張珊珊

哈藥集團技術中心

頭孢地尼片溶出度方法建立

張珊珊

哈藥集團技術中心

目的建立頭孢地尼片溶出度方法，更好地控制產品質量。方法參照頭孢地尼片質量標準及日本橙皮書相關溶出曲線方法，溶出介質為鹽酸溶液，體積為900ml，50轉/分，測定波長為254nm，進行濾膜吸附、溶液穩(wěn)定性、準確度、重復性、線性及均一性試驗考察。結果濾膜對主成分無吸附，溶液在6小時內穩(wěn)定、準確度試驗的回收率為99.3%（RSD為1.1%）、在0.02mg/ml～0.204mg/ml線性關系良好、重復性試驗的相對標準偏差為1.5%。結論方法學研究結果表明所建立方法可行。

頭孢地尼片；溶出度；方法學

頭孢地尼為第三代頭孢菌素類藥物［1］，引起良好的療效，全國醫(yī)藥協(xié)會統(tǒng)計的數(shù)據(jù)表明該藥物年復合增長率為30%以上，該藥物目前上市的劑型有片劑、膠囊劑及顆粒劑，影響片劑及膠囊劑在體內吸收的主要因素為樣品在體內溶出情況，因此，溶出度質控指標對產品質量極為關鍵，參照相關文獻［2］，我們建立頭孢地尼片溶出度方法，并對方法進行詳細的方法學驗證，詳細驗證結果如下。

1.基本材料

儀器：高效液相色譜儀Agilent1260（VWD檢測器）。

ZRD-8智能溶出儀（RYX-6自動取樣系統(tǒng)）。

對照品：頭孢地尼對照品批號：130502-201403純度：99.8%來源：中國食品藥品檢定研究院。

頭孢地尼片：規(guī)格為0.1g，批號∶160501、160502、160503。

2.實驗方法

2.1溶出介質及轉速確定

日本橙皮書及2015版《中國藥典》頭孢地尼膠囊的溶出介質均為鹽酸溶液（稀鹽酸24ml→1000ml），轉速為50轉/分，因此，我們選擇鹽酸溶液為溶出介質，轉速為50轉/分，取樣時間為30min。

2.2測定方法

參照2015版《中國藥典》頭孢地尼膠囊含量測定項下方法，流速為1.0ml/min，檢測波長為254nm，以0，25%四甲基氫氧化銨溶液（用磷酸調節(jié)pH值至5.5）-乙腈-甲醇（900∶60∶40），每1000ml中加入0.lmol/L乙二胺四醋酸二鈉溶液0.4ml。

2.3濾膜吸附考察

取頭孢地尼片1片，向其中加入溶出介質900ml，使溶解，取溶液10ml，高速離心5min，取上清液作為溶液A，另取溶液用濾膜過濾，取續(xù)濾液作為溶液B，照含量測定項下方法測定溶液A及B含量，結果兩溶液含量測定結果一致，說明濾膜對主成分無吸附作用。

2.4溶液穩(wěn)定性考察

省級政府應當充分尊重國務院的立法權，既要防止省級政府規(guī)章與行政法規(guī)的抵觸，也要避免省級政府規(guī)章在進行執(zhí)行性立法時的重復。屬于《中華人民共和國憲法》第89條規(guī)定的國務院職權范圍內的事項，以及具有全國性、共同性、基本性且極為重要的行政管理事項和由中央政府直接管理的事項，應由國務院制定行政法規(guī)，對屬于本行政區(qū)域內的行政管理事項，宜由省級政府規(guī)章規(guī)定。

取2.3項下B溶液，分別于0小時（2.3項下測定結果作為0小時結果）、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時及6小時測定溶液含量，測定結果表明含量無明顯變化，說明溶液在6小時內穩(wěn)定。

2.5重復性試驗

取頭孢地尼片，用研缽研細，精密稱取等量6份樣品，加溶出介質配制成0.1mg/ml的溶液，取溶液濾過，按照測定法測定6分樣品溶液的含量，結果含量分別為0.113mg/ml、0.112mg/ml、0.110mg/ ml、0.113mg/ml、0.111mg/ml及0.109mg/ml，RSD為1.5%，重復性試驗較好。

2.6線性試驗

取頭孢地尼對照品10.24mg，于50ml量瓶中，加甲醇使溶解并稀釋至刻度，作為線性溶液A樣品溶液，取溶液A7.5ml于10ml量瓶中加甲醇稀釋至刻度，作為線性溶液B，取溶液A5ml于10ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，作為線性溶液C，取溶液A2.5ml于 10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，作為線性溶液D，取溶液A1.0ml于10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，作為線性溶液E，取上述溶液，分別進樣，以濃度及峰面積進行線性回歸，結果頭孢地尼對照品溶液濃度在0.02mg/ml～0.204mg/ml范圍內線性關系良好，符合要求。

2.7準確度試驗

取頭孢地尼對照品適量，加處方量的輔料，制成頭孢地尼0.08mg/ml、0.1mg/ml、0.12mg/ml的樣品溶液各三份，按照含量測定方法進行測定，計算回收率，結果平均回收率為99.3%，相對標準偏差為1.1%，回收率符合規(guī)定。

2.8均一性試驗

取頭孢地尼片三批樣品各6片，按照擬定的測定法測定，分別于5min、10min、20min、30min、45min取樣測定，根據(jù)測定結果繪制曲線，結果三批樣品曲線重合性較好，說明均一性試驗符合要求，供試品批間一致性較好。

2.9樣品測定

上述方法學研究結果表明所建立的方法可行，可以用于頭孢地尼片的溶出度測定。取三批供試品各6片，以鹽酸溶液（稀鹽酸24ml→1000ml）為溶出介質，轉速為50轉/分，30min時取樣測定，結果三批供試品的溶出結果分別為98.2%、101.3%、97.4%，結果均符合規(guī)定。

3.小結

因溶出儀可能對測定結果產生偏差，因此，在進行溶出度測定前，應按照溶出儀驗證指導原則對溶出儀進行機械驗證，這樣可以消除測定偏差。參照日本橙皮書及《中國藥典》相關標準建立頭孢地尼片的溶出度測定方法，溶出介質、轉速及取樣時間與日本橙皮書一致，含量測定方法采用高效液相色譜法可更好地消除輔料對含量測定干擾，方法學驗證結果表明所建立方法可行，溶出介質選擇鹽酸溶液具有較強的區(qū)分力，可有效評價頭孢地尼片的溶出情況，所建立的方法可有效控制本品質量。

［1］王漪檬，趙寧民，段虹飛.3種頭孢地尼在健康人體內的生物等效性研究.中國臨床藥理學雜志，2015（15）：1516-1518.

［2］趙洪霞，姜起棟，梁麗娟.不同介質中頭孢地尼干混懸劑溶出曲線相似性比較的研究.天津藥學，2014，26（4）：16-19.

張珊珊（1984-），女，山東省龍口市人，碩士研究生，職稱：中級，作者單位：哈藥集團技術中心，研究方向：藥物質量研究。