張　滟，劉向麗，王　克，張彥博，楊金玲

孟魯司特鈉對(duì)過(guò)敏性紫癜患兒體內(nèi)血清IL-4及可溶性細(xì)胞間粘附因子-1水平的影響

張滟1，劉向麗1，王克2，張彥博1，楊金玲1

[摘要]目的探討孟魯司特鈉對(duì)過(guò)敏性紫癜患兒血清中白細(xì)胞介素-4 (IL-4)及可溶性細(xì)胞間粘附因子-1 (sICAM-1)水平的影響。方法應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將50例過(guò)敏性紫癜患兒分為孟魯司特鈉治療組(觀察組，26例)及常規(guī)治療組(對(duì)照組，24例)。觀察兩組的治療效果、臨床癥狀緩解情況與不良反應(yīng)情況，檢測(cè)兩組患者治療前后的血清IL-4、sICAM-1水平。結(jié)果治療后，觀察組的總有效率(96.2%)明顯高于對(duì)照組(79.2%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組的皮膚紫癜、關(guān)節(jié)疼痛、腹痛與蛋白尿等消失時(shí)間明顯短于對(duì)照組(P<0.05)。治療后，兩組血清IL-4、sICAM-1表達(dá)均下降(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，觀察組有1例患兒出現(xiàn)心悸，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論孟魯司特鈉治療過(guò)敏性紫癜患兒能有效抑制機(jī)體血清IL-4與sICAM-1表達(dá)，促進(jìn)臨床癥狀的緩解，安全性較好。

[關(guān)鍵詞]孟魯司特鈉；兒童；過(guò)敏性紫癜；白細(xì)胞介素-4；可溶性細(xì)胞間粘附因子-1

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of montelukast on IL-4 and soluble intercellular adhesion factor-1 (sICAM-1) in serum of children with allergic purpura.MethodsFifty children with allergic purpura were divided into montelukast sodium treatment group (observation group,n=26) and routine treatment group (control group,n=24) using the method of random number table.The therapeutic effect,clinical symptoms and adverse drug reactions of the two groups were observed,and the serum levels of IL-4 and sICAM-1 were detected before and after treatment.ResultsThe total effective rate of observation group was higher than that of control group (96.2% vs.79.2%,P<0.05).The disappearance time of the skin purpura,joint pain,abdominal pain and proteinuria in observation group was less than that of control group (P<0.05).The serum IL-4 and sICAM-1 expression decreased significantly after treatment (P<0.05),and the levels of observation group were lower than those of control group (P<0.05).There was no adverse reaction in control group,while there was a case of heart palpitation whose symptoms were improved after symptomatic treatment in observation group.No significant difference was observed between the two groups in the rate of adverse reaction (P>0.05).ConclusionMontelukast sodium in the treatment of children with allergic purpura can effectively inhibit the expression of serum IL-4 and sICAM-1,promote the relief of clinical symptoms with good security.

收稿日期：2015-05-06

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201512011

Effect of montelukast on the serum IL-4 and soluble intercellular adhesion factor-1 levels of children with allergic purpuraZHANG Yan1,LIU Xiang-li1,WANG Ke2,ZHANG Yan-bo1,YANG Jin-ling1(1.Department of Pediatrics,The Second Hospital of Qinhuangdao,Qinhuangdao 066600,China;2.Department of Orthopedics,Changli People′s Hospital,Qinhuangdao 066600,China)

Key words：Montelukast;Children;Allergic purpura;Interleukin-4;Soluble intercellular adhesion factor-1

0引言

過(guò)敏性紫癜(Allergic purpura，AP)屬于過(guò)敏性血管炎范圍，是最常見(jiàn)的毛細(xì)血管變態(tài)反應(yīng)性疾病，多發(fā)生于6歲以下的小兒。其以廣泛的小血管炎癥為病理基礎(chǔ)，可累及毛細(xì)血管、小動(dòng)脈和小靜脈，以腎損害、關(guān)節(jié)痛、腹痛、皮膚紫癜為主要臨床表現(xiàn)，其確切的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確[1]。研究顯示，過(guò)敏性紫癜是一種由IgA介導(dǎo)的系統(tǒng)性無(wú)菌性血管炎，患兒急性期體內(nèi)存在明顯Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡，Th2類細(xì)胞因子中的白介素-4 (IL-4)、IL-5、IL-6水平明顯增高，而Th1類細(xì)胞因子IL-2分泌減少[2-3]。已有臨床報(bào)道，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等變態(tài)反應(yīng)性疾病患者的血清中，可溶性細(xì)胞間粘附分子-1 (Soluble intracellular adhesion molecule-1，sICAM-1)的水平可以升高[4]。另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞間黏附分子-1(Intracellular adhesion molecule-1，ICAM-1)在變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)展中起重要作用，但I(xiàn)CAM-1的水平變化報(bào)道不一[5]。Yu等[6]通過(guò)觀察過(guò)敏性紫癜患兒血清中IL-2、IL-γ、IL-4水平的動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)過(guò)敏性紫癜患兒血清中IL-2、IL-γ、IL-4與TGF-β1的水平隨病情的變化而變化。在過(guò)敏性紫癜患兒治療方面，西醫(yī)臨床上以激素治療為主，配合應(yīng)用免疫抑制劑、抗組胺藥等，但是在應(yīng)用中很難有效阻止腎損害的進(jìn)展。孟魯司特鈉現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于哮喘和過(guò)敏性鼻炎等，并取得了可靠的療效，但是在兒童過(guò)敏性紫癜的治療上少有報(bào)道。本研究具體探討了孟魯司特鈉對(duì)過(guò)敏性紫癜患兒體內(nèi)血清IL-4及可溶性細(xì)胞間粘附因子-1水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料與方法

