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應(yīng)用R軟件HSROC程序包聯(lián)合RevMan 5軟件實(shí)現(xiàn)診斷準(zhǔn)確性試驗(yàn)Meta分析

周建國(guó)1，田旭2，田金徽3，周權(quán)4，馬虎1

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院，貴州 遵義563099；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津300193；3.蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，甘肅 蘭州730030；4.常德市第一人民醫(yī)院 科教科，湖南 常德415003)

[摘要]目的 介紹R軟件HSROC程序包聯(lián)合RevMan 5軟件實(shí)現(xiàn)基于HSROC模型的診斷準(zhǔn)確性試驗(yàn)Meta分析。方法 通過(guò)對(duì)實(shí)例中的數(shù)據(jù)采用R軟件HSROC程序包來(lái)擬合HSROC模型，采用RevMan 5軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 通過(guò)R軟件HSROC程序包聯(lián)合RevMan 5軟件能夠進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算及HSROC曲線的繪制，制作完整的診斷準(zhǔn)確性試驗(yàn)Meta分析。結(jié)論 R軟件HSROC程序包聯(lián)合RevMan 5軟件可以作為系統(tǒng)評(píng)價(jià)制作者處理診斷準(zhǔn)確性試驗(yàn)Meta分析的一種方法，可以彌補(bǔ)其他軟件的不足之處。

[關(guān)鍵詞]HSROC程序包；診斷準(zhǔn)確性試驗(yàn)；Meta分析；R軟件；Revman軟件

隨著診斷準(zhǔn)確性試驗(yàn)(Diagnostic test accuracy，DTA)Meta分析的方法學(xué)發(fā)展及各種軟件的成功研發(fā)，越來(lái)越多的研究者關(guān)注這一領(lǐng)域。如今制作該類(lèi)型Meta分析的軟件主要有Review Manager，STATA，Meta-Dis等[1-3]。各種軟件雖然功能強(qiáng)大但仍有其局限： Review Manager不能定量合并，Meta-Dis制作的圖片質(zhì)量欠佳，STATA軟件需要付費(fèi)等。隨著R軟件的傳播，由于其免費(fèi)、開(kāi)源、實(shí)時(shí)更新，受到了各行業(yè)統(tǒng)計(jì)專(zhuān)家青睞，國(guó)內(nèi)已有相關(guān)學(xué)者介紹R軟件在經(jīng)典Meta分析、網(wǎng)狀Meta分析的運(yùn)用[4]。國(guó)內(nèi)李勝等[5-6]率先報(bào)道R軟件在DTA Meta分析的運(yùn)用，關(guān)于層次綜合受試者工作特征曲線(hierarchical summary receive operating characteristic，HSROC)模型知識(shí)，國(guó)內(nèi)已有學(xué)者介紹，不再贅述[2,7]。對(duì)于初學(xué)者制作DTA meta分析，Review Manager軟件以其菜單式操作受到大家青睞，Cochrane協(xié)作網(wǎng)開(kāi)發(fā)了基于DTA系統(tǒng)評(píng)價(jià)的教程，在其教程中介紹到繪制HSROC曲線需要借助SAS、STATA軟件予以實(shí)現(xiàn)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者已介紹SAS軟件實(shí)現(xiàn)HSROC曲線[8]，但是需要把相關(guān)數(shù)據(jù)逐項(xiàng)填入Review Manager軟件中，過(guò)程較為復(fù)雜。本文將結(jié)合實(shí)例應(yīng)用R軟件HSROC程序包聯(lián)合RevMan 5軟件實(shí)現(xiàn)診斷準(zhǔn)確性試驗(yàn)Meta分析及HSROC曲線繪制，以期為此類(lèi)Meta分析提供方法學(xué)指導(dǎo)。

1Review Manager軟件下載與安裝

Review Manager軟件是Cochrane協(xié)作網(wǎng)為cochrance 系統(tǒng)評(píng)價(jià)制作者提供一體化、標(biāo)準(zhǔn)化的專(zhuān)用軟件。主要包括文字處理、Meta分析兩大功能，其分析功能為菜單式操作，結(jié)果直觀，是目前最為成熟的軟件之一。下載地址為：http://tech.cochrane.org/revman/download，目前最新版本為5.3.4。下載按提示即可成功安裝。

