6%（后者是41%）；但相對(duì)于PDS術(shù)后殘留癌灶組患者，術(shù)后無(wú)殘留癌灶組的7年生存率達(dá)到73%（術(shù)后殘留癌灶組僅有21%）。Bristow等［27］對(duì)22篇以鉑類藥物為基礎(chǔ)的卵巢癌新輔助化療的文獻(xiàn)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者比例是影響存活率的主要因素。

5.2.2間隔手術(shù)前化療次數(shù)：中間減瘤術(shù)術(shù)前給予3個(gè)療程的以鉑類和紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案在國(guó)際上得到多數(shù)研究的支持。Bristow等［27］指出術(shù)前化療次數(shù)與存活率呈負(fù)相關(guān)，每增加1個(gè)療程化療，中位存活時(shí)間將減少4.1個(gè)月；而Loizzi等［28］則認(rèn)為，新輔助化療組化療少于3輪的患者和大于3輪的患者在化療反應(yīng)率、存活率、滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)比例等方面均無(wú)明顯差異。術(shù)前化療的目的是僅僅為了達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，因此，大多數(shù)人選擇3個(gè)療程，3個(gè)療程也僅是相關(guān)報(bào)道的平均值，每一位患者可能存在差異，所以，臨床上根據(jù)患者一般狀況、腫瘤對(duì)化療的敏感性以及醫(yī)師的手術(shù)水平，以3個(gè)療程為參考，也許更有利于患者的治療。

5.2.3化療藥物及其耐藥性：Shibata等［29］研究指出，晚期卵巢癌患者接受以順鉑為基礎(chǔ)藥物的新輔助化療時(shí)，每周順鉑劑量≥18 mg/m2的化療患者存活率明顯高于每周順鉑劑量＜18 mg/m2的化療患者。同時(shí)，Bristow等［27］在Meta分析也指出使用紫杉醇的患者比例增加10%，中位存活時(shí)間延長(zhǎng)1.6個(gè)月。以上研究證實(shí)了當(dāng)前晚期卵巢癌化療方案的療效，但化療本身也會(huì)帶來(lái)對(duì)患者存活時(shí)間、生活質(zhì)量及化療并發(fā)癥的影響，因此化療有效的最低劑量的選擇仍需要進(jìn)一步研究，此外還有學(xué)者對(duì)接受新輔助化療的患者化療后腫瘤組織進(jìn)行病理活檢以指導(dǎo)術(shù)后化療用藥。

6　卵巢癌新輔助化療的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)

隨著越來(lái)越多對(duì)卵巢癌新輔助化療的臨床研究的報(bào)道，大家逐漸認(rèn)可了新輔助化療的優(yōu)勢(shì)：①減小腫瘤體積，減輕腫瘤負(fù)荷，提高腫瘤切除率；②縮短減瘤手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中出血。丹麥學(xué)者最近研究［8］指出手術(shù)耗時(shí)由130 min降低至120 min，術(shù)中出血量由700 mL降低至400 mL，縮短平均住院日，提高對(duì)手術(shù)的耐受性，改善患者生存質(zhì)量；③降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生；④控制腹水，使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入“休眠狀態(tài)”，減少手術(shù)時(shí)因擠壓、機(jī)械等原因引起的腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、種植，減少術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移；⑤了解腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，幫助選擇有針對(duì)性的術(shù)后化療。

然而越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)NACT會(huì)增加卵巢腫瘤細(xì)胞的耐藥性［9］，并可能損害患者的長(zhǎng)期生存率［10］。但無(wú)論如何，卵巢癌新輔助化療的出現(xiàn)，為無(wú)法耐受直接手術(shù)或預(yù)計(jì)無(wú)法進(jìn)行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的卵巢癌患者提供了新的治療選擇。

7　卵巢癌新輔助化療的前景展望

新輔助化療作為部分卵巢癌患者的替代療法，雖然取得了一些進(jìn)展，但多為回顧性研究或小樣本前瞻性非隨機(jī)試驗(yàn)，其結(jié)論不盡一致。對(duì)于NACT是否對(duì)卵巢癌患者的生存時(shí)間及生活質(zhì)量有益，就目前僅有的研究來(lái)看，似乎更傾向于其對(duì)延長(zhǎng)患者生存期并無(wú)顯著益處。新輔助化療對(duì)卵巢癌患者的影響如存活率、并發(fā)癥的發(fā)病率、治療相關(guān)病死率、生活質(zhì)量、治療成本等有待大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)研究；但對(duì)于手術(shù)水平一般、客觀條件受限而不能達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的基層醫(yī)院，NACT有更大的意義。

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