李仲桃 汪盛

610041成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科

·綜述·

膿皰性銀屑病的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

李仲桃 汪盛

610041成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科

膿皰性銀屑病是一種并不少見(jiàn)的炎癥性皮膚病，臨床以突發(fā)泛發(fā)性紅斑與無(wú)菌性膿皰伴寒戰(zhàn)高熱、中性粒細(xì)胞增高及C反應(yīng)蛋白增高為特征。該病常反復(fù)發(fā)作，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成極大影響。近年來(lái)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，IL36RN、CARD14、AP1S3基因突變與膿皰性銀屑病的發(fā)生有關(guān)，隨之出現(xiàn)了一些新的治療方法。本文綜述膿皰性銀屑病遺傳學(xué)研究的最新進(jìn)展。

銀屑??；受體，白細(xì)胞介素；突變；IL36RN；CARD14；AP1S3

膿皰性銀屑病是一種并不少見(jiàn)的炎癥性皮膚病，臨床以突發(fā)泛發(fā)性紅斑與無(wú)菌性膿皰伴寒戰(zhàn)高熱、中性粒細(xì)胞增高及C反應(yīng)蛋白增高為特征［1］。?？刹l(fā)肝、腎等系統(tǒng)損害，嚴(yán)重者亦可因繼發(fā)感染、電解質(zhì)紊亂或器官功能衰竭而危及生命。該病常反復(fù)發(fā)作，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成極大影響。目前膿皰性銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，其治療仍然是臨床的一大難點(diǎn)。

一、分類(lèi)

根據(jù)Camp的銀屑病分類(lèi)［2］，膿皰性銀屑病分為局限性及泛發(fā)性。局限性膿皰性銀屑病包括掌跖膿皰病、連續(xù)性肢端皮炎；泛發(fā)性膿皰性銀屑?。╣eneralized pustular psoriasis，GPP）包括急性泛發(fā)性膿皰性銀屑病、妊娠期泛發(fā)性膿皰性銀屑病、嬰幼兒膿皰性銀屑病、環(huán)狀膿皰性銀屑病及泛發(fā)性膿皰性銀屑病的局限型。根據(jù)是否合并尋常性銀屑病，GPP分為單純性膿皰性銀屑?。℅PPalone）與合并尋常性銀屑?。╬soriasisvulgaris，PV）的膿皰性銀屑?。℅PP+PV）。根據(jù)GPP發(fā)病時(shí)間，將發(fā)病年齡＜18周歲者歸為兒童型GPP，將發(fā)病年齡＞18周歲者歸為成人型GPP。與成人型GPP比較，兒童型GPP發(fā)病更急，全身癥狀明顯，多伴有發(fā)熱和感染，且復(fù)發(fā)率高［3］。

二、遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制

膿皰性銀屑病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，既往認(rèn)為其與以下因素有關(guān)：感染、藥物（水楊酸鹽、碘化物、鹽酸米諾環(huán)素、保泰松、特比萘芬、利托君、羥氯喹等）、糖皮質(zhì)激素突然停藥、妊娠、精神壓力、低鈣血癥、甲狀腺功能減退、吸煙、飲酒、睡眠不足、鹽攝入過(guò)多、日曬、香波等刺激、過(guò)敏反應(yīng)及遺傳、免疫、環(huán)境因素等［4?6］。一般認(rèn)為膿皰性銀屑病是銀屑病的一種亞型，但無(wú)論是從臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查，還是組織病理等各方面來(lái)看，膿皰性銀屑病與其他各型銀屑病均具有較大差異。越來(lái)越多的證據(jù)表明，膿皰性銀屑病從發(fā)病機(jī)制上可能是不同于其他類(lèi)型銀屑病的一種單獨(dú)疾病。大量研究顯示，尋常性銀屑病遺傳易感性與HLA?I類(lèi)基因位點(diǎn)密切相關(guān)，這些位點(diǎn)包括：HLA?Al、A2、A26、A30、B8、B13（B57、B58）、B27、B37、846、Cwl、Cw6、Cw7等。在中國(guó)人群中，Zhang等［7］曾報(bào)道HLA?A*26、B*13、B*27、Cw*0602與中國(guó)東南部地區(qū)漢族銀屑病明顯正相關(guān)。與之不同，目前發(fā)現(xiàn)膿皰性銀屑病發(fā)病與3個(gè)基因有關(guān)，分別是IL36RN、CARD14和AP1S3。

