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miRNA-107與衰老相關(guān)疾病

阮杰1,2,3翁亞光3劉新光1，2

(廣東醫(yī)學(xué)院衰老研究所，廣東東莞523808)

關(guān)鍵詞〔〕miRNA-107；泛酸激酶1；阿爾茨海默?。? 型糖尿??；癌癥

1廣東醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院2廣東省分子診斷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

3重慶醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院

第一作者：阮杰(1972-)，女，講師，主要從事miRNA與衰老相關(guān)疾病機(jī)制的研究。

miRNA(miR)-107于2002年在人宮頸癌HeLa細(xì)胞系中首次被發(fā)現(xiàn)并克隆測序〔1〕，隨著研究深入，人們越來越認(rèn)可其生物學(xué)中的關(guān)鍵功能。miR-107轉(zhuǎn)錄于泛酸激酶(PANK)1基因的內(nèi)含子，通過靶向Caveolin-1(Cav1)、DICER1、CDK6等重要蛋白，參與調(diào)節(jié)乙酰輔酶A的水平、細(xì)胞應(yīng)激、胰島素的敏感性、脂質(zhì)代謝、缺血缺氧壓力下的血管生成和血管內(nèi)皮生長因子的分泌〔2～5〕。老年人外周血中單個核細(xì)胞的miR-107表達(dá)水平明顯低于年青人〔6〕，且其表達(dá)或功能異?？蓪?dǎo)致癌癥、2 型糖尿病(T2DM)和阿爾茨海默病(AD)等衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。

1miR-107與宿主基因PANK1

miR-107屬于microRNA-15/107家簇成員之一，其成熟體的5′端含有種子序列AGCAGCA〔3〕。在所有已知脊椎動物中，miR-107基因序列高度保守，第10號染色體上存在其DNA編碼序列，在人體幾乎所有組織廣泛表達(dá)，其中腦組織中含量最高〔7〕。大約37%哺乳動物的miRNA位于蛋白編碼基因的內(nèi)含子中，miR-107是其中之一，它轉(zhuǎn)錄于宿主基因PANK1的第5個內(nèi)含子〔8〕。因?yàn)樵S多miRNA與宿主基因表達(dá)一致，故內(nèi)源miRNA常被認(rèn)為同其宿主基因共轉(zhuǎn)錄，但并非所有miRNA均與宿主基因共表達(dá)。研究表明，mir-107與宿主基因PANK1的表達(dá)則無相關(guān)性。一般而言，miRNA與宿主基因表達(dá)不一致的原因有三方面：(1)存在不同的啟動子，(2)RNA轉(zhuǎn)錄本的穩(wěn)定性不同，(3)轉(zhuǎn)錄后的加工調(diào)控作用不同。有趣的是，mir-107具有獨(dú)立的啟動子，從而使其功能更富有靈活性和多樣性。

2miR-107的生物學(xué)功能

MiRNA是一類長度約為17～24 nt的單鏈小分子RNA，通過兩種不同的方式靶向特異的mRNA發(fā)揮生物學(xué)功能，一是直接降解目標(biāo)mRNA，二是與靶mRNA反向互補(bǔ)，抑制蛋白質(zhì)的合成〔9〕。miR-107及受其調(diào)節(jié)的靶基因在細(xì)胞的增殖與代謝、缺氧應(yīng)激、血管生成等多種細(xì)胞途徑中發(fā)揮重要作用〔4〕。

2.1miR-107與細(xì)胞代謝miR-107在細(xì)胞代謝時濃度會發(fā)生改變。如增加胰腺β細(xì)胞MIN6〔10〕和人腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞H4〔11〕的細(xì)胞外葡萄糖濃度，或葉酸缺乏基質(zhì)培養(yǎng)人淋巴母細(xì)胞TK6〔12〕，均可上調(diào)miR-107的表達(dá)；小鼠攝入n-3多不飽和脂肪酸(PUFA)〔13〕，結(jié)腸上皮中miR-107表達(dá)降低。這些證據(jù)表明miR-107參與了細(xì)胞代謝。