2R軟件診斷性試驗(yàn)Meta程序包導(dǎo)入

R是一個(gè)自由、免費(fèi)、源代碼開(kāi)放的軟件，具有統(tǒng)計(jì)分析和統(tǒng)計(jì)制圖的強(qiáng)大功能[3]。R軟件的最新版本可以從CRAN(the Comprehensive R Archive Network)下載，網(wǎng)址為：http://cran.r-project.org/，截止到2015年3月9日已更新至R-3.1.3版本。R軟件的診斷性試驗(yàn)Meta程序包“HSROC”是由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家Ian Schiller 和 Nandini Dendukuri開(kāi)發(fā)，自2013年8月推出1.0版本后，之后經(jīng)不斷完善更新,截止到2014年11月18日的最新的版本是2.1.7版。

R軟件安裝好后，參考羅美玲等[9]的方法先在電腦中的任意盤(pán)(如G盤(pán))建一個(gè)名為Rworkplace文件夾，同時(shí)在桌面的R軟件圖標(biāo)上單擊右鍵選擇“屬性”，將“起始位置”修改為：G:Rworkplace，以后R軟件運(yùn)行的所有數(shù)據(jù)都會(huì)自動(dòng)儲(chǔ)存在這個(gè)文件夾中。運(yùn)行R軟件，點(diǎn)擊 “Packages”下拉菜單后，再選“Set CRAN mirror”，會(huì)出現(xiàn)下載數(shù)據(jù)源的鏡像列表，然后選擇離自己距離最近的鏡像，如China(Beijing1)，然后在連網(wǎng)的狀態(tài)下，在命令窗口輸入相應(yīng)代碼可自動(dòng)安裝和加載HSROC程序包。install.packages("HSROC") ；library("HSROC")。

3實(shí)例分析數(shù)據(jù)來(lái)源

本次研究數(shù)據(jù)來(lái)自于Scheidler等[10]的研究，10個(gè)隊(duì)列研究合計(jì)共納入了1398例宮頸癌患者。主要評(píng)價(jià)磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)診斷宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移精確性的Meta分析，本研究的參考標(biāo)準(zhǔn)(reference standard)是活檢術(shù)。本次研究需要收集的數(shù)據(jù)格式是：真陽(yáng)性數(shù)(TP, 數(shù)值型，待評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)與參考標(biāo)準(zhǔn)均為陽(yáng)性的病例數(shù))、假陽(yáng)性數(shù)(FP,數(shù)值型，待評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為陽(yáng)性、參考標(biāo)準(zhǔn)為陰性的病例數(shù))、假陰性數(shù)(FN, 數(shù)值型，待評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為陰性、參考標(biāo)準(zhǔn)為陽(yáng)性的病例數(shù))、真陰性數(shù)(TN, 數(shù)值型，待評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)與參考標(biāo)準(zhǔn)均為陰性的病例數(shù))。本實(shí)例通過(guò)建立表1，另存為abc.csv，存放目錄為G:Rworkplace。

表1例文納入文獻(xiàn)各指標(biāo)的相關(guān)數(shù)據(jù)

StudyTP/nFP/nFN/nTN/nHrical198892244Greco198936532Janus198932116Kim1990311244Ho199211616Kim19937222167Hawnaur1994124429Kim199423514230Subak199585553Heuck1997162222

TP:真陽(yáng)性；FP:假陽(yáng)性；FN:假陰性；TF:真陰性。

4Review Manager 5軟件實(shí)現(xiàn)DTA系統(tǒng)評(píng)價(jià)

在Review Manager 5軟件的數(shù)據(jù)錄入可以參考軟件教程或者曾憲濤等[1]的介紹。加入表1的研究，最后得出靈敏度和特異性的森林圖(見(jiàn)圖1)。

圖1　靈敏度和特異性的森林圖

5HSROC 曲線的繪制

HSRCO程序中，是基于貝葉斯統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)，將參數(shù)θ作為一個(gè)隨機(jī)變量，有一定的先驗(yàn)分布，在獲得樣本之后，θ的后驗(yàn)分布π(θ∣Χ)應(yīng)包含θ的綜合信息，可以從θ的后驗(yàn)分布獲得參數(shù)θ的貝葉斯統(tǒng)計(jì)(需詳細(xì)了解貝葉斯Meta分析請(qǐng)閱讀相關(guān)參考文獻(xiàn)[11])。

5.1數(shù)據(jù)讀取通過(guò)命令調(diào)用存儲(chǔ)在指定目錄下的abc.csv數(shù)據(jù)集，命令如下，結(jié)果見(jiàn)圖2。

>abc<-read.csv("G:/Rworkplace/abc.csv")

>abc

5.2設(shè)置并引入初始值

>args(HSROC)