（一）IL36RN基因與膿皰性銀屑?。?011年，Marrakchi等［8］對(duì)9個(gè)表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳的GPP家族進(jìn)行全基因組掃描，結(jié)果在所有受檢患者中均發(fā)現(xiàn)IL36RN純合突變（p.Leu27Pro），首次提出IL36RN突變與家族性GPP有關(guān)。同年，Onoufriadis等［9］對(duì)歐洲5例散發(fā)GPP患者進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)其中3例也攜帶有IL36RN突變。2012年，Sugiura等［10］通過(guò)DNA直接測(cè)序在亞洲人群中發(fā)現(xiàn)首例GPP患者IL36RN突變。2013年，Li等［11］報(bào)道中國(guó)首例GPP患者IL36RN突變。

IL36RN編碼IL?36受體拮抗劑IL?36Ra。IL?36Ra在包括皮膚在內(nèi)的上皮組織中高度表達(dá)，屬于IL?1家族。IL?1家族包括11個(gè)成員：IL?1α、IL?1β、IL?1Ra、IL?18、IL?33、IL?37、IL?36Ra（IL?1F5）、IL?36α（IL?1F6）、IL?36β（IL?1F8）、IL?36γ（IF?1F9）、IL?1F10。其中，IL?36α、IL?36β、IL?36γ等炎癥細(xì)胞因子與IL?36受體組成單位IL?1RL2結(jié)合后招募IL?1受體輔助蛋白，參與激活促炎癥信號(hào)通路（NF?κB及MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路），從而上調(diào)炎癥反應(yīng)。IL?36Ra雖然也能結(jié)合IL?1RL2，但這種結(jié)合不能招募IL?1受體輔助蛋白，因此IL?36Ra可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗IL?1RL2，抑制IL?36α、IL?36β、IL?36γ對(duì)下游促炎癥信號(hào)通路的作用，避免炎癥反應(yīng)的發(fā)生［8，12］。當(dāng)IL36RN發(fā)生突變時(shí)，其編碼的IL?36Ra結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，對(duì)IL?1RL2的拮抗能力減弱甚至喪失，而IL?36α、IL?36β、IL?36γ與IL?1RL2的結(jié)合則相應(yīng)增加，通過(guò)激活下游促炎癥信號(hào)通路，最終引起皮膚的炎癥反應(yīng)。

根據(jù)目前的研究資料，46.15%～81.82%的單純性GPP患者和10%～37.78%的GPP+PV患者攜帶IL36RN突變，包括純合突變、復(fù)合雜合突變及單雜合突變［13?14］。在歐洲常見(jiàn)的突變位點(diǎn)為p.Ser113Leu［9，15］，在中國(guó)GPP患者中共發(fā)現(xiàn)9個(gè)突變位點(diǎn)，分別為c.115+6T＞C、p.Pro76Leu、p.Val57Ile、p.Pro82Leu、p.Asn47Ser、p.Thr123Met、p.Glu112Lys、p.Pro76Leu和p.Arg102Gln。其中，c.115+6T＞C最常見(jiàn)，約占所有突變數(shù)量的38.71%［11，16?18］。近來(lái)證實(shí)，在東亞人群c.115+6T＞C是一種建立者單倍體型（founderhaplotype）［18?19］。