1.1研究對(duì)象選擇2011年12月至2013年12月在我院就診的50例不同類型的過(guò)敏性紫癜患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2008年歐洲疾病防治委員會(huì)和歐洲兒童腎臟病防治委員會(huì)對(duì) HPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；年齡3~14歲；未經(jīng)治療、臨床資料及隨訪完整的初發(fā)或者復(fù)發(fā)且無(wú)孟魯司特鈉應(yīng)用禁忌證者；多次化驗(yàn)檢查血小板計(jì)數(shù)減少；骨髓巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常，有成熟障礙；脾臟不大或僅輕度增大；知情同意且得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性血小板減少性紫癜；臨床資料不完整者。采用隨機(jī)數(shù)字表法把過(guò)敏性紫癜患兒分為孟魯司特鈉治療組(觀察組)及常規(guī)治療組(對(duì)照組)。觀察組26例，男18例，女8例，平均年齡(7.92±3.13)歲，平均病程(14.23±5.12) d。病情：輕度(四肢肌膚散在斑點(diǎn)或月經(jīng)增多，血小板計(jì)數(shù)>50×109/L) 20例，中度[四肢肌膚有密集斑點(diǎn)，血小板計(jì)數(shù)(30~50)×109/L]6例。對(duì)照組24例，男15例，女9例，平均年齡(8.10±1.99)歲，平均病程(14.00±4.98) d。病情：輕度18例，中度6例。兩組過(guò)敏性紫癜患兒在性別、年齡、病程和病情方面均具有可比性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法對(duì)照組：采用常規(guī)方法治療，有腎臟損害者給予抗血小板凝集藥物，對(duì)腹痛、消化道出血和關(guān)節(jié)痛明顯者給予糖皮質(zhì)激素治療，均予以葡萄糖酸鈣、西咪替丁、維生素C抗過(guò)敏治療，急性期臥床休息，避免接觸明確或可疑的過(guò)敏原。觀察組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上輔以孟魯司特鈉片(杭州默沙東制藥有限公司) 5 mg，口服，臨睡前服用。兩組治療療程均為3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效判定顯效：血小板恢復(fù)正常，無(wú)出血癥狀，持續(xù)3個(gè)月以上；有效：血小板升至50×109/L以上，或較原水平上升30×109/L，無(wú)或少出血癥狀，持續(xù)3個(gè)月以上；無(wú)效：血小板及出血癥狀無(wú)改善甚或惡化。

1.3.2臨床癥狀消失時(shí)間觀察兩組患兒的皮膚紫癜、關(guān)節(jié)疼痛、腹痛與蛋白尿等臨床癥狀的消失時(shí)間。

1.3.3IL-4及sICAM-1檢測(cè)所有患者在治療前后采取空腹靜脈血，所有標(biāo)本采用低溫離心分離血清并于-20 ℃保存，用放射免疫法測(cè)定血清IL-4及sICAM-1的水平。

1.3.4不良反應(yīng)觀察兩組在治療過(guò)程中有無(wú)出現(xiàn)不良反應(yīng)，如頭痛、嗜睡、超敏反應(yīng)、心悸、水腫等。

1.4統(tǒng)計(jì)方法所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 14.00軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)與兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較用Ridit檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組療效比較治療后，觀察組(96.2%)的總有效率高于對(duì)照組(79.2%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.93，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　兩組治療總有效率對(duì)比(例)

2.2兩組臨床癥狀消失時(shí)間比較觀察組的皮膚紫癜、關(guān)節(jié)疼痛、腹痛與蛋白尿等消失時(shí)間明顯短于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　兩組臨床癥狀消失時(shí)間比較(d)

2.3IL-4與sICAM-1表達(dá)比較治療后，兩組的血清IL-4、sICAM-1表達(dá)均呈現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)(P<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3　兩組血清IL-4與sICAM-1表達(dá)比較

2.4不良反應(yīng)比較對(duì)照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。觀察組有1例患兒出現(xiàn)心悸，給予氧氣吸入、心電監(jiān)護(hù)后，癥狀緩解，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