miR-107的宿主基因PANK1編碼的泛酸激酶具有普遍的催化作用，是調(diào)節(jié)細(xì)胞乙酰輔酶A的關(guān)鍵酶〔14〕。在超過100種代謝反應(yīng)中，CoA是約4%已知酶的必要輔助因子，這些酶反應(yīng)包括脂肪酸、氨基酸、膽固醇、丙酮酸、葡萄糖等重要的合成和代謝步驟〔15〕。miR107可能和PANK1是同等的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，并對乙酰輔酶A有協(xié)調(diào)作用。也就是說，在應(yīng)激等情況下，細(xì)胞代謝中miR-107水平發(fā)生變化，PANK1所編碼蛋白亦會呈現(xiàn)一致性改變。因此，miR-107很可能是通過減少細(xì)胞脂肪酸的合成及攝取，增加丙酮酸脫氫酶復(fù)合物的活性，而與PANK途徑共同調(diào)節(jié)乙酰輔酶A的濃度并引導(dǎo)其進(jìn)入三羧酸循環(huán)〔3〕。

2.2miR-107與血管發(fā)生血管發(fā)生是從已存在的血管中生長出新的小血管的動態(tài)過程，和損傷修復(fù)、缺血、炎癥、腫瘤、神經(jīng)生物學(xué)及應(yīng)激反應(yīng)等密切相關(guān)。Yamakuchi等〔16〕發(fā)現(xiàn)miR-107受蛋白p53的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，抑制低氧誘導(dǎo)因子-1β(HIF-1β，即芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)及血管內(nèi)皮生長因子VEGF的表達(dá)，并通過這條途徑調(diào)節(jié)結(jié)腸癌組織的血管生長。因此，曾被認(rèn)為沒有任何細(xì)胞功能的非編碼RNA-miR-107被證明是一個關(guān)聯(lián)p53表達(dá)與缺氧、血管生成及結(jié)腸癌臨床生物學(xué)特性的主要調(diào)節(jié)者。miR-107在低氧環(huán)境中可被誘導(dǎo)產(chǎn)生〔17〕，并幫助調(diào)節(jié)局部缺血應(yīng)激反應(yīng)，如小鼠、兔等動物受外傷性腦損傷時miR-107表達(dá)下調(diào)。

3miR-107與AD

至少有三個實(shí)驗(yàn)室證實(shí)了miR-107與AD發(fā)生的相關(guān)性及其機(jī)制。AD是一種多病因介導(dǎo)的疾病，腦內(nèi)β淀粉樣蛋白(Aβ)代謝異常造成的Aβ片段聚集沉積引發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)是AD的主要致病原因〔18〕。淀粉樣前體蛋白(APP)的β位點(diǎn)剪切酶BACE1增加，可促進(jìn)淀粉樣斑塊的形成。研究表明，在AD的早期，患者大腦灰質(zhì)皮層的miR-107即明顯下調(diào)，經(jīng)生物信息學(xué)預(yù)測和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證BACE1是miR-107的靶基因，且AD病人的BACE1表達(dá)上調(diào)，與miR-107的表達(dá)負(fù)相關(guān)，因此，miR-107可能通過參與調(diào)節(jié)BACE1加速AD疾病進(jìn)展〔19,20〕。

除了淀粉樣斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)，AD病人大腦中含有Hirano小體，其主要是由肌動蛋白、肌動蛋白結(jié)合蛋白cofilin及兩者的聚合物構(gòu)成的棒狀結(jié)構(gòu)〔21〕。這些棒狀結(jié)構(gòu)可破壞神經(jīng)突的微管束，干擾神經(jīng)元的運(yùn)輸、突觸的結(jié)構(gòu)和活性。異常的cofilin聚合還可能引發(fā)微管相關(guān)蛋白tau神經(jīng)纖維聚集成雙股螺旋細(xì)絲，形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)的主要成分，產(chǎn)生神經(jīng)毒性。mir-107可抑制cofilin的翻譯，AD病人的mir-107表達(dá)下降，伴隨cofilin的表達(dá)增加，可能在AD發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用〔22〕。