兩項(xiàng)功能實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)，IL36RN突變確實(shí)可導(dǎo)致GPP發(fā)生。Marrakchi等［8］發(fā)現(xiàn)，p.Leu27Pro突變使得所編碼的IL?36Ra蛋白穩(wěn)定性減低，對(duì)IL?1RL2的結(jié)合能力下降，而表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中炎癥因子IL?8的表達(dá)明顯增加。Farooq等［19］發(fā)現(xiàn)，p.Thr123Arg突變蛋白喪失拮抗IL?36/IL?1RL2信號(hào)的能力，表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中IL?8、IL?36α的表達(dá)顯著增加。

GPP患者IL36RN突變的發(fā)生率與發(fā)病年齡和是否合并PV有關(guān)。Li等［16］發(fā)現(xiàn)，兒童型GPP患者IL36RN突變率（66.7%）遠(yuǎn)高于成人型GPP患者（34.2%），因此推測(cè)遺傳因素在兒童型GPP中發(fā)揮主要作用，而成人型GPP的發(fā)生可能還與環(huán)境等多因素有關(guān)。國(guó)內(nèi)外研究均顯示，GPP+PV患者IL36RN突變的發(fā)生率較低，僅為10%～37.78%［13，17］，因此，從發(fā)病機(jī)制上看，GPP+PV可能和GPP有所不同。

IL36RN與GPP發(fā)病具有相關(guān)性毋庸置疑，但有些問(wèn)題單純用IL36RN突變難以解釋?zhuān)纾孩俨糠諫PP患者未發(fā)現(xiàn)IL36RN突變，尤其GPP+PV患者IL36RN突變的發(fā)生率較低；②GPP患者IL36RN突變類(lèi)型既有純合突變，也有單雜合突變，如果單雜合突變即可致病，那么純合突變者的父母為何不發(fā)病？正常人群中也發(fā)現(xiàn)有攜帶雜合突變者，他們?yōu)楹我膊话l(fā)??？③Li等［16］發(fā)現(xiàn)，中國(guó)正常人群中存在少數(shù)IL36RN純合突變攜帶者，但他們并未發(fā)生GPP。因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，GPP的發(fā)生是多因素的，除IL36RN外，可能還與其他參與炎癥過(guò)程的基因有關(guān)。

（二）CARD14基因與膿皰性銀屑?。篊ARD14基因，又稱(chēng)為CARMA2基因，編碼細(xì)胞凋亡募集結(jié)構(gòu)域14蛋白（caspase recruitment domain familymember 14），該蛋白可調(diào)節(jié)TRAF2依賴(lài)的NF?κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。CARD14基因在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞及真皮血管內(nèi)皮細(xì)胞中具有較高的轉(zhuǎn)錄水平，對(duì)維持皮膚的免疫穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用，當(dāng)其發(fā)生突變時(shí)，將激活NF?κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)相關(guān)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物如IL?8、CCL20等，從而導(dǎo)致一系列的炎癥性皮膚病［6，20?21］。

既往認(rèn)為，CARD14基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）主要與家族性毛發(fā)紅糠疹和家族性銀屑病發(fā)病有關(guān)。2012年，Jordan等［20］首次報(bào)道1例歐洲散發(fā)GPP患兒的CARD14基因c.413A＞C（p.Glu138Ala）突變。2014年，Sugiura等［22］分析日本19例GPP+PV患者，發(fā)現(xiàn)4例有CARD14 c.526G＞C（p.Asp176His）雜合突變，而在100例PV患者與100例健康對(duì)照中均未發(fā)現(xiàn)此突變，提出CARD14基因突變可能為GPP+PV患者發(fā)病的誘發(fā)因素。2014年，Qin等［23］報(bào)道了對(duì)中國(guó)漢族62例GPP患者、174例PV患者及365例正常對(duì)照進(jìn)行CARD14基因檢測(cè)的結(jié)果，僅發(fā)現(xiàn)3例GPP與2例PV患者中存在CARD14基因突變，GPP與PV突變率比較并無(wú)明顯差異，提出可能僅少數(shù)CARD14基因突變?cè)贕PP發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。2015年，M?ssner等［24］對(duì)歐洲251例掌跖膿皰病患者進(jìn)行CARD14基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)8例患者攜帶CARD14基因突變，其中6例為c.599G＞A（p.Ser200Asn）雜合突變，2例為c.526G＞C（p.Asp176His）雜合突變，因此他們認(rèn)為CARD14基因突變可能是掌跖膿皰病的發(fā)病原因之一。但由于發(fā)現(xiàn)例數(shù)過(guò)少，CARD14基因突變與膿皰性銀屑病之間的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。

