聶　琦，袁　冶，陶立軒，章　進，代玉環(huán)，夏志丹

異甘草酸鎂治療抗結(jié)核藥物性肝損害150例

聶琦1,2，袁冶1，陶立軒3*，章進2，代玉環(huán)2，夏志丹2

[摘要]目的評價異甘草酸鎂注射液治療抗結(jié)核藥物性肝損害的療效。方法將抗結(jié)核藥物性肝損害患者300例隨機分為2組，每組150例。治療組應用異甘草酸鎂注射液護肝治療；對照組應用復方甘草酸苷注射液護肝治療。比較兩組治療4周后的效果及藥物不良反應發(fā)生率。結(jié)果治療4周后，治療組的肝損害總治愈率(98.7%)明顯高于對照組(91.3%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。由兩組治療后1~4周的治愈率比較得出其整體療效差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。對照組藥物不良反應發(fā)生率為5.33%，治療組無不良反應發(fā)生。結(jié)論異甘草酸鎂治療抗結(jié)核藥物性肝損害治愈率高，不良反應少，且能明顯縮短患者治愈時間。

[關(guān)鍵詞]異甘草酸鎂；抗結(jié)核藥物；藥物性肝損害

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the curative effect of magnesium isoglycyrrhizinate (MgIG) injection on liver injury induced by anti-tuberculosis drugs.MethodsThree hundred patients with anti-tuberculosis drug-induced liver injury were randomly divided into two groups.Patients in control group (n=150) were given compound glycyrrhizin injection,while patients in treatment group (n=150) were given MgIG injection.The therapeutic effect and the incidence of adverse drug reactions were compared between the two groups.ResultsThe total effective rate in treatment group was higher than that of control group (98.7% vs.91.3%,P<0.01) after 4 weeks of treatment.The total cure efficacy of treatment group was better than that of control group based on the comparison of the cure rates of each week between the two groups (P<0.01).The rate of adverse drug reactions in control group was 5.33%,while no adverse reaction was observed in treatment group.ConclusionMgIG injection in the treatment of liver injury induced by anti-tuberculosis drugs can obtain high cure rate,with little adverse reaction,it can significantly shorten the cure time.

收稿日期：2015-04-13

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201512026

Magnesium isoglycyrrhizinate in the treatment of 150 patients with anti-tuberculosis drug-induced liver injuryNIE Qi1,2,YUAN Ye1,TAO Li-xuan3*,ZHANG Jin2,DAI Yu-huan2,XIA Zhi-dan2(1.Wuhan Medical Center Treatment Hospital,Wuhan 430023,China;2.Wuhan University of Science and Technology,Wuhan 430065,China;3.Wuhan Puren Hospital,Wuhan 430081,China)

Key words：Magnesium isoglycyrrhizinate (MgIG);Anti-tuberculosis drug;Drug-induced liver injury

0引言

藥物性肝損害是導致抗結(jié)核治療失敗的重要原因之一。有報道，抗結(jié)核藥物引起的藥物性肝損害占藥物性肝損害的33.7%，乙肝病毒標志物陽性者出現(xiàn)肝功能異常者占35.6%[1]。我國乙肝病毒攜帶者占人口總數(shù)的10%，同時，我國是世界上22個結(jié)核病高負擔國家之一。有研究者分析了117篇相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物的不良反應發(fā)生率為12.6%，其中肝損害的發(fā)生率高達11.9%[2]。異甘草酸鎂(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)是第四代甘草酸制劑[3]，其有效成分為18-α異構(gòu)體甘草酸，較第三代甘草酸制劑復方甘草酸苷注射液具有更強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用，且不良反應更少[4]。我科應用異甘草酸鎂注射液治療抗結(jié)核藥物性肝損害，取得良好療效，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1病例資料選擇2013年1月至2015年1月我科收治的抗結(jié)核藥物性肝損害患者300例，隨機分為2組。治療組150例，男83例，女67例，平均年齡(35±7)歲；對照組150例，男91例，女59例，平均年齡(32±7)歲。所有患者均符合藥物性肝損害診斷標準。兩組患者在年齡、性別、一般狀況、結(jié)核病情及肝損害嚴重程度等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2藥物性肝損害定義及肝損害嚴重程度分級

1.2.1定義[5]藥物性肝損害是指在使用正常劑量藥品過程中，由于藥物和/或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。

1.2.2嚴重程度分級[6](1)肝功能異常：1×ULN(正常值上限)5×ULN且出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征；(5)肝衰竭：①膽紅素平均每天上升17 μmol/L或總數(shù)>10倍正常值上限，②凝血酶原活動度<40%，③癥狀進行性加重，極度乏力、厭食、嘔吐，④出現(xiàn)各種嚴重并發(fā)癥，包括腹水、上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等,①②為必須條件。肝功能異常、肝衰竭患者不納入本次研究。

