陸滔滔綜述，唐惠芳審校

rs2200733多態(tài)性與心房顫動的相關(guān)性研究

陸滔滔綜述，唐惠芳審校

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常，它的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚。近年來，越來越多的研究表明基因遺傳因素在房顫的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。隨著分子遺傳學(xué)的不斷發(fā)展，許多與房顫相關(guān)的染色體基因位點(diǎn)被定位了出來，4號染色體長臂2區(qū)5帶（4q25）上的單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)rs2200733就是其中重要的一員。研究表明，rs2200733多態(tài)性不僅與房顫的發(fā)生有顯著相關(guān)性，而且與房顫并發(fā)的缺血性腦卒中、冠狀動脈旁路移植術(shù)后房顫的發(fā)生、射頻消融術(shù)及直流電復(fù)律后房顫的復(fù)發(fā)之間可能也存在相關(guān)性。

綜述；心房顫動；rs2200733

心房顫動（房顫）的主要特征是心房極不規(guī)律地顫動，導(dǎo)致心房失去正常的有效收縮，其危害主要表現(xiàn)為血流動力學(xué)不穩(wěn)定及血栓形成所導(dǎo)致的循環(huán)栓塞事件發(fā)生，尤其容易并發(fā)缺血性腦卒中。房顫的致病危險(xiǎn)因素有很多，包括高齡、男性、高血壓、糖尿病、心力衰竭、心肌病等，目前普遍認(rèn)為多種機(jī)制與致病危險(xiǎn)因素之間的相互作用是房顫的發(fā)生基礎(chǔ)，并且大量研究業(yè)已證實(shí)了基因遺傳因素在房顫發(fā)病機(jī)制中的重要作用，這也就說明了房顫具有遺傳特性。房顫的遺傳模式有兩種［1］：一種是家族性房顫，它符合孟德爾單基因遺傳模式；另一種是散發(fā)性房顫，它由遺傳因素、非遺傳因素共同起作用。臨床上以散發(fā)性房顫更為多見，這類患者往往具有前述的房顫致病危險(xiǎn)因素。研究人員利用連鎖分析法、候選基因關(guān)聯(lián)研究、全基因組關(guān)聯(lián)研究等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了許多與房顫相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性。單核甘酸多態(tài)性是指在染色體DNA序列中某個(gè)位點(diǎn)上單個(gè)核苷酸有變異性，同時(shí)一個(gè)群體中同一位點(diǎn)存在兩種以上等位基因并且最低基因頻率≥1%，即認(rèn)為具有單核甘酸多態(tài)性［2］。單核甘酸多態(tài)性是目前學(xué)術(shù)界最為認(rèn)可的研究遺傳基因變異和疾病易患性之間相關(guān)性的遺傳標(biāo)記方法。rs2200733是4號染色體長臂2區(qū)5帶（4q25）上的單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)，有多項(xiàng)研究證實(shí)其與房顫的發(fā)生、發(fā)展有強(qiáng)相關(guān)性，現(xiàn)就rs2200733多態(tài)性與房顫的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

1　rs2200733的基因?qū)W特點(diǎn)

