高安琪、于丹丹、張之然綜述，趙鵑審校

綜述

骨形態(tài)發(fā)生蛋白參與心血管疾病形成的機(jī)制探討

高安琪、于丹丹、張之然綜述，趙鵑審校

近年來，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）參與心血管疾病形成的研究逐漸增多；不同的BMP分型在機(jī)體組織器官中的分布有著顯著性差異，主要通過信號傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)且參與血管動(dòng)脈的粥樣硬化形成過程，可累及冠狀動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、腎動(dòng)脈等全身血管系統(tǒng)，從而引起動(dòng)脈管腔狹窄、管壁硬化，甚至阻力升高、心臟擴(kuò)大等等。因此，對BMP的深入研究將有望為臨床心血管疾病的防治提供一條新思路。

綜述；骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)類；心血管疾病

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）是轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）超家族的成員之一, 最初被發(fā)現(xiàn)是由于其能夠誘導(dǎo)異位組織骨化和軟骨形成；然而，BMP的生物學(xué)作用不僅局限于骨的形成和發(fā)育,還參與了全身所有組織器官的形成和分化,包括心臟、血管、胃腸、呼吸、泌尿、生殖及神經(jīng)系統(tǒng)的胚胎發(fā)育、生長和分化等。2016年Morrell 等[1]提出:BMP及其受體是胚胎發(fā)育和器官形成的重要調(diào)節(jié)器，也是心血管結(jié)構(gòu)和功能調(diào)控的關(guān)鍵之一。在本篇綜述中，我們將深入地闡述BMP與心血管疾病形成的相關(guān)性。

1 BMP的起源

1965年Urist等[2]觀察到：將脫鈣骨基質(zhì)植入大鼠或家兔的皮下或肌肉中能夠誘導(dǎo)相應(yīng)組織向骨細(xì)胞分化，表明此脫鈣骨基質(zhì)中含有某種促進(jìn)骨形成的活性物質(zhì)；而且從其提取物中分離得到了一種酸性蛋白質(zhì)，也能夠使未分化的間充質(zhì)定向分化為成骨細(xì)胞, 增加膠原的合成和骨組織的鈣化形成；因此，Urist等[2]將此種酸性蛋白質(zhì)命名為BMP。

2 BMP的結(jié)構(gòu)與分類

BMP的前體是由一個(gè)信號蛋白和一個(gè)由100～125個(gè)氨基酸組成的羧基末端（C端）組成，經(jīng)過特定的剪切、修飾等等可轉(zhuǎn)化為成熟BMP蛋白質(zhì)；其中，大部分BMP的C端含有7個(gè)高度保守的半胱氨酸殘基，形成多個(gè)二硫鍵，2個(gè)或2個(gè)以上的多肽鏈再形成二聚體；這種典型的、局部二硫鍵結(jié)構(gòu)，也被稱為半胱氨酸結(jié)。因此，成熟的BMP是由多個(gè)半胱氨酸結(jié)組成的同型或異型二聚體，再由細(xì)胞內(nèi)分泌到細(xì)胞間隙或血漿中，與靶細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[3]。

目前,已證實(shí)的BMP家族成員有40多個(gè),除BMP-1外,其他BMP成員均屬于TGF-β家族[4]。按照其同源性可將BMP分 為4組：(1）BMP-2和BMP-4；（2）BMP-5、BMP-6和 BMP-7；（3）BMP-12、BMP-13和 BMP-14；（4）BMP-3b和BMP-3。另外,外源性BMP的免疫原性較差,一般不引起免疫排斥反應(yīng),只有輕微的刺激能力[5，6]。