GRN(Granulin)有多個名稱，包括顆粒蛋白、顆粒蛋白前體、gp88、PC細(xì)胞誘導(dǎo)的生長因子、上皮轉(zhuǎn)化生長因子等，是一種參與傷口修復(fù)、炎癥和腫瘤形成的蛋白質(zhì)〔11〕。高通量實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞H4中，GRN是mir-107的靶標(biāo)，mir-107結(jié)合GRN的開放閱讀框，而非其mRNA 3′端的非翻譯區(qū)。培養(yǎng)細(xì)胞中補(bǔ)充葡萄糖會導(dǎo)致mir-107表達(dá)水平增加和GRN的下降。小鼠模型的大腦皮層和海馬神經(jīng)元也均顯示mir-107表達(dá)減少，GRN表達(dá)增加。這些結(jié)果表明，mir-107通過對GRN的表達(dá)調(diào)節(jié)參與AD的發(fā)生。

4miR-107與T2DM

T2DM患者的主要特征為胰島素抵抗，相對胰島素缺乏和高血糖。肥胖所致的系統(tǒng)性炎癥是胰島素抵抗的重要病理因素〔23〕。研究表明，機(jī)體對感染作出先天性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵發(fā)起者——人類Toll樣受體(TLR)4在巨噬細(xì)胞中下調(diào)miR-107的表達(dá)；而在肥胖和胰島素抵抗的小鼠和嚙齒動物模型中，miR-107也被證明是失控的〔24〕。因此，mir-107可能實(shí)際上是聯(lián)系T2DM和肥胖炎癥過程的一個關(guān)鍵因子〔5〕。

有報(bào)道，miR-107可通過以下三種信號途徑引發(fā)T2DM(見圖1)：①高脂飲食所致的miR-107高表達(dá)，靶向小窩蛋白(Cav)-1降低胰島素的敏感性。Trajkovski等〔2〕研究發(fā)現(xiàn)食源性肥胖小鼠和T2DM模型ob/ob小鼠的肝臟中miR-107明顯上調(diào)；利用腺病毒載體增加miR-107在肝臟中的表達(dá)可致空腹血糖和胰島素水平的增加，首次證明了miR-107水平和胰島素敏感性之間的直接聯(lián)系，并確認(rèn)Cav-1是miR-107的一個關(guān)鍵靶基因。②高表達(dá)miR-107可通過TLR4途徑促進(jìn)慢性炎癥的發(fā)生，而TLR4可負(fù)反饋調(diào)節(jié)miR-107，使其表達(dá)降低，如果TLR4減少、miR-107的能力減弱，可促進(jìn)炎癥和T2DM的進(jìn)程〔24〕。③miR-107通過調(diào)控參與脂肪酸β-氧化的關(guān)鍵酶-肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶(CPT1a)、?；o酶A氧化酶3和?；o酶A脫氫酶等抑制脂肪酸的β-氧化可能是T2DM發(fā)生的另一個原因〔25〕，因?yàn)榉逝植∪说闹舅嵫趸降?，T2DM增加脂肪酸氧化率能提高小鼠的胰島素敏感性。

圖1　mir-107引發(fā)T2DM示意圖

5miR-107與癌癥

miRNA是癌癥發(fā)生的關(guān)鍵因素，可作為致癌或抑癌因子，其異常表達(dá)與癌癥的早期診斷和預(yù)后密切相關(guān)。如miR-107在前列腺癌病人的尿液標(biāo)本中明顯高于對照組，可作為前列腺癌早期診斷的標(biāo)志物〔26〕；而神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中miR-107的表達(dá)明顯低于正常的大腦組織，且與腫瘤的大小、分化等級、病人的生存期密切相關(guān)，是一個獨(dú)立的預(yù)后不良檢測指標(biāo)〔27〕；miR-107的異常表達(dá)還與頭頸鱗癌、舌鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌等〔16,28～30〕多種癌癥的發(fā)生及胃癌、乳腺癌等的浸潤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)〔31～34〕。miR-107在癌癥的發(fā)生過程中扮演的角色也頗具爭議，有人認(rèn)為其為抑癌因子，也有人認(rèn)為其為致癌因子。