rs2200733位于染色體4q25區(qū)域內(nèi)含子中，它所在的連鎖不平衡區(qū)域目前尚未發(fā)現(xiàn)有已知的功能性基因存在和表達(dá)。研究人員在rs2200733所在的連鎖不平衡區(qū)域發(fā)現(xiàn)有一個(gè)可剪切的表達(dá)序列標(biāo)簽（ESTs）和兩個(gè)單一外顯子的ESTs，但遺憾的是，經(jīng)過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)發(fā)現(xiàn)在多種組織來源的cDNA文庫中均未檢測到這些ESTs的表達(dá)。rs2200733距離最近的PITX2基因150kb，該基因編碼PITX2（同源構(gòu)造域轉(zhuǎn)錄因子2），其已經(jīng)成為房顫的重要候選基因。PITX2基因有4個(gè) 異構(gòu)體：PITX2a、PITX2b、PITX2c、PITX2d，其中PITX2c是人類心臟表達(dá)的主要亞基。既往研究證實(shí)PITX2c突變可以引起鈣離子連接蛋白、縫隙連接、緊密連接和離子通道發(fā)生改變，從而引發(fā)房顫；此外，PITX2基因還與心房肌延伸形成的肺靜脈肌袖的發(fā)育相關(guān)，而來自肺靜脈肌袖的觸發(fā)活動對于房顫的發(fā)生和維持都起著決定性的作用，這就提示PITX2基因可能在房顫的發(fā)生中發(fā)揮重要作用［3］。李騰等［4］通過綜合分析國內(nèi)外多項(xiàng)關(guān)于PITX2基因與房顫的研究，明確證實(shí)PITX2基因可通過誘發(fā)致心律失常局灶起源點(diǎn)而引起房顫發(fā)生。然而，rs2200733突變是否影響PITX2基因表達(dá)、rs2200733突變?nèi)绾斡绊慞ITX2基因表達(dá)以及PITX2基因表達(dá)差異導(dǎo)致房顫的確切機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

2　rs2200733多態(tài)性與心房顫動

染色體4q25是房顫患者單核苷酸多態(tài)性的常見發(fā)生區(qū)域，在該基因座上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多與房顫高度相關(guān)的單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)，rs2200733便是其中一個(gè)重要的突變位點(diǎn)。2007 年Gudbjartsson 等［5］第一次應(yīng)用全基因組關(guān)聯(lián)研究在冰島人群中發(fā)現(xiàn)了rs2200733和rs2220464這兩個(gè)與房顫強(qiáng)相關(guān)的突變位點(diǎn)。隨后該課題組進(jìn)行了重復(fù)試驗(yàn)，亦證實(shí)了這種強(qiáng)相關(guān)性。Kalinderi等［6］運(yùn)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)對希臘人群中的167例房顫病例進(jìn)行研究也證實(shí)rs2200733與房顫的發(fā)生之間存在相關(guān)性。值得一提的是，這些研究還發(fā)現(xiàn)基因遺傳因素與年齡較小的房顫患者和孤立性房顫患者的發(fā)病有著更強(qiáng)的相關(guān)性。國內(nèi)姜衡等［7］選取中國漢族中青年高血壓患者進(jìn)行研究rs2200733位點(diǎn)與房顫的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，rs2200733位點(diǎn)多態(tài)性與這類人群的房顫發(fā)生之間存在相關(guān)性。關(guān)于rs2200733位點(diǎn)在人群中的基因型和等位基因分布，Viviani等［8］則在意大利人群中證實(shí)rs2200733T等位基因與房顫有著強(qiáng)相關(guān)性。此外，重慶醫(yī)科大學(xué)的研究人員通過病例對照方法及基因分型研究發(fā)現(xiàn)，rs2200733位點(diǎn)在病例組中存在TT、CT、CC三種基因型；房顫組和對照組均以雜合子CT基因型為主，但兩組間基因型分布頻率有顯著差異，他們因此推測CT基因型可能是房顫的遺傳易感因素［9］。但是他們發(fā)現(xiàn)C、T等位基因頻率在兩組間的分布并無顯著差異，這與Viviani等的研究結(jié)論不一致，可見，關(guān)于rs2200733位點(diǎn)等位基因分布的研究尚存在分歧，這可能與人群差異有關(guān)，但確切的結(jié)論還有待進(jìn)一步研究。