（三）AP1S3基因與膿皰性銀屑病：銜接蛋白復(fù)合體（adaptor protein complex，AP）是細(xì)胞質(zhì)內(nèi)促進(jìn)轉(zhuǎn)運(yùn)小泡裝配和運(yùn)輸?shù)囊环N異四聚體，包括5種亞型：AP1、AP2、AP3、AP4、AP5。其中，AP1的作用是幫助轉(zhuǎn)運(yùn)小泡在高爾基體和內(nèi)吞體之間進(jìn)行運(yùn)輸，由γ、β1、μ1、σ1等4個(gè)亞單位構(gòu)成，AP1S3基因負(fù)責(zé)編碼σ1亞單位的一種異構(gòu)體σ1C［24］。

2014年Setta?Kaffetzi等［25］對(duì)歐洲256例膿皰性銀屑病患者進(jìn)行全外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)15例攜帶AP1S3基因突變，其中9例為c.97C＞T（p.Arg33Trp）雜合突變，6例為c.11T＞G（p.Phe4Cys）雜合突變，總的突變發(fā)生率為5.9%，和正常對(duì)照1.4%相比具有顯著性差異。構(gòu)建三維蛋白模型顯示，上述突變將嚴(yán)重破壞AP1的穩(wěn)定性。為明確皮膚中AP1缺陷可能導(dǎo)致的后果，作者敲除了HaCaT細(xì)胞的AP1S3基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲除AP1S3基因后，先天性模式識(shí)別受體Toll樣受體3（TLR?3）向內(nèi)吞體的轉(zhuǎn)運(yùn)明顯減少，隨之TLR?3介導(dǎo)的IFNB1基因表達(dá)顯著下降。IFNB1基因負(fù)責(zé)編碼IFN?β，后者除本身具有抗炎功能外，同時(shí)還能下調(diào)IL?1的生成，從而抑制炎癥的發(fā)生。因此AP1S3基因缺陷可干擾TLR?3在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而抑制其下游信號(hào)，減少I(mǎi)FN?β的生成，促進(jìn)皮膚炎癥的發(fā)生。作者認(rèn)為膿皰性銀屑病可能是一種細(xì)胞質(zhì)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)障礙導(dǎo)致的自身炎癥性皮膚病，其發(fā)生與AP1缺陷所致TLR?3穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)。

三、治療

既往治療膿皰性銀屑病的方法主要包括以下幾類(lèi)：維A酸類(lèi)、免疫抑制劑（甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素）、抗生素類(lèi)（紅霉素、甲砜霉素、四環(huán)素）、窄譜UVB等，通常采用一種或多種聯(lián)合的治療方式。新型外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（他克莫司、吡美莫司），生物制劑（如抗TNF?α抗體：英夫利西單抗，阿達(dá)木單抗等）及靜脈用丙種球蛋白（IVIG）也顯示一定療效［4，26?28］。但如何對(duì)部分頑固性病例進(jìn)行有效治療，始終是皮膚科醫(yī)師面臨的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。

基于膿皰性銀屑病與IL36RN基因突變的相關(guān)性，2014年Hüffmeier等［29］對(duì)1例其他方法治療抵抗，而基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)攜帶有IL36RN復(fù)合雜合突變（c.142C＞T和c.338C＞T）的47歲女性患者使用IL?1R拮抗劑anakinra治療，結(jié)果取得滿意療效。IL?1R是IL?36R的一個(gè)亞單位，該病例不僅從治療的角度證明IL36RN突變對(duì)于GPP的發(fā)生具有重要作用，同時(shí)也為膿皰性銀屑病的靶向治療做了振奮人心的探索。