過(guò)敏性紫癜又稱亨-舒綜合征(Henoch-Schonlein purpura，HSP)，是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的病因不明的變態(tài)反應(yīng)性血管炎之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。HSP是一種以小血管炎性反應(yīng)為主要病理改變的全身性血管炎綜合征，可有一個(gè)或多個(gè)器官損害，以皮膚紫癜為常見(jiàn)表現(xiàn)，關(guān)節(jié)炎、腹痛、胃腸出血及腎炎也比較常見(jiàn)，病情常反復(fù)遷延，給患兒身心與家庭帶來(lái)極大的負(fù)面影響[7]。

關(guān)于過(guò)敏性紫癜的發(fā)病原因及機(jī)制雖然說(shuō)法不一，但多認(rèn)為與感染和過(guò)敏有關(guān)。在發(fā)病前多數(shù)患兒有前驅(qū)感染癥狀，主要以呼吸道感染為最多見(jiàn)，故有研究認(rèn)為，誘發(fā)過(guò)敏性紫癜的重要原因是A組溶血性鏈球菌感染[8]。此外，大多數(shù)過(guò)敏性紫癜患兒伴有對(duì)食物和藥物等過(guò)敏的現(xiàn)象。目前對(duì)于過(guò)敏性紫癜尚無(wú)特殊的治療方法，部分嚴(yán)重病例反復(fù)遷延久治不愈，仍是目前臨床治療中棘手的問(wèn)題?？菇M胺藥、鈣劑等恢復(fù)毛細(xì)血管壁完整性的傳統(tǒng)治療方法的癥狀控制時(shí)間長(zhǎng)；皮質(zhì)激素類治療對(duì)紫癜反復(fù)及預(yù)防胃腸道和關(guān)節(jié)受累的發(fā)生無(wú)效[9]。

孟魯司特鈉作為一種選擇性的白三烯受體拮抗劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗白三烯D4與Cys-LT1受體的結(jié)合，抑制白細(xì)胞的游走、遷移、聚集、活化等，從而減少甚至抑制炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放。有研究表明，孟魯司特鈉能刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增生，促進(jìn)抗體形成，使網(wǎng)狀細(xì)胞、白細(xì)胞的吞噬能力增強(qiáng)，而達(dá)到抗菌消炎的目的[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組的總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，皮膚紫癜、關(guān)節(jié)疼痛、腹痛與蛋白尿等消失時(shí)間明顯短于常規(guī)治療組(P<0.05)。相關(guān)研究也表明，孟魯司特鈉有免疫雙向調(diào)節(jié)作用，能抑制血小板聚集，并能抑制血小板外形的改變和顆粒的釋放[11]。

IL-4是一種主要由Ⅱ型輔助T細(xì)胞(Th2細(xì)胞)分泌的細(xì)胞因子，其生物作用包括刺激活化B細(xì)胞和T細(xì)胞增殖，在調(diào)節(jié)體液免疫和適應(yīng)性免疫中起關(guān)鍵作用。IL-4是過(guò)敏性紫癜發(fā)病機(jī)制中一種比較重要的炎性反應(yīng)性細(xì)胞因子，對(duì)判定過(guò)敏性紫癜患者的病情和預(yù)后具有顯著的意義[12]。細(xì)胞間粘附因子是一種由腫瘤壞死因子α(TNF-α)等誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)分泌的細(xì)胞間黏附分子-1[13]，該因子在炎癥性反應(yīng)時(shí)促進(jìn)白細(xì)胞的移動(dòng)方面起重要作用，導(dǎo)致白細(xì)胞附著于血管內(nèi)皮引起血管內(nèi)皮損傷[14]。孟魯司特鈉可顯著降低血清IL-4、sICAM-1等炎癥介質(zhì)的濃度，從而改善血管通透性，減輕粘膜水腫，減少中性粒細(xì)胞的嗜酸性粒細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)，減輕小血管性炎癥反應(yīng)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于治療哮喘和過(guò)敏性鼻炎等過(guò)敏性疾病，并取得了可靠的療效，但是在兒童過(guò)敏性紫癜的治療中尚少有報(bào)道[15]。本研究顯示，治療后，兩組患者血清IL-4、sICAM-1表達(dá)都呈現(xiàn)明顯下降的趨勢(shì)(P<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。表明孟魯司特鈉對(duì)過(guò)敏性紫癜患兒血清中IL-4、sICAM-1水平影響明顯，可以顯著降低其水平。同時(shí)也有藥理研究表明，孟魯司特鈉能促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，糾正免疫抑制小鼠T細(xì)胞亞群分布紊亂狀態(tài)，提高脾細(xì)胞產(chǎn)生IL-12的能力；也具有止血、抑制血小板聚集和抑制細(xì)菌的功能，為此在臨床上應(yīng)用的不良反應(yīng)也較少[16]。

總之，孟魯司特鈉治療過(guò)敏性紫癜患兒能有效抑制機(jī)體血清IL-4與sICAM-1表達(dá)，促進(jìn)臨床癥狀緩解，安全性較好，從而提高療效。

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作者單位：1.十堰市太和醫(yī)院(附屬湖北醫(yī)藥學(xué)院)內(nèi)分泌科，湖北 十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院病理生理學(xué)教研室，湖北 十堰 442000