3　rs2200733多態(tài)性與心房顫動并發(fā)的缺血性腦卒中

房顫患者血流動力學(xué)不穩(wěn)定，容易并發(fā)缺血性腦卒中，因此在房顫患者中早期識別出易并發(fā)缺血性腦卒中的高風(fēng)險(xiǎn)人群顯得非常重要。Gretarsdottir等［10］運(yùn)用全基因組關(guān)聯(lián)研究方法對來自冰島的腦卒中患者和健康對照者進(jìn)行基因分型比較研究，發(fā)現(xiàn)rs2200733和rs10033464與缺血性腦卒中具有顯著相關(guān)性，并且與房顫并發(fā)的缺血性腦卒中有更強(qiáng)的相關(guān)性。隨后他們將這一結(jié)果在另外兩個(gè)大型的歐洲缺血性腦卒中試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。然而，Lemmens等［11］在一項(xiàng)針對歐洲人群的病例對照研究中得出結(jié)論：rs2200733和rs10033464與腦卒中的關(guān)聯(lián)僅局限于心源性腦卒中。同樣，Wnuk等［12］利用實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)對波蘭心源性卒中患者進(jìn)行rs2200733多態(tài)性分析也發(fā)現(xiàn)rs2200733多態(tài)性只與房顫并發(fā)的缺血性腦卒中有相關(guān)性。Rollo等［13］對高加索地區(qū)人群中房顫合并癡呆的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，rs2200733與房顫并發(fā)的癡呆之間存在相關(guān)性，并且他們進(jìn)一步推測rs2200733與無癥狀性腦缺血事件也相關(guān)。但值得注意的是，Shi等［14］在中國漢族人群中應(yīng)用病例對照的方法研究rs2200733與房顫及缺血性腦卒中的相關(guān)性卻并未發(fā)現(xiàn)rs2200733與缺血性腦卒中相關(guān)。至于，Gretarsdottir等之所以會得出rs2200733與缺血性腦卒中具有普遍相關(guān)性的結(jié)論，他們認(rèn)為可能是因?yàn)檫@部分缺血性腦卒中患者本身就患有房顫，只是沒有被診斷出來。也就是說，Gretarsdottir、Lemmens、Wnuk、Rollo等都認(rèn)為rs2200733多態(tài)性與缺血性腦卒中有相關(guān)性，并且這種相關(guān)性是通過房顫介導(dǎo)的，而Shi等卻認(rèn)為rs2200733與缺血性腦卒中并不相關(guān)。未來如果能有更多的研究明確rs2200733多態(tài)性與房顫并發(fā)的缺血性腦卒中之間的相關(guān)性的話，利用基因測序技術(shù)篩查出房顫患者中易并發(fā)缺血性腦卒中的高風(fēng)險(xiǎn)人群將會變成可能，這將勢必降低房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

4　rs2200733多態(tài)性與冠狀動脈旁路移植術(shù)后心房顫動的發(fā)生

房顫是心臟手術(shù)后最常見的并發(fā)癥，據(jù)估計(jì)其發(fā)病率為27%～40%［15］。冠狀動脈旁路移植術(shù)后新發(fā)房顫的原因尚不明確，有研究證實(shí)高齡和糖尿病是其獨(dú)立的危險(xiǎn)因素［16］。此外，Body等［15］通過對兩組心臟手術(shù)組患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，rs2200733多態(tài)性與冠狀動脈旁路移植術(shù)后房顫的發(fā)生有關(guān)。他們推測這種相關(guān)性可能與rs2200733位點(diǎn)附近的PITX2基因和ENPEP基因有關(guān)。Virani等［17］隨后在針對高加索地區(qū)房顫患者的研究中也得出了相同的結(jié)論。更值得一提的是，他們還發(fā)現(xiàn)rs2200733多態(tài)性還與冠狀動脈旁路移植術(shù)遠(yuǎn)期死亡率有相關(guān)性，他們推測這可能是由rs2200733多態(tài)性所引發(fā)的房顫風(fēng)險(xiǎn)增加所導(dǎo)致的。這些研究結(jié)果說明rs2200733多態(tài)性可以預(yù)測冠狀動脈旁路移植術(shù)后房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而可以預(yù)測冠狀動脈旁路移植術(shù)的遠(yuǎn)期死亡率。據(jù)此，臨床醫(yī)生可以提前篩查出冠狀動脈旁路移植術(shù)后房顫高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，并對其加強(qiáng)監(jiān)護(hù)、強(qiáng)化治療，從而降低術(shù)后房顫的發(fā)生率及遠(yuǎn)期死亡率。