四、問(wèn)題與展望

近年來(lái)，隨著第2代高通量測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)和應(yīng)用，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)IL36RN、CARD14、AP1S3等基因與膿皰性銀屑病發(fā)病有關(guān)，顯示膿皰性銀屑病與其他類(lèi)型銀屑病在發(fā)病機(jī)制上存在明顯差異。但由于研究時(shí)間尚短，目前還有許多問(wèn)題亟待解決，如：①膿皰性銀屑病是多基因遺傳疾病，患者多為散發(fā)病例，其遺傳模式尚不確定；②GPP和GPP+PV的患者在發(fā)病機(jī)制上是否存在區(qū)別？③迄今發(fā)現(xiàn)的所有致病基因均來(lái)自于對(duì)歐洲、非洲患者進(jìn)行全基因組或全外顯子組測(cè)序的結(jié)果，缺乏其他地區(qū)種族的研究數(shù)據(jù)；④已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的基因遠(yuǎn)不能解釋所有病例，是否還有其他調(diào)控皮膚炎癥發(fā)生的基因參與了膿皰性銀屑病發(fā)?。?/p>

我國(guó)膿皰性銀屑病患者眾多，對(duì)大樣本進(jìn)行高通量測(cè)序（全基因組或全外顯子測(cè)序）不僅可以幫助厘清該病的遺傳模式，明確基因突變類(lèi)型，甚至有可能找到新的致病基因，從而完善對(duì)膿皰性銀屑病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。膿皰性銀屑病分子遺傳學(xué)研究的深入開(kāi)展，將為進(jìn)一步遺傳咨詢(xún)、產(chǎn)前診斷和靶向治療藥物研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

［1］Carapito R,Isidor B,Guerouaz N,et al.Homozygous IL36RN mutation and NSD1 duplication in a patientwith severe pustular psoriasis and symptoms unrelated to deficiency of interleukin?36 receptor antagonist［J］.Br JDermatol,2015,172（1）:302?305.DOI:10.1111/bjd.13261.

［2］Camp RDR.Psoriasis［M］//Champion RH.Textbook of derma?tology.6th ed.Oxford:BlackwellScience,1998:1589?1649.

［3］陶建鳳,郭一峰,余紅,等.兒童泛發(fā)性膿皰型銀屑病32例臨床與病理分析［J］.臨床兒科雜志,2007,25（4）:292?295.DOI:10.3969/j.issn.1000?3606.2007.04.014.Tao JF,Guo YF,Yu H,et al.The clinical and pathological analysis of 32 children with Zumbusch pattern of generalized pustular psoriasis［J］.J Clin Pediatr,2007,25（4）:292?295.DOI:10.3969/j.issn.1000?3606.2007.04.014.

［4］閻衡,楊希川,郝飛.泛發(fā)性膿皰型銀屑病的研究進(jìn)展［J］.實(shí)用皮膚病學(xué)雜志,2009,2（2）:94?97.DOI:10.3969/j.issn.1674?1293.2009.02.010.Yan H,Yang XC,Hao F.Research progress on gene?ralized pustular psoriasis［J］.JPract Dermatol,2009,2（2）:94?97.DOI:10.3969/j.issn.1674?1293.2009.02.010.

［5］姜海燕,方栩.泛發(fā)性膿皰性銀屑病相關(guān)的研究進(jìn)展［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊(cè),2004,30（5）:297?299.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673?4173.2004.05.009.Jiang HY,Fang X.Research progress on generalized pustular psoriasis［J］.F Med Sci Sec Dermatol Venereol,2004,30（5）:297?299.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673?4173.2004.05.009.