和TGF β家族的其他成員一樣，BMP主要通過與絲氨酸-蘇氨酸激酶受體結(jié)合，即Ⅰ型和Ⅱ型受體，兩者結(jié)合后組成異四聚體復(fù)合物；然而，與TGF β不同的是，BMP與Ⅱ型受體有更大的親和力。基于BMP受體的同源結(jié)構(gòu), BMP Ⅰ型受體細(xì)化為兩個(gè)亞組: BMP受體IA型（BMPR-IA）、BMP受體IB型（BMPR-IB）；Ⅱ型BMP家族的受體包括BMP-Ⅱ型受體(BMPR-II)、激活素ⅡA型受體(ACTR-ⅡA)和激活素ⅡB型受體(ACTR-ⅡB)。BMPR-Ⅱ 是選擇性蛋白,而ACTR-ⅡA和ACTR-ⅡB也可被活化素、生長分化因子和節(jié)點(diǎn)等活性因子激活。BMPR-Ⅱ和ACTR-ⅡA在間充質(zhì)細(xì)胞衍生的組織中均有廣泛地表達(dá)，其中，BMPR-Ⅱ在內(nèi)皮細(xì)胞層和血管內(nèi)膜層中也有較高水平的表達(dá)[7-10]。

3 BMP的生物學(xué)作用

BMP主要分布于骨皮質(zhì)、骨周圍組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對骨的生長和分化起著“舉足輕重”的作用。BMP-2的信使核糖核酸（mRNA）可在骨組織和間充質(zhì)組織中表達(dá)，如肢芽、心臟和頜骨濾泡等；還與血管鈣化的關(guān)系最為密切，可能與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和高血糖有關(guān)。BMP-3 mRNA在大部分組織中檢測不到，僅在大腦和肺組織中有少量表達(dá)；BMP-4的分子結(jié)構(gòu)類似BMP-2，但其分布卻與BMP-2有著明顯的差異，它在心臟中的分布是肺臟和腎臟水平的2倍以上，因而，BMP-4對心臟的胚胎發(fā)育起著重要的作用；BMP-5和BMP-6 mRNA主要在肺組織表達(dá)；BMP-7 mRNA則在腎臟、膀胱和腎上腺等組織中表達(dá)；BMP-9通過間變性淋巴瘤激酶-1(ALK-1)介導(dǎo)的信號通路，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化和血管平滑肌細(xì)胞的鈣化[11]。

BMP作為一種細(xì)胞分化和凋亡的有效調(diào)節(jié)因子，與相應(yīng)受體結(jié)合后，再通過三條信號通路：（1）Smad信號通路；（2）p38促分裂原活化蛋白激酶（p38 MARK）信號通路；（3）Ras/ ERK信號通路，從而對細(xì)胞生物學(xué)功能進(jìn)行正性或負(fù)性調(diào)節(jié)，來維持組織和器官的發(fā)育與修復(fù)。

4 BMP參與心血管疾病的形成

BMP活性升高與動(dòng)脈血管的粥樣硬化和鈣化，以及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)；然而，BMP表達(dá)降低則加速肺動(dòng)脈高壓（PAH）和遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的形成與進(jìn)展[1]。BMP參與心臟和循環(huán)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，對維持和發(fā)展心血管系統(tǒng)的完整性和穩(wěn)定性起著重要的作用。

4.1 動(dòng)脈粥樣硬化

BMP信號在內(nèi)皮細(xì)胞中通過脂蛋白來誘導(dǎo)活性氧（ROS）是動(dòng)脈粥樣硬化所必需的一個(gè)關(guān)鍵過程[12]；BMP信號和ROS表達(dá)的增加可促使平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)后續(xù)血管的粥樣硬化的形成與發(fā)生。Derwall 等[13]證實(shí)：BMP在粥樣硬化和鈣化的動(dòng)脈內(nèi)膜中表達(dá)增強(qiáng)；BMP與受體結(jié)合后，可通過激活的還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶-1，增加內(nèi)皮細(xì)胞ROS的產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）的誘導(dǎo)以及促炎癥的轉(zhuǎn)錄程序的啟動(dòng)[14]。