miR-107在膀胱癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等疾病中作為抑癌因子。與正常膀胱組織相比，miR-107在膀胱癌組織中表達(dá)明顯減少〔35〕；在胰腺癌細(xì)胞(MiaPACA-2、PANC-1)和非小細(xì)胞肺癌A549中過表達(dá)miR-107可有效抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK6的水平和細(xì)胞增殖〔30〕；過表達(dá)miR-107還可通過下調(diào)蛋白激酶Cε(PKCε)抑制頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)的增殖〔36〕；在Glioma神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織和U87細(xì)胞中過表達(dá)miR-107可抑制Notch2信號途徑〔37〕和致癌因子SALL4的表達(dá)，并激活FADD/caspase-8/caspase-3/7信號途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔38〕；人類結(jié)腸癌標(biāo)本中miR-107與低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1β的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，腫瘤抑制蛋白TP53可誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116產(chǎn)生miR-107，抑制HIF-1β的表達(dá)和低氧信號，并抑制VEGF的表達(dá)、腫瘤血管生成和腫瘤生長〔16〕，即過表達(dá)miR-107靶向HIF-1β抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長。

然而，也有報(bào)道認(rèn)為，miR-107是致癌因子，在乳腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌中均高表達(dá)，并與癌癥患者的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移相關(guān)，可作為轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的標(biāo)志〔33，34,39〕。乳腺癌中miR-107通過負(fù)調(diào)控抑癌因子miRNA let-7上調(diào)其靶基因HMGA2和Ras，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖〔34〕。胃癌中miR-107通過靶向抑制抑癌基因DICER1和轉(zhuǎn)錄因子FOXO1，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移〔32，33〕；結(jié)直腸癌中miR-103/107(兩者僅有一個不同的核苷酸)通過下調(diào)轉(zhuǎn)移抑制因子死亡相關(guān)蛋白激酶(DAPK)和Krüppel樣因子(KLF)4，增強(qiáng)細(xì)胞的遷移和侵襲能力〔39〕。

Datta等〔36〕將miR-107轉(zhuǎn)染人舌鱗癌細(xì)胞CAL27，與對照組相比，CDK6和HIF1-β水平下降，而DICER1表達(dá)持平，這表明miR-107對靶標(biāo)并非協(xié)同監(jiān)管，可能還有其他基因等因素參與調(diào)控，且與特定的細(xì)胞類型相關(guān)。另外，下調(diào)DICER1可能是miR-107具有致癌因子功能而非抑癌因子的一個先決條件。因?yàn)镈ICER1能夠剪切發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)的RNA和雙鏈RNA成為21nt的成熟microRNA或小干擾RNA，是生產(chǎn)成熟microRNA所必要的。DICER1基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)和拼接作用的不同，可導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯和mRNA的穩(wěn)定性降低〔40〕。

6展望

研究miRNA的生物學(xué)功能可闡明疾病的發(fā)生機(jī)制，豐富基因調(diào)節(jié)的復(fù)雜性，推動miRNA對這些疾病定向療法的發(fā)展。雖然miR-107的研究僅10余年，但其在人類生物學(xué)方面具有無可爭辯的極其重要的功能。miR-107在細(xì)胞代謝中的作用紊亂可導(dǎo)致衰老相關(guān)的代謝性疾病，其在血管生成中的作用與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。針對上述miR-107在不同癌癥中扮演不同角色的矛盾，雖然原因尚不清楚，但反映了miR-107生物學(xué)功能的多樣性和復(fù)雜性，其在細(xì)胞增殖中的作用具有細(xì)胞或組織特異性，這可能依賴于細(xì)胞背景或不同的下游靶基因。因此，miR-107在疾病中扮演的精準(zhǔn)角色和機(jī)制需要使用其他模式進(jìn)一步研究，如特定組織miR-107基因敲除小鼠等。

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〔2015-02-11修回〕

(編輯李相軍)

通訊作者：劉新光(1964-)，男，教授，主要從事衰老與衰老相關(guān)疾病機(jī)制的研究。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81170327)；廣東省醫(yī)學(xué)科研基金(A2014470)；東莞市科技計(jì)劃項(xiàng)目與醫(yī)療衛(wèi)生一般項(xiàng)目(2012108102022，201410515200159)；廣東醫(yī)學(xué)院科研基金項(xiàng)目(XK1412,ZZDC006,ZZDC009,STIF201102)

中圖分類號〔〕R34〔

文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)24-7263-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.142