［6］BerkiDM,Liu L,Choon SE,et al.Activating CARD14mutations are associated with generalized pustular psoriasis but rarely account for familial recurrence in psoriasis vulgaris［J］.J Invest Dermatol,2015,135（12）:2964?2970.DOI:10.1038/jid.2015.288.

［7］Zhang XJ,Zhang AP,Yang S,et al.Association of HLA class I alleleswith psoriasis vulgaris in southeastern Chinese Hans［J］.J Dermatol Sci,2003,33（1）:1?6.

［8］Marrakchi S,Guigue P,Renshaw BR,et al.Interleukin?36?receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis［J］.N Engl JMed,2011,365（7）:620?628.DOI:10.1056/NEJMoa1013068.

［9］OnoufriadisA,Simpson MA,Pink AE,etal.Mutations in IL36RN/IL1F5 are associated with the severe episodic inflammatory skin disease known as generalized pustular psoriasis［J］.Am JHum Genet,2011,89（3）:432?437.DOI:10.1016/j.ajhg.2011.07.022.

［10］Sugiura K,Takeichi T,Kono M,et al.A novel IL36RN/IL1F5 homozygous nonsensemutation,p.Arg10X,in a Japanese patient with adult?onsetgeneralized pustular psoriasis［J］.Br JDermatol,2012,167（3）:699?701.DOI:10.1111/j.1365?2133.2012.10953.x.

［11］Li M,Lu Z,Cheng R,et al.IL36RN gene mutations are not associated with sporadic generalized pustular psoriasis in Chinese patients［J］.Br JDermatol,2013,168（2）:452?455.DOI:10.1111/j.1365?2133.2012.11195.x.

［12］Kumar S,McDonnell PC,Lehr R,et al.Identification and initial characterization of four novelmembers of the interleukin?1 family［J］.JBiolChem,2000,275（14）:10308?10314.

［13］Sugiura K,Takemoto A,Yamaguchi M,et al.The majority of generalized pustular psoriasiswithout psoriasis vulgaris is caused by deficiency of interleukin?36 receptor antagonist［J］.J Invest Dermatol,2013,133（11）:2514?2521.DOI:10.1038/jid.2013.230.

［14］K?rber A,M?ssner R,Renner R,et al.Mutations in IL36RN in patients with generalized pustular psoriasis［J］.J Invest Dermatol,2013,133（11）:2634?2637.DOI:10.1038/jid.2013.214.

［15］Setta?Kaffetzi N,Navarini AA,Patel VM,et al.Rare pathogenic variants in IL36RN underlie a spectrum of psoriasis?associated pustular phenotypes［J］.JInvest Dermatol,2013,133（5）:1366?1369.DOI:10.1038/jid.2012.490.

［16］LiM,Han J,Lu Z,etal.Prevalentand raremutations in IL?36RN gene in Chinese patientswith generalized pustular psoriasis and psoriasis vulgaris［J］.J Invest Dermatol,2013,133（11）:2637?2639.DOI:10.1038/jid.2013.267.

［17］Li X,Chen M,Fu X,etal.Mutation analysis of the IL36RN gene in Chinese patients with generalized pustular psoriasis with/without psoriasis vulgaris［J］.JDermatol Sci,2014,76（2）:132?138.DOI:10.1016/j.jdermsci.2014.08.007.

［18］Wang TS,Chiu HY,Hong JB,et al.Correlation of IL36RN mutation with different clinical features of pustular psoriasis in Chinese patients［J］.Arch Dermatol Res,2016,308（1）:55?63.DOI:10.1007/s00403?015?1611?x.

［19］Farooq M,Nakai H,Fujimoto A,et al.Mutation analysis of the IL36RN gene in 14 Japanese patients with generalized pustular psoriasis［J］.Hum Mutat,2013,34（1）:176?183.DOI:10.1002/humu.22203.

［20］Jordan CT,Cao L,Roberson ED,et al.PSORS2 is due to mutations in CARD14［J］.Am JHum Genet,2012,90（5）:784?795.DOI:10.1016/j.ajhg.2012.03.012.