BMP-4是一種促炎癥和促動(dòng)脈粥樣硬化的細(xì)胞因子，可以增加巨噬細(xì)胞本身的吞噬功能和內(nèi)源性炎性因子的表達(dá)。Chul 等[15]通過對1 044例男性患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，發(fā)現(xiàn)血清BMP-4的濃度與男性冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)；而且，男性患者多支血管病變的血清中BMP-4水平要比單支冠狀動(dòng)脈狹窄病變更為顯著地降低［（16.3±22.6 ）pg/ml vs（22.0±28.4 ）pg/ml, P＜0.01］。其后，Chul 等[15]在校正其他心血管危險(xiǎn)因素后，降低的血清BMP-4水平仍是CAD風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因子［比值比（OR）=0.992，P=0.01］。然而，此項(xiàng)研究中沒有證實(shí)女性血清BMP-4和CAD之間的關(guān)聯(lián)性；推測：這可能與女性雌激素的保護(hù)作用有關(guān)。

過去5年中，多項(xiàng)臨床研究[16-18]證明：BMP參與心肌梗死后心肌重構(gòu)的過程，血清中BMP-4水平與CAD的進(jìn)展程度密切相關(guān)，且是獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素。van Dijk 等[19]指出在動(dòng)脈粥樣硬化病變形成的早期就伴有激活的TGF-β和BMP表達(dá)變化。

4.2 PAH

BMPR-Ⅱ基因突變是遺傳性肺動(dòng)脈高壓（HPAH）的重要致病原因之一。Long 等[20]利用PAH疾病的易感小鼠動(dòng)物模型，將一個(gè)重組的BMP-9注入小鼠體內(nèi)，目的在于靶向增強(qiáng)血管內(nèi)皮中BMPR-Ⅱ的生物學(xué)效應(yīng)； 研究證實(shí)：在小鼠的PAH動(dòng)物模型中BMPR-Ⅱ表達(dá)上調(diào)，肺動(dòng)脈的壓力有所緩解；由此得出：BMP-9蛋白不僅保護(hù)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞免于凋亡和保持血管穩(wěn)定性，同時(shí)也增加BMPR-Ⅱ基因的表達(dá)，強(qiáng)化BMPR-Ⅱ信號的表達(dá)；從而升高的BMP-9水平具有阻斷細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)血管穩(wěn)定性的能力。

此外，內(nèi)皮素-1（ET-1）和BMPR-Ⅱ間的相互作用也能夠誘導(dǎo)PAH的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PA-SMCs）增生。在臨床研究中，PAH患者的血清中BMPR-Ⅱ和BMP-4水平的表達(dá)降低，而gremlin-1、gremlin-2的表達(dá)卻增加，其可能通過經(jīng)典的TGF-β1/ smad2/3信號途徑發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞損傷作用。ET-1處理的PA-SMCs也可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)gremlin-1和gremlin-2水平呈劑量依賴性增加，而BMP-2、BMP-4和BMPR-II的表達(dá)降低，從而惡化PA-SMCs的生物學(xué)功能且延緩BMPR-Ⅱ信號傳導(dǎo)[21]。BMP-2和BMP-4主要是通過BMPR-II的磷酸化,激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS），進(jìn)而誘導(dǎo)血清中一氧化氮（NO）水平生成增加。作為BMP-2和BMP-4的拮抗劑， 高濃度的gremlin-1水平可能導(dǎo)致BMPR-Ⅱ信號通路障礙，從而抑制BMP對血管的保護(hù)作用而表現(xiàn)為加速細(xì)胞凋亡和血管硬化的作用。ET-1通過增加PA-SMCs分泌的內(nèi)源性gremlin-1表達(dá)，從而下調(diào)BMPR-Ⅱ的生物學(xué)效應(yīng)。這也意味著gremlin-1可作為PAH中ET-1拮抗治療的替代指標(biāo)[22]。

4.3 腎動(dòng)脈高壓

BMP-7作為腎纖維化的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，通過維持上皮細(xì)胞表型、逆轉(zhuǎn)心內(nèi)膜的上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化,來抑制腎臟上皮細(xì)胞的凋亡。Dalfino 等[23]選取85 例慢性腎臟病（CKD）患者和41名健康人進(jìn)行研究；CKD患者的BMP-2血清水平顯著地高于對照組（P＜0.0001）。過氧化氫（H2O2）對體外培養(yǎng)血管平滑肌細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞暴露于H2O2一段時(shí)間后，內(nèi)皮細(xì)胞中BMP-2表達(dá)顯著地增加；同時(shí)，也誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的骨化標(biāo)志物--堿性磷酸酶（ALP）表達(dá)的上調(diào)。BMP-7蛋白可增加基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的表達(dá)、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解、降低多種促炎癥因子表達(dá)、影響TGF-β1/Smads傳導(dǎo)途徑以及TGF-β1的互逆作用，從而對腎間質(zhì)纖維化起到預(yù)防和逆轉(zhuǎn)的作用[24]。