在R軟件中運(yùn)行后的結(jié)果如下：

圖2　利用args功能顯示的默認(rèn)初始值

>init.alpha=c(2.51, 2.54, 3.81, 2.41, 2.64, 2.70, 3.31, 3.39, 3.11, 2.99)

>init.theta=c(-0.51, -0.39, 0.33, -2.06, -0.14, -0.08, 1.11, 0.38, -0.86,-0.38)

>init.s1 =rep(0.9,10)

>init.c1 =rep(0.9,10)

>init.pi=c(0.38, 0.17, 0.78, 0.07, 0.74, 0.84, 0.52, 0.95, 0.07, 0.56)

接著，在建立各個(gè)研究?jī)?nèi)部之間初始值的矩陣，命令如下：

>init_within=cbind(init.alpha,init.theta,init.s1,init.c1,init.pi)

下面通過(guò)cbind命令把初始值放置正確。保持init.theta命令在init.alpha命令之前，而且不能隨意改變。命令如下：

>init_within=cbind(init.theta,init.alpha,init.s1,init.c1,init.pi)

參考程序包說(shuō)明書(shū)，設(shè)定參數(shù)θ(定義診斷性試驗(yàn)的cut-off默認(rèn)值)，參數(shù)σθ(定義診斷性試驗(yàn)的cut-off的標(biāo)準(zhǔn)差)，參數(shù)λ(定義診斷性試驗(yàn)的準(zhǔn)確度)，參數(shù)σα(定義診斷性試驗(yàn)的cut-off的標(biāo)準(zhǔn)誤)，β(定義診斷性試驗(yàn)中在病人與正常人檢測(cè)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差之比，再取對(duì)數(shù))。命令如下：>init.THETA= -0.16；>init.sig.theta= 0.75；>init.LAMBDA= 2.58；>init.sig.alpha= 0.5；>init.beta= 0.25。

接著，再建立研究與研究之間初始值的矢量，命令如下：>init_between = c(init.THETA, init.sig.theta, init.LAMBDA, init.sig.alpha, init.beta)；最后，需要合并研究?jī)?nèi)部之間、研究與研究之間初始值合并。以一列的形式呈現(xiàn)。命令如下：

>init=list(init_within,init_between)。

5.3運(yùn)行吉布斯抽樣算法迭代50000次，均用于抽樣。命令如下：>HSROC(data=abc,iter.num=50000,init=init)。

5.4統(tǒng)計(jì)結(jié)果描述及HSROC圖形的繪制通過(guò)HSROCSummary功能來(lái)獲得吉布斯抽樣算法的統(tǒng)計(jì)描述以及HSROC圖形的繪制，具體命令如下：>HSROCSummary(data=abc,burn_in=10000,Thin=2,print_plot=TRUE)。

通過(guò)上述命令，得到一系列結(jié)果，主要包括3部分。第1部分(見(jiàn)圖3)主要列出一些基本的參數(shù)設(shè)定。本次操作只做了1次吉布斯抽樣運(yùn)算，進(jìn)行了50000次迭代，前10000次用于退火以消除初始值的影響，后40000次用于抽樣。實(shí)際上，經(jīng)過(guò)20000次迭代得出了所關(guān)注的參數(shù)的相關(guān)值。這部分還顯示了待評(píng)估診斷措施以及參考標(biāo)準(zhǔn)診斷樣本的情況(同表1)。

圖3　利用args功能顯示的默認(rèn)初始值

第2部分主要列出了前驗(yàn)分布的參數(shù)值(見(jiàn)圖4)。這些值都是系統(tǒng)默認(rèn)的初始值。具體意義

請(qǐng)參考HSROC程序包的help命令。最后一部分列出了對(duì)于HSROC模型相關(guān)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。

圖4　前驗(yàn)分布相關(guān)參數(shù)的默認(rèn)值

HSROCSummary做出了軌跡和密度圖(見(jiàn)圖5、6)。最后，函數(shù)也產(chǎn)生一個(gè)受試者工作特征(SROC)曲線。該曲線是以靈敏度為Y軸，1-特異度為X軸，根據(jù)各個(gè)研究的值生成，也充分考慮各個(gè)研究之前的異質(zhì)性。對(duì)于單個(gè)研究使用圈表示，圈的半徑大小與樣本量的大小成正比，紅圈標(biāo)記的范圍是10項(xiàng)研究的Meta分析結(jié)果，藍(lán)色虛線曲線代表95%CI的范圍(見(jiàn)圖7)。紅點(diǎn)(既實(shí)心圓)劃線表示10項(xiàng)研究的特異度與靈敏度的匯總結(jié)果。我們制作的DTA系統(tǒng)評(píng)價(jià)的制作流程圖(見(jiàn)圖8)。