［21］Sugiura K.The genetic background of generalized pustular psoriasis:IL36RN mutations and CARD14 gain?of?function variants［J］.JDermatolSci,2014,74（3）:187?192.DOI:10.1016/j.jdermsci.2014.02.006.

［22］Sugiura K,Muto M,Akiyama M.CARD14 c.526G＞C（p.Asp176His）is a significant risk factor for generalized pustular psoriasis with psoriasis vulgaris in the Japanese cohort［J］.J Invest Dermatol,2014,134（6）:1755?1757.DOI:10.1038/jid.2014.46.

［23］Qin P,Zhang Q,Chen M,et al.Variantanalysis of CARD14 in a Chinese Han population with psoriasis vulgaris and generalized pustular psoriasis［J］.J Invest Dermatol,2014,134（12）:2994?2996.DOI:10.1038/jid.2014.269.

［24］M?ssner R,Frambach Y,Wilsmann?Theis D,et al.Palmoplantar pustular psoriasis is associated with missense variants in CARD14,but Notwith loss?of?function mutations in IL36RN in European patients［J］.J Invest Dermatol,2015,135（10）:2538?2541.DOI:10.1038/jid.2015.186.

［25］Setta?Kaffetzi N,Simpson MA,Navarini AA,et al.AP1S3 muta?tions are associated with pustular psoriasisand impaired Toll?like receptor 3 trafficking［J］.Am JHum Genet,2014,94（5）:790?797.DOI:10.1016/j.ajhg.2014.04.005.

［26］Umezawa Y,Ozawa A,Kawasima T,etal.Therapeutic guidelines for the treatment of generalized pustular psoriasis（GPP）based on a proposed classification of disease severity［J］.Arch DermatolRes,2003,295 Suppl 1:S43?54.DOI:10.1007/s00403?002?0371?6.

［27］Ikeda S,Takahashi H,Suga Y,et al.Therapeutic depletion of myeloid lineage leukocytes in patients with generalized pustular psoriasis indicates a major role for neutrophils in the immuno?pathogenesis of psoriasis［J］.JAm Acad Dermatol,2013,68（4）:609?617.DOI:10.1016/j.jaad.2012.09.037.

［28］杜鑫,楊森.膿皰型銀屑病研究進(jìn)展［J］.中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2010,24（5）:482?483，492.Du Xin,Yang Sen.Research progress on pustular psoriasis［J］.Chin JDerm Venereol,2010,24（5）:482?483,492.

［29］Hüffmeier U,W?tzold M,Mohr J,et al.Successful therapy with anakinra in a patientwith generalized pustular psoriasis carrying IL36RN mutations［J］.Br JDermatol,2014,170（1）:202?204.DOI:10.1111/bjd.12548.

《中國(guó)皮膚性病學(xué)書(shū)目提要及著者傳略》征文及研修班招生

為了系統(tǒng)總結(jié)我國(guó)皮膚性病學(xué)文獻(xiàn)的歷史傳承及做出重要貢獻(xiàn)的著者，廖萬(wàn)清院士、禤國(guó)維國(guó)醫(yī)大師領(lǐng)銜編輯《中國(guó)皮膚性病學(xué)書(shū)目提要及著者傳略》一書(shū)。該書(shū)將編輯4 000多種皮膚性病學(xué)書(shū)目提要，1 000多名著者傳略。凡為本書(shū)提供書(shū)目及著者傳略者、向籌建的中國(guó)皮膚科博物館贈(zèng)送文物者，可獲贈(zèng)《中國(guó)皮膚科學(xué)史》（600元）1冊(cè)。為推廣我國(guó)外用中藥臨方調(diào)劑，2016年12月中旬在廣州舉辦全國(guó)皮膚美容化妝品制劑研修班，傳授實(shí)用處方，示教實(shí)習(xí)，學(xué)會(huì)為止。報(bào)名注冊(cè)者獲贈(zèng)《皮膚美容化妝品制劑手冊(cè)》（68元）和《皮膚病中醫(yī)方劑制劑手冊(cè)》（70元）各1冊(cè)。索取關(guān)于征文及招生詳細(xì)信息，來(lái)函必復(fù)。聯(lián)系人：馬振友；手機(jī)/微信：13379033002；QQ：386966727。