4.4 糖尿病血管病變

糖尿病促使動(dòng)脈粥樣硬化在血糖異常的早期已經(jīng)開始，心血管風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[25]。Son 等[17]發(fā)現(xiàn)：血清BMP-4水平與收縮壓、甘油三酯、游離脂肪酸、心-踝血管指數(shù)和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈負(fù)相關(guān)，也與2型糖尿病患者的動(dòng)脈僵硬度呈反比。然而，2型糖尿病患者比正常對照組的BMP-2有較高的血清水平，且與2型糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣斑塊形成呈正相關(guān)[26]；血管的病變可惡化心肌重構(gòu)，加速糖尿病心肌病的形成與進(jìn)展[27]。

4.5 BMP與先天性心臟病

先天性心臟病是機(jī)體在胚胎時(shí)期心血管發(fā)育異常而引起的畸形性疾病，約占新生兒出生率的1%～5%。其中，流出道缺陷占很大比例。Bai 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠流出道發(fā)育的過程中BMP-4和BMP-7的表達(dá)被有條件地刪除或屏蔽；下調(diào)BMP-4和BMP-7的表達(dá)將導(dǎo)致心內(nèi)膜的上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化的缺陷，降低心臟神經(jīng)嵴的生成，同時(shí)機(jī)體會(huì)出現(xiàn)永存性的動(dòng)脈干。

先天性心臟病的20%～30 %是由于心臟瓣膜的異常；例如：胚胎期心內(nèi)膜的上皮向間質(zhì)的轉(zhuǎn)化促使心內(nèi)膜墊和閥的形成，而心肌特異性BMP-2、BMP-4、ALK-2或ALK-3蛋白表達(dá)不足或缺陷均可延緩心內(nèi)膜的上皮向間質(zhì)的轉(zhuǎn)化，甚至心臟內(nèi)膜形成的缺陷[29-32]。BMP主要通過誘導(dǎo)啟動(dòng)HAND2使心內(nèi)膜分化，啟動(dòng)重組人肌球蛋白輕鏈7（MYL7）和mCherry-NTR來進(jìn)行胚胎心肌的生成與分化；因而，心肌源性BMP提供了心內(nèi)膜分化所必需的關(guān)鍵信號[33]。Dietrich等[34]和Laura 等[35]也證明心肌源性BMP的表達(dá)與心臟重構(gòu)期的心內(nèi)膜形成密切相關(guān)；且BMP結(jié)合內(nèi)皮調(diào)節(jié)器（BMPER）可以通過整合BMP-2介導(dǎo)的細(xì)胞信號，調(diào)整心內(nèi)膜的上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化與分布，參與相關(guān)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。

5 結(jié)語

BMP的研究已涉及心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，包括冠狀動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、腎動(dòng)脈等全身血管，然而，目前BMP具體機(jī)制尚不甚明了；例如：不同BMP蛋白分型對心血管疾病的量化作用；BMP表達(dá)是否與性別、年齡、種群存在相關(guān)性；BMP基因在體內(nèi)的表達(dá)時(shí)間和數(shù)量的調(diào)控機(jī)制；藥物對BMP表達(dá)的干預(yù)和安全性等等這些問題都有待進(jìn)一步研究。

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(編輯：梅平)

黑龍江省教育廳基金項(xiàng)目(12541544)；國家自然基金(81301276)；黑龍江省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（1022620152382）

150001 黑龍江省哈爾濱市, 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科

高安琪 住院醫(yī)師 學(xué)士 主要從事動(dòng)脈硬化研究 Email: gaq2822@163.com 通訊作者：趙鵑 Email: hrbzyz@sina.com

R541.4

A

1000-3614（2016）11-1139-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.11.022

2016-02-19)