朱琳玲（廣西玉林市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣西 玉林 537000）

POEMS綜合征的研究進(jìn)展

朱琳玲
（廣西玉林市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣西 玉林 537000）

POEMS綜合征；漿細(xì)胞病；研究進(jìn)展

POEMS綜合征是一種少見的漿細(xì)胞病并導(dǎo)致多系統(tǒng)損害的一種癥候群，其典型的五聯(lián)征為：多發(fā)性周圍神經(jīng)病變（P）、臟器腫大（O）、內(nèi)分泌病變（E）、單克隆漿細(xì)胞紊亂或者M(jìn)蛋白（M）、皮膚改變（S）。其發(fā)病率低，致殘率高，發(fā)病率男性高于女性，男女比例為2～3∶1，發(fā)病年齡為26～80歲，多為45歲左右。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

POEMS綜合征的病因及發(fā)病機(jī)制目前不清楚。眾多文獻(xiàn)傾向于多種因素導(dǎo)致發(fā)病，包括如單克隆性漿細(xì)胞異常增生、人類皰疹病毒Ⅷ型（HHV-8感染、前炎性因子（包括IL-1β、IL-6、TNF-α等）水平增高及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的高水平表達(dá)，尤其是血清VEGF水平的變化與疾病活動度有顯著相關(guān)［1-2］。

2 臨床表現(xiàn)及特征

2.1 幾乎所有POEMS綜合征患者在病程不同階段出現(xiàn)多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)為四肢對稱性感覺障礙和肌無力，由遠(yuǎn)端逐漸向近端發(fā)展，下肢重于上肢，伴腱反射減弱或消失、肌萎縮、關(guān)節(jié)僵直畸形活動受限，呈慢性進(jìn)行性發(fā)展。運(yùn)動神經(jīng)較感覺神經(jīng)受累較明顯，腦神經(jīng)很少受累。其肌電圖表現(xiàn)為周圍神經(jīng)源性損害。國內(nèi)報道神經(jīng)活檢病理顯示軸索變性、脫髓鞘改變、薄髓纖維。神經(jīng)活檢有助于排除淀粉樣變性、血管炎等病因。Dispenzieri等研究發(fā)現(xiàn)所有該綜合征患者顱內(nèi)壓增高、腦脊液細(xì)胞數(shù)正常、蛋白增多。29%～55%的患者有視乳頭水腫。

2.2 POEMS綜合征患者常有臟器腫大，主要表現(xiàn)為肝、脾和淋巴結(jié)腫大。肝、脾及淋巴結(jié)腫大的患者比例分別占24%～82%、21%～37%和42%～65%。淋巴結(jié)病理有明顯的淋巴濾泡、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞及血管不同程度增生，可表現(xiàn)為慢性淋巴結(jié)炎、Castleman病。眾多文獻(xiàn)表明11%～30%的POEMS綜合征患者合并Castleman?。?-4］，故淋巴結(jié)病理表現(xiàn)為Castleman病可作為POEMS綜合征診斷的重要依據(jù)。

2.3 內(nèi)分泌改變是POEMS綜合征患者常見的臨床表現(xiàn)，包括性腺、甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)、垂體和胰島功能減退。最為常見是性功能障礙（55%），表現(xiàn)為如陽痿（71%～82%）、男性乳腺增生（18%～63%）、閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂；其次為甲狀腺功能減退（14%～36%）、糖耐量異?；蛱悄虿。?%～36%）［5］。

2.4 單克隆γ球蛋白?。ɑ騇蛋白）是POEMS綜合征診斷的兩個主要特征之一。常規(guī)采用血清蛋白電泳法檢測M蛋白，而采用免疫固定法可提高M(jìn)蛋白陽性率，目前常采用游離輕鏈定量的方法來檢測。M蛋白以IgA型最多（42.4%～59.3%），其次IgG型（18.5%～30.8%），IgM型較少，IgD型未見；并且M蛋白輕鏈大多是λ型。POEMS綜合征患者骨髓中漿細(xì)胞約50%為輕度增生，少部分為中度或重度增生。骨髓活檢及免疫組化染色可提高漿細(xì)胞的檢出率。