1.3治療方法①抗結(jié)核治療：輕度肝損害患者停用利福平、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺等肝毒性較大的抗結(jié)核藥物；中重度肝損害患者停用所有抗結(jié)核藥物。②護肝治療：治療組應用異甘草酸鎂注射液100 mg，對照組應用復方甘草酸苷注射液160 mg；分別加入葡萄糖或者生理鹽水注射液250 mL靜脈滴注，1次/d，4周為1個療程。③基礎(chǔ)治療：低脂飲食、補充足夠的液體和熱量、應用肌苷及葡醛內(nèi)酯、維生素C等。

1.4監(jiān)測指標①肝功能檢查：每周1次，觀察每周兩組患者肝功能恢復至正常的人數(shù)比例；②肝功能異常相關(guān)的臨床癥狀及體征監(jiān)測：食欲不振、惡心、嘔吐、厭油、肝區(qū)疼痛、皮膚鞏膜黃染等；③異甘草酸鎂不良反應監(jiān)測：心悸、眼瞼水腫、頭暈、皮疹、嘔吐、高血壓、電解質(zhì)改變等。

1.5療效判定[7]治愈：肝功能完全恢復正常；好轉(zhuǎn)：肝功能檢測指標(ALT、AST、TBIL)較前下降50%以上，但未達到正常范圍，臨床癥狀及體征較前改善；無效：未達上述標準。

1.6統(tǒng)計學方法用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗與秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組療效比較治療4周后，治療組總有效率高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。兩組治愈情況比較見表2。

2.2不良反應對照組出現(xiàn)血壓增高3例，心悸2例，眼瞼及脛前水腫1例，血鉀輕度下降2例，不良反應發(fā)生率為5.33%，停藥后均恢復正常。治療組未出現(xiàn)眼瞼及脛前水腫、頭暈、皮疹、嘔吐、高血壓、電解質(zhì)改變等不良反應。兩組不良反應發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

表1　兩組療效比較(例，%)

注：總有效率=(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%

表2　兩組每周治愈例數(shù)比較(例，%)

3討論

抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等具有肝臟毒性，聯(lián)合用藥導致肝損害發(fā)生率增加[8]。抗結(jié)核藥物性肝損害的機制[9]可能為中毒或過敏，前者主要由藥品代謝產(chǎn)物引起，后者與機體異質(zhì)性有關(guān)。目前應用于治療肝損害的藥品主要分為降酶藥和護肝藥兩大類。降酶藥包括五味子提取物、聯(lián)苯雙酯等，主要降解(抑制)外周血液中ALT的活性，對受損的肝臟幾乎沒有修復作用。目前應用較多的護肝藥主要包括以下4類：①抗炎保肝藥：甘草酸類、水飛薊素；②膜保護劑：多烯磷脂酰膽堿；③抗氧化類解毒劑：還原型谷胱甘肽、硫普羅寧；④能量類藥物：門冬氨酸鳥氨酸等。其中甘草酸制劑在治療和預防藥物性肝損害中有很好的應用前景，但是大量或長期給予甘草酸類制劑后可發(fā)生低血鉀、高血壓、水鈉潴留等偽醛固酮癥。

孫黎等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與甘草酸及其他甘草酸銨相比，異甘草酸鎂在健康志愿者體內(nèi)消除慢，作用維持時間較長，有利于肝炎的治療，且未發(fā)現(xiàn)不良反應。動物試驗表明，異甘草酸鎂吸收后主要分布在肝臟[11]，給藥1 h后肝組織藥物濃度與血漿藥物濃度幾乎相同，給藥后3、7 h，血漿藥物濃度迅速降低，而肝組織中異甘草酸鎂濃度下降緩慢[12]，說明其對肝臟的靶向性高，更有利于修復肝損傷。聶燕等[13]研究發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂較復方甘草酸苷有更好的降酶效果。

本研究結(jié)果顯示，治療組應用異甘草酸鎂4周后治愈率、總有效率均高于對照組，應用異甘草酸鎂可以縮短治愈時間。治療組患者未出現(xiàn)眼瞼及脛前水腫、高血壓、電解質(zhì)紊亂等不良反應。綜上所述，異甘草酸鎂對抗結(jié)核藥物性肝損害的療效優(yōu)于復方甘草酸苷，可以更好地輔助抗結(jié)核治療。

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作者單位：中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,沈陽 110004