王藝茜 鄧曉琴* 孫亮新

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬一院放療科，遼寧 大連 116023）

甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌1例病案報(bào)道

王藝茜 鄧曉琴* 孫亮新

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬一院放療科，遼寧 大連 116023）

阿帕替尼；晚期胃癌；臨床報(bào)道

1　臨床資料

女性患者，年齡58歲，6年半前行胃鏡確診為胃癌，于2009年8月13日在我院外科行胃癌根治性遠(yuǎn)端胃切除術(shù)，術(shù)后病理：胃潰瘍型低分化腺癌伴黏液細(xì)胞癌（大小4 cm×3 cm），侵及全層，未累及兩切緣，1、4、6、7、3、5、12組淋巴結(jié)均見轉(zhuǎn)移癌（2/4、3/8、5/9、1/1、4/8、2/3、1/3），8、11組淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌。術(shù)后分期pT3N3M0（UICC第7版分期）。術(shù)后行TPF（多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶）方案化療6周期（2009年9月14日至2010年1月15日）。術(shù)后1年半行PET/CT發(fā)現(xiàn)右側(cè)附件區(qū)軟組織腫物，F(xiàn)DG高代謝。于2011年4月22日在我院婦科行全子宮及雙附件切除術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)：送檢卵巢組織內(nèi)見轉(zhuǎn)移性腺癌，免疫組化：Villin（+），CEA少許，CK7少許（+），CK20（+），ER（-），PR（-）；左附件未見明顯病變。術(shù)后口服替吉奧單藥化療3周期（2011年4月至2011年7月）。2015年2月，患者出現(xiàn)乏力、消瘦、胸悶氣短及咳嗽咳痰逐漸加重，行肺CT（2015年3月13日）：雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，雙側(cè)胸腔積液，心包積液，縱隔淋巴結(jié)增大。CA724 13.54 U/mL，CA199 45.6 U/mL，均升高。胸水病理（2015年3月26日）見腺癌細(xì)胞。診斷為：胃癌術(shù)后Ⅳ期 右卵巢轉(zhuǎn)移癌術(shù)后 惡性胸腔積液 心包積液?；颊逧COG評(píng)分3分，乏力消瘦、胸悶氣短明顯。未行Her-2基因檢測(cè)。2015年3月31日開始口服甲磺酸阿帕替尼，850 mg/Qd。用藥期間監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)志物逐漸升高，復(fù)查CT（2015年8月17日）：胸腔積液右側(cè)較前略吸收、左側(cè)略增多，心包積液略增多，縱隔淋巴結(jié)較前相仿?；颊咝貝灇舛碳翱人园Y狀緩解，ECOG評(píng)分2分，靶向治療同時(shí)口服替吉奧（40 mg bid d1～14 Q21d）化療4周期（2015年8月21日至2015年10月23日）。應(yīng)用阿帕替尼期間患者出現(xiàn)蛋白尿及高血壓3級(jí)，口服降壓藥控制不理想，2015年11月1日減量至425 mg/Qd，減量后血壓下降至正常。用藥期間監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)及肝腎功均正常。但2015年11月開始患者再次出現(xiàn)乏力厭食、胸悶氣短癥狀，逐漸加重。2015年12月3日入院時(shí)患者ECOG評(píng)分4分，面色蒼白，精神萎靡，喘憋明顯，極度虛弱，臥床狀態(tài)，查血常規(guī)：白細(xì)胞6.51×109/L、血紅蛋白50.00 g/L↓、血小板計(jì)數(shù)25.00 ×109/L↓；生化：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶103 U/L↑、堿性磷酸酶311 U/L↑、總膽紅素58.1 μmol/L↑、總蛋白58.8 g/L↓、白蛋白32.2 g/L↓、尿素12.19 mmol/l↑、鈉134 mmol/L↓；尿蛋白質(zhì)+3 3.0 g/L；CEA 66.3 ng/mL、CA724 153.9 U/mL、CA199 1807 U/mL，明顯升高。2015年12月4日停用阿帕替尼，予以對(duì)癥支持治療，搶救無(wú)效，2015年12月7日臨床死亡。

2　討 論

胃癌在世界很多國(guó)家發(fā)病率都很高，經(jīng)常到晚期才診斷，這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)國(guó)家并沒有開展胃癌篩查。2015版胃癌NCCN指南指出：晚期胃癌患者應(yīng)當(dāng)根據(jù)體力狀況決定單純給予最佳支持治療還是聯(lián)合化療，如ECOG評(píng)分≥3分，可只給予最佳支持治療，ECOG評(píng)分≤2分可聯(lián)合化療。靶向治療方面，曲妥珠單抗聯(lián)合化療已逐漸成為Her-2陽(yáng)性的晚期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。雷莫盧單抗是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）拮抗劑，一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（REGARD）顯示［1］，雷莫盧單抗可以使一線治療后的晚期胃癌患者獲得生存獲益；另一項(xiàng)全球性III期臨床試驗(yàn)（RAINBOW）研究顯示［2］，雷莫盧單抗可改善一線治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃癌患者的總生存。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥物，其作用機(jī)制是高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2（血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2）的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制腫瘤組織新血管生成。胃癌中VEGFR-2高表達(dá)。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的胃癌晚期患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：阿帕替尼組（850 mg/Qd）對(duì)比安慰劑組能夠延長(zhǎng)mOS （195 vs 140 days；P＜0.016）及mPFS（78 vs 53 days；P＜0.0001）［3］。