2.5 皮膚改變出現(xiàn)在50%以上的POEMS綜合征患者，常表現(xiàn)為多處皮膚色素沉著、皮膚粗糙增厚、多毛、多汗、杵狀指、雷諾現(xiàn)象、血管瘤及白甲等。 血管瘤被認(rèn)為是最具特征性的皮膚改變之一。沈紅石報道［6］的1例患者以皮膚多發(fā)毛細(xì)血管瘤為首發(fā)癥狀，其皮膚活檢病理示為毛細(xì)血管。

2.6 約95%的患者出現(xiàn)骨質(zhì)硬化，該病的骨骼影像學(xué)改變，可表現(xiàn)為單一部位或多部位骨質(zhì)硬化，骨質(zhì)硬化常伴溶骨性改變。劉廣民等［7］報道的5例POEMS綜合征患者的骨骼改變以骨硬化為主，或骨質(zhì)硬化伴溶骨性改變，單純性溶骨性改變罕見。該病的特征性骨改變?yōu)榧?xì)針狀或絨毛狀的增殖性骨病變。

2.7 POEMS綜合征患者常有水腫和多漿膜腔積液，以下肢凹陷性水腫（24%～89%）最為多見，其次為腹腔積液、胸腔積液、全身性水腫，心包積液少見。該綜合征患者還可表現(xiàn)有視乳頭水腫（55%）、血小板增多癥（50%）、輕度紅細(xì)胞增多（20%）、肺動脈高壓、限制性肺通氣功能障礙和彌散障礙、腎功能損害、心肌缺血或心肌梗死、動脈閉塞等。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)與鑒別診斷

3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：在2003 Dispenzieri診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］中，多發(fā)性周圍神經(jīng)病變和M蛋白是主要標(biāo)準(zhǔn)，其他包括硬化性骨病變、Castleman病、臟器腫大、血管外容量負(fù)荷增加、內(nèi)分泌異常、皮膚改變、視乳頭水腫均為次要標(biāo)準(zhǔn)。需符合兩項主要標(biāo)準(zhǔn)及至少一項次要標(biāo)準(zhǔn)，或一項主要標(biāo)準(zhǔn)及至少三項次要標(biāo)準(zhǔn)才可診斷POEMS綜合征。2007年發(fā)現(xiàn)VEGF 與POEMS綜合征的高度相關(guān)性，VEGF在疾病活動度及復(fù)發(fā)起重要作用，Dispenzieri等在2003年診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上將血清VEGF的高水平表達(dá)加入主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時強(qiáng)調(diào)POEMS綜合征的特征性改變?nèi)缬不怨遣∽?、Castleman病。

3.2 鑒別診斷：POEMS綜合征的臨床表現(xiàn)錯綜復(fù)雜，病程長，誤診率高，容易被誤診為慢性格林巴利綜合征、結(jié)核性多漿膜腔積液、肝硬化合并腹腔積液、甲狀腺功能減退、腎上腺功能減退、紅斑狼瘡、皮肌炎、腎炎等。我們需重視與其他疾病如慢性格林巴利綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)締組織病相鑒別。臨床上有POEMS綜合征與系統(tǒng)性紅斑狼瘡或干燥綜合征或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎同時存在的報道。

4 治療及預(yù)后

目前POEMS綜合征無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，且患者的療效及生存期差異顯著。

4.1 支持療法：輸注白蛋白及積極利尿減輕浮腫，輸注免疫球蛋白及營養(yǎng)支持，對出現(xiàn)甲狀腺功能及皮質(zhì)功能低下者給予激素替代治療，控制血糖，血漿置換，出現(xiàn)呼吸衰竭者給予無創(chuàng)通氣，物理治療包括康復(fù)鍛煉針對肌萎縮肌無力患者。