圖5　密度圖

圖6　軌跡圖

圖7　HSROC曲線圖

圖8　DTA系統(tǒng)評(píng)價(jià)的制作流程圖

6討論

診斷性試驗(yàn)Meta分析在我國(guó)開(kāi)展情況不容樂(lè)觀。田金徽等[12]的研究顯示，截止2011年，我國(guó)共發(fā)表診斷性試驗(yàn)Meta分析僅312篇，其原因多由于方法學(xué)不完善、能夠使用的軟件較少等。通過(guò)應(yīng)用R軟件HSROC程序包聯(lián)合RevMan 5軟件實(shí)現(xiàn)診斷準(zhǔn)確性試驗(yàn)Meta分析是一種簡(jiǎn)便已掌握的方法，不用借助付費(fèi)軟件也是其優(yōu)勢(shì)之一。R軟件在DTA系統(tǒng)評(píng)價(jià)的運(yùn)用已由國(guó)內(nèi)曾憲濤[5-6]等介紹。本文介紹HSROC程序包結(jié)合RevMan軟件運(yùn)用，簡(jiǎn)化了制作步驟，初學(xué)者參照我們的制作流程圖(見(jiàn)圖8)，只需要輸入數(shù)據(jù)表，按照命令執(zhí)行即可；統(tǒng)計(jì)學(xué)要求大大簡(jiǎn)化，特別適合非統(tǒng)計(jì)專(zhuān)業(yè)的用戶(hù)。在R軟件中，有四種程序包運(yùn)用DTA系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其中mada、metamisc程序包是基于傳統(tǒng)的頻率學(xué)派實(shí)現(xiàn)，HSROC和bamdit是基于貝葉斯學(xué)派實(shí)現(xiàn)。實(shí)際上，HSROC程序包在診斷性試驗(yàn)Meta分析中的運(yùn)用，雖然是一個(gè)突破，但其未考慮到森林圖繪制，要完善相關(guān)功能 可以借助mada程序包予以實(shí)現(xiàn)，此外，還需加入探討異質(zhì)性的相關(guān)參數(shù)。當(dāng)然，該程序包雖然現(xiàn)階段還不能滿(mǎn)足診斷性試驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)制作者的所有需求，但也為我們提供了一條可行的思路。所以，介紹HSROC程序包是必要的，該程序包為從貝葉斯模型的途徑完善診斷性試驗(yàn)Meta分析提供新的可能途徑。隨著今后HSROC程序包的不斷完善，其在診斷性試驗(yàn)Meta分析中的運(yùn)用將越發(fā)廣泛。

[參考文獻(xiàn)]

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[收稿2015-03-25;修回2015-04-24]

(編輯：王福軍)

調(diào)查報(bào)告

Application of HSROC package of R software in combination with review manager 5.3 for Meta analysis of diagnostic test accuraty

ZhouJianguo1,TianXu2,TianJinhui3,ZhouQuan4,MaHu1

(1.Department of Oncology,The Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China; 2.Graduate College, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 3.Evidence-Based Medicine Center, Lanzhou University, Lanzhou Gansu 730030, China；4.Department of science and education, The First People’s Hospital of Changde, Changde Hunan 415000, China)

[Abstract]Objective To introduce the method of HSROC Package of R Software in combination with Review Manager 5.3 for Diagnostic test accuracy and meta analysis.Methods We conducted meta-analysis to fit HSROC model by using the HSROC package in R software through the example data.Results We obtained descriptive statistics, trace plots, and density plot for the parameters of the model, also gained a summary receiver operating characteristic (SROC) curve.Conclusion Meta analysis of Diagnostic test accuracy can be realized by HSROC Package in R software and Review Manager 5.3.

[Key words]diagnostic test accuracy; HSROC package; meta-analysis; system review; review manager 5.3

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼][中圖法分類(lèi)號(hào)]R322-32A

[文章編號(hào)]1000-2715(2015)03-0308-05

[通信作者]馬虎，男，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：肺癌的靶向治療及耐藥策略,E-mail:mahuab@163.com。

[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NO:81360351)；貴州省科技廳攻關(guān)項(xiàng)目(NO:黔科字[2013]3003)；貴州省科技廳、遵義醫(yī)學(xué)院及遵義市科技局聯(lián)合基金重點(diǎn)項(xiàng)目(NO：黔科合字LKZ[2013]70)。