《皮膚科治療學(xué)》第3版郵購(gòu)信息

陳洪鐸院士作序、吳志華教授主編的《皮膚科治療學(xué)》第3版已于近日由科學(xué)出版社出版。該書(shū)提出了皮膚科治療學(xué)的新理念，將每種疾病治療分成治療原則、基本治療、治療措施、循證治療步序、治療評(píng)價(jià)和預(yù)后6個(gè)方面進(jìn)行闡述。即皮膚科治療的6項(xiàng)程序和步驟。第3版編入了更多新內(nèi)容和治療方面的研究成果，大力提高了該書(shū)的應(yīng)用價(jià)值。該書(shū)全彩色銅版紙印刷，重新精選彩圖700余幅，1078頁(yè)，190萬(wàn)字，治療疾病病種齊全，定會(huì)更好地為讀者服務(wù)。請(qǐng)到各地書(shū)店、網(wǎng)上購(gòu)買(mǎi)。本書(shū)定價(jià)每本498元，本科代購(gòu)430元（免費(fèi)郵政掛號(hào)寄出），460元（快遞包郵）。購(gòu)書(shū)地址：廣東省湛江市霞山區(qū)人民大道南57號(hào)廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院吳志華，電話：0759-2387584（辦）。

常見(jiàn)系統(tǒng)疾病與皮膚病診療進(jìn)展學(xué)習(xí)班通知

無(wú)錫市第二人民醫(yī)院定于2016年12月1-3日舉辦國(guó)家級(jí)醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育項(xiàng)目“常見(jiàn)系統(tǒng)疾病與皮膚病診療進(jìn)展學(xué)習(xí)班”［項(xiàng)目編號(hào)2016?04?12?063（國(guó)）］。學(xué)習(xí)期滿授Ⅰ類(lèi)學(xué)分6分。授課內(nèi)容：惡性腫瘤、血液病、糖尿病、妊娠、自身免疫疾病等在皮膚的表現(xiàn)及系統(tǒng)性疾病的指甲、毛發(fā)改變等，內(nèi)容精彩、實(shí)用性強(qiáng)，均邀請(qǐng)知名專(zhuān)家做主題演講。費(fèi)用：500元/人（含資料費(fèi)），食宿統(tǒng)一安排，費(fèi)用自理。聯(lián)系方式：江蘇省無(wú)錫市崇安區(qū)中山路68號(hào)，無(wú)錫市第二人民醫(yī)院皮膚科，郵編214002，聯(lián)系人：夏汝山，手機(jī)18861843704，Email：wxeyxrs@163.com。

Pustular psoriasis:an updateon genetics

LiZhongtao,Wang Sheng

DepartmentofDermatology and Venereology,WestChina Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China

Wang Sheng,Email:wangsheng1892@sina.com

Pustular psoriasis is not a rare inflammatory skin disease,and is characterized by sudden onsetof generalized erythema and sterile pustules complicated by chills,high fever,neutrophilia and elevated levels of C?reactive protein.Due to frequent recurrence,it greatly impacts the quality of life in patients.Recently,it has been gradually found that IL36RN,CARD14 and AP1S3mutations are associated with the occurrence of pustular psoriasis,and accordingly some new therapeutic approaches have emerged.This review summarizes recentadvances in genetics ofpustular psoriasis.

Psoriasis;Receptors,interleukin;Mutation;IL36RN;CARD14;AP1S3

汪盛，Email：wangsheng1892@sina.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.11.019

2016?02?14）

（本文編輯：顏艷）