4.2 局部放療：針對孤立性病變（孤立性骨硬化、孤立性骨髓瘤或漿細(xì)胞瘤）的患者采用局部放療或手術(shù)切除有較好療效。國內(nèi)多采用X線、CT、MRI和（或）全身PET-CT檢查來明確骨骼是否為單發(fā)或多發(fā)病灶。美國Mayo Clinic通過雙側(cè)髂骨骨髓活檢結(jié)果來決定是否采用局部放療。如果單側(cè)髂骨骨髓中存在克隆性漿細(xì)胞或X線檢查有三處以上病變［9］則不采取局部放療。

4.3 糖皮質(zhì)激素：國內(nèi)外部分文獻(xiàn)報道認(rèn)為單用皮質(zhì)激素治療POEMS綜合征是有效的，有效率僅為15%［10］。

4.4 基于烷化劑的化療，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療：目前采用的化療方案來源于針對多發(fā)性骨髓瘤、系統(tǒng)性淀粉樣變等漿細(xì)胞病有效的化療方案，基于烷化劑的化療方案，對單用糖皮質(zhì)激素治療無效者可聯(lián)合免疫抑制劑治療，如長春新堿、表阿霉素、左旋苯丙氨酸氮芥（即馬法蘭或美法侖）、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)胞霉素A、痛可寧。美法侖聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是臨床上目前最常用且療效較為明顯的治療方案，40%的POEMS綜合征患者得到明顯的臨床緩解［11］。有文獻(xiàn)報道使用他莫昔芬來治療雌激素水平增高者。

4.5 大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）：近年來國內(nèi)外有報道應(yīng)用大劑量化療聯(lián)合ASCT對POEMS綜合征治療效果顯著［12-13］，血液學(xué)異常、外周神經(jīng)病變、臟器腫大均有不同程度改善，血清VEGF水平明顯下降。文獻(xiàn)報道有25%～50%接受ASCT治療的患者出現(xiàn)植入綜合征。部分學(xué)者推薦ASCT可作為無嚴(yán)重臟器功能障礙的POEMS綜合征患者的一線選擇。

4.6 沙利度胺和來那度胺、硼替佐米：臨床有應(yīng)用美法侖加激素聯(lián)合沙利度胺治療POEMS綜合征。有少數(shù)文獻(xiàn)報道將沙利度胺聯(lián)合硼替佐米用于治療該綜合征，采用靜脈靜滴或皮下注射硼替佐米［14］。來那度胺為第二代免疫抑制劑，無神經(jīng)毒性及有較好的抗骨髓瘤的療效，Jaccard等報道9例POEMS綜合征患者采用來那度胺聯(lián)合地塞米松治療，血清學(xué)指標(biāo)及神經(jīng)癥狀改善較為明顯，部分癥狀減輕。

4.7 貝伐單抗：作為抗VEGF的單克隆抗體（貝伐單抗）被應(yīng)用于治療該綜合征。Badros等［15］報道1例POEMS綜合征患者經(jīng)美法侖聯(lián)合地塞米松治療2個月后無效，給予貝伐單抗治療，浮腫及神經(jīng)癥狀減輕，血清VEGF水平顯著下降。近年來，文獻(xiàn)報道貝伐單抗多與沙利度胺、ASCT等聯(lián)合治療POEMS綜合征，但效果不一。

目前缺少隨機(jī)對照試驗來評估療效，POEMS綜合征的中位生存期中位生存期5～7年，最長為13.8年。自體干細(xì)胞移植1年總生存期為98%，5年總生存期為94%。該病為慢性病程，經(jīng)治療后緩解的患者仍有可能復(fù)發(fā)。死因多為呼吸衰竭、心力衰竭、惡液質(zhì)等，另外，長期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑引起的嚴(yán)重感染、腎功能衰竭、小動脈血栓形成、彌漫性血管內(nèi)凝血等都可能導(dǎo)致死亡［16-25］。

綜上，POEMS綜合征病程較長，首發(fā)癥狀不一，臨床表現(xiàn)多樣，臨床少見，容易誤診，臨床醫(yī)師應(yīng)充分認(rèn)識該病，在社區(qū)醫(yī)院或基層醫(yī)院對可疑患者應(yīng)轉(zhuǎn)診到上一級醫(yī)院診治，完善相關(guān)檢查盡早明確診斷，采用相應(yīng)治療措施，改善預(yù)后。

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