本病例患者術(shù)后分期即為ⅢB期，術(shù)后1年半發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移，即庫(kù)肯勃瘤。胃癌轉(zhuǎn)移到卵巢不僅轉(zhuǎn)移方式是比較少見的種植轉(zhuǎn)移，而且?guī)炜喜霰旧砭秃芴厥?。其惡性程度高，是通過(guò)胃癌（由胃黏膜上皮和腺上皮發(fā)生的惡性腫瘤）細(xì)胞浸潤(rùn)至胃漿膜表面時(shí)，經(jīng)過(guò)種植性轉(zhuǎn)移這種擴(kuò)散方式，種植于卵巢形成的轉(zhuǎn)移性癌。且絕經(jīng)前的女性患者較絕經(jīng)后更容易發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移［4］。胃癌出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移者預(yù)后不佳。在治療方面，庫(kù)肯勃瘤應(yīng)以手術(shù)為主、化療次之。Cheong等［5］研究表明，轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)可以提高胃癌來(lái)源的庫(kù)肯勃瘤患者的生存率。該患者選擇子宮及雙附件切除術(shù)，術(shù)后行替吉奧單藥化療，病情穩(wěn)定3年半，考慮手術(shù)治療延長(zhǎng)了患者的無(wú)病生存時(shí)間，且替吉奧對(duì)患者病情有效。2015年初患者突發(fā)病情進(jìn)展，以胸部轉(zhuǎn)移為主，腹腔未見局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因一般狀態(tài)差，不能耐受化療，對(duì)癥支持治療不能延長(zhǎng)生存期，于是選擇了口服甲磺酸阿帕替尼靶向治療?；颊哂盟?個(gè)半月后臨床癥狀緩解，但瘤標(biāo)志物持續(xù)升高，影像學(xué)表現(xiàn)尚穩(wěn)定，為能更好的控制病情，基于雷莫盧單抗聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌有效的試驗(yàn)依據(jù)，且該患者既往應(yīng)用替吉奧效果較好，故阿帕替尼用藥同時(shí)予以聯(lián)合替吉奧口服化療4周期，監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)志物仍處于持續(xù)升高狀態(tài)，影像學(xué)提示胸水緩慢生長(zhǎng)?；颊甙邢蚵?lián)合化療后病情控制欠佳，考慮可能與替吉奧劑量不足或?qū)μ婕獖W產(chǎn)生耐藥有關(guān)。該患者應(yīng)用阿帕替尼共8個(gè)月，直至臨床死亡，結(jié)果與試驗(yàn)數(shù)據(jù)相似，實(shí)現(xiàn)了延長(zhǎng)生存期的目的，得到了生存獲益。

本病例患者初始口服阿帕替尼劑量850 mg/Qd。用藥1個(gè)半月后尿蛋白出現(xiàn)陽(yáng)性，無(wú)臨床癥狀。用藥3個(gè)月后出現(xiàn)血壓升高，口服降壓藥物治療，初始血壓可控，但隨后逐漸升高，藥物控制不佳，劑量減半后血壓下降。用藥8個(gè)月后患者癥狀再次加重，且出現(xiàn)IV°血紅蛋白及血小板抑制，以及轉(zhuǎn)氨酶升高，不能除外阿帕替尼的不良反應(yīng)，故停藥。對(duì)于阿帕替尼相關(guān)的不良反應(yīng)，應(yīng)特別關(guān)注血壓升高、蛋白尿、手足綜合征、出血、心臟毒性、肝臟毒性、骨髓抑制、腹瀉等。其中1～4級(jí)高血壓的發(fā)生率為35.23%，1～4級(jí)蛋白尿的發(fā)生率為47.73%。本病例患者主要不良反應(yīng)為高血壓及蛋白尿，出現(xiàn)高血壓3級(jí)，降壓藥物控制不理想，減量后血壓逐漸好轉(zhuǎn)。高血壓發(fā)生的主要機(jī)制有：①抗VEGFR治療抑制VEGFR本身的血管擴(kuò)張效應(yīng)；②減少了具有血管擴(kuò)張作用的一氧化氮的生成、造成血管收縮；③由于抗血管生成治療本身的血管退化作用使外周阻力增加，從而引起高血壓。對(duì)于蛋白尿的發(fā)生，患者沒有臨床癥狀，僅實(shí)驗(yàn)室檢查尿常規(guī)提示尿蛋白陽(yáng)性，故沒有因此而調(diào)整用藥劑量，其機(jī)制有研究認(rèn)為VEGFVEGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性，抑制VEGF可能導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞（足細(xì)胞）的破壞，產(chǎn)生蛋白尿，腎小球損傷可能會(huì)增加VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率?；颊叱跏伎诜⑴撂婺釀┝繛樽懔?，出現(xiàn)高血壓3級(jí)后減量，后期出現(xiàn)IV°骨髓抑制不除外該靶向藥或化療藥等引起的不良反應(yīng)，建議評(píng)分較差的患者考慮初始小劑量開始用藥并謹(jǐn)慎使用化療藥。

總之，本病例患者在胃癌晚期且評(píng)分不佳的情況下，應(yīng)用阿帕替尼延長(zhǎng)了生存期，生活質(zhì)量有所改善，用藥過(guò)程安全，不良反應(yīng)可控制。阿帕替尼可作為晚期胃癌患者的一個(gè)新的希望。

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R735.2

B

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