5　rs2200733多態(tài)性與射頻消融術(shù)后、直流電復(fù)律后心房顫動的復(fù)發(fā)

射頻消融術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)一直是困擾臨床醫(yī)生的棘手問題，尋找到一種可以預(yù)測射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的方法顯得很有必要性。2010年，Husser等［18］首次報(bào)道了rs2200733、rs10033464與房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，存在相關(guān)等位基因變異的患者晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是無變異患者的4倍。Benjamin等［19］通過對范德比爾特注冊表中的378例房顫射頻消融術(shù)患者進(jìn)行隨訪觀察，也證實(shí)了rs2200733可以獨(dú)立的預(yù)測術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)。但是，Choi等［20］在韓國人群中選取1068例進(jìn)行過射頻消融術(shù)的房顫患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，rs2200733并不能預(yù)測射頻消融術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)；Roberts等［21］也證實(shí)rs2200733與心房撲動患者射頻消融術(shù)后房顫的發(fā)生并不相關(guān)。由此可見，關(guān)于rs2200733多態(tài)性與射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的研究存在不一致，具體原因尚不清楚，可能是因?yàn)閞s2200733位點(diǎn)在不同種族的人群中存在多樣性。而rs2200733位點(diǎn)變異如何導(dǎo)致射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加尚未明確，且射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的機(jī)制亦未闡明，其可能不僅僅是肺靜脈電傳導(dǎo)的恢復(fù)，還可能與房顫的病因及心房重構(gòu)有關(guān)［22］。因此，利用這些突變位點(diǎn)來預(yù)測房顫射頻消融術(shù)的成功率還任重道遠(yuǎn)。

電復(fù)律也是臨床上常用的房顫復(fù)律方式，有研究表明電復(fù)律與射頻消融恢復(fù)竇律的遠(yuǎn)期療效并無顯著差異［23］。與射頻消融術(shù)一樣，直流電復(fù)律成功將房顫轉(zhuǎn)為竇性心律后，也仍有部分患者有復(fù)發(fā)的可能。Parvez等［24］對208例經(jīng)直流電復(fù)律成功轉(zhuǎn)為竇律的持續(xù)性房顫患者進(jìn)行隨訪，監(jiān)測其房顫復(fù)發(fā)的情況，并對這些患者的rs2200733、rs10033464、rs7193343、rs13376333四個(gè)多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行基因檢測，從而首次證實(shí)rs2200733與直流電復(fù)律成功后房顫的復(fù)發(fā)之間存在相關(guān)性，可以將其作為直流電復(fù)律成功后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素。

6　結(jié)語

綜上所述，rs2200733多態(tài)性不僅與房顫的發(fā)生有強(qiáng)相關(guān)性，而且還與房顫并發(fā)的缺血性腦卒中、冠狀動脈旁路移植術(shù)后房顫的發(fā)生、射頻消融術(shù)及直流電復(fù)律后房顫的復(fù)發(fā)之間存在相關(guān)性。單核苷酸多態(tài)性已經(jīng)成為研究房顫發(fā)病機(jī)制新的導(dǎo)入點(diǎn)，這為研究房顫的發(fā)生、發(fā)展提供了新思路。隨著分子遺傳學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，相關(guān)單核苷酸多態(tài)性與房顫相關(guān)性的確切機(jī)制將有望得以闡明，那么臨床醫(yī)生根據(jù)不同的單核苷酸多態(tài)性對房顫患者實(shí)施不同的個(gè)體化診斷和治療將變得不再遙不可及。

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2015-12-17）

（編輯：漆利萍）

421001湖南省衡陽市，南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科

陸滔滔碩士研究生主要研究方向?yàn)樾穆墒СｎI(lǐng)域Email：758380279@qq.com通訊作者：唐惠芳Email：1132226235@qq.com

R54

A

1000-3614（2016）08-0825-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.08.025