李曉琴　李進(jìn)章　王麗娟　姬發(fā)祥　李　欣　魏文娥

(青海大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，青海　西寧　810001)

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節(jié)拍治療維持與單藥化療維持治療老年晚期惡性腫瘤的療效及安全性

李曉琴李進(jìn)章王麗娟姬發(fā)祥李欣魏文娥

(青海大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，青海西寧810001)

摘要〔〕目的比較節(jié)拍治療維持與單藥化療維持治療老年晚期惡性腫瘤的療效及安全性的差異。方法觀察組：經(jīng)病理證實(shí)的老年晚期惡性腫瘤患者41例，接受4～6個(gè)療程化療達(dá)到最大腫瘤控制效應(yīng)后予以口服節(jié)拍化療藥物維持治療，連服3 w，休息1 w，作為1周期，至少連續(xù)服用2周期(2個(gè)月)。對照組：經(jīng)病理證實(shí)的老年晚期惡性腫瘤患者38例，接受4～6個(gè)療程化療達(dá)到最大腫瘤控制效應(yīng)后予以單藥化療維持治療。根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效、WHO的毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)藥物的不良反應(yīng)；分別觀察疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、生活質(zhì)量(QOL)變化情況。結(jié)果觀察組：41例患者中CR 4例、PR 2例、SD 30例、PD 5例，有效率為14.6%，疾病控制87.8%。TTP為6.2個(gè)月，QOL改善穩(wěn)定率為87.8%。對照組：38例患者中CR 2例、PR 3例、SD 26例、PD7例，有效率為13.2%，疾病控制81.6%；TTP為5.6個(gè)月，QOL改善率68.4%。兩組有效率、疾病控制率、TTP的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者生活質(zhì)量提升率、總改善率均明顯高于對照組患者，降低率明顯低于對照組患者(均P<0.05)。觀察組Ⅰ～Ⅱ級(jí)、Ⅲ～Ⅳ級(jí)各不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論節(jié)拍化療用于維持治療晚期惡性腫瘤的療效與單藥化療的療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)輕微，老年患者耐受性好，具有更高效價(jià)比。

關(guān)鍵詞〔〕晚期惡性腫瘤；節(jié)拍化療維持；單藥化療維持

第一作者：李曉琴(1971-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的內(nèi)科化療及分子靶向治療研究。

維持治療是為了延長晚期腫瘤患者生存期并保存或提高其生活質(zhì)量而提出的治療觀點(diǎn)，目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)一線化療結(jié)束疾病獲得控制后，繼續(xù)給予維持治療可以顯著延長患者的無疾病進(jìn)展生存期，部分藥物可以顯著延長總生存〔1〕。從早期的臨床研究和目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)來看，節(jié)拍化療可以延長生存期，提高生活質(zhì)量，尤其針對一些難治性、復(fù)發(fā)性的惡性腫瘤〔2〕。我科對老年晚期腫瘤患者分別采取節(jié)拍化療維持治療與單藥化療維持治療進(jìn)行對比，取得了初步結(jié)果。

1資料與方法

1.1一般資料觀察組2012年4月～2014年4月在我科治療的老年晚期腫瘤患者41例，男24例，女17例，年齡在60～83歲，中位年齡73.7歲;胃癌9例、胰腺癌1例、原始神經(jīng)外胚層腫瘤1例、腸癌3例、肺癌11例、乳腺癌6例、惡性黑色素瘤1例、原發(fā)性肝癌1例、舌癌1例，非霍奇金淋巴瘤5例，原發(fā)灶不明1例，橫紋肌肉瘤1例.對照組38例晚期腫瘤患者(其中胃癌7例、食道癌2例、胰腺癌1例、腸癌4例、乳腺癌8例、宮頸癌1例、肺癌10例、前列腺癌1例、卵巢癌3例，膽囊癌1例；男21例，女17例；年齡60～81歲，平均年齡71.4歲。所有病例全部經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為晚期惡性腫瘤?；颊叩腒PS評分≥60分；全部具有可用CT或MRI測量的客觀病灶；血常規(guī)及肝腎功能、心臟功能基本正常；預(yù)計(jì)生成時(shí)間≥3個(gè)月。

1.2治療方法觀察組：一線或者二線化療后取得CR(0)/PR(14)/SD(27)的患者41例予以口服節(jié)拍化療藥物維持治療，基本藥物為：復(fù)方環(huán)磷酰胺1片/次、1次/d；塞來昔布200 mg/次，2次/d；消化道腫瘤、惡性黑色素瘤、舌癌選擇希羅達(dá)500 mg/次，2次/日；或卡莫氟200 mg/次，2次/d；或替吉奧20 mg/次，2次/d；組成三藥聯(lián)合方案、原始神經(jīng)外胚層腫瘤及肺癌與足葉乙甙50 mg/次/d；組成三藥聯(lián)合方案；乳腺癌與甲氨蝶呤2.5 mg/次，1次/d；希羅達(dá)500 mg/次，2次/d；組成四藥聯(lián)合方案；非霍奇金淋巴瘤與足葉已甙50 mg/次/d、潑尼松5 mg/次，1次/d，組成四藥聯(lián)合方案，連續(xù)口服21 d，休息7 d，28 d為1個(gè)周期，連續(xù)使用2周期后(2個(gè)月)，每2個(gè)月復(fù)查一次，評價(jià)療效，穩(wěn)定及有效患者繼續(xù)使用至不能耐受或病情進(jìn)展。對照組：一線或者二線化療后取得CR(2)/PR(12)/SD(24)的患者38例，予以單藥化療維持治療。其中胃癌、食道癌、腸癌、乳腺癌4例采用希羅達(dá)維持，希羅達(dá)2 000 mg/m2，d1～d14;胰腺癌、膽囊癌(吉西他濱維持，吉西他濱1 000 mg/m2d1、d8)、乳腺癌4例(多西他賽2例，多西他賽75 mg/m2，d1，替吉奧1例，替吉奧100 mg/d，d1～d14、吉西他濱1例、吉西他濱1 000 mg/m2d1、d8)宮頸癌(紫杉醇維持，紫杉醇175 mg/m2d1)、肺癌(培美曲塞二鈉維持6例，培美曲塞二鈉500 mg/m2d1、多西他賽維持1例,多西他賽75 mg/m2，d1、吉西他濱維持1例，吉西他濱1 000 mg/m2d1、d8，、替吉奧維持1例,替吉奧100 mg/d，d1～d14、紫杉醇維持1例，紫杉醇175 mg/m2d1)前列腺癌(多西他賽維持,多西他賽75 mg/m2，d1，)卵巢癌(紫杉醇維持1例，紫杉醇175 mg/m2d1，吉西他濱維持1例吉西他濱1 000 mg/m2d1、d8，、希羅達(dá)維持1例，希羅達(dá)2 000 mg/m2，d1～d14)，每2個(gè)月復(fù)查一次，評價(jià)療效，穩(wěn)定及有效患者繼續(xù)使用直至病情進(jìn)展。

1.3評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)客觀療效按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)觀察評價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。有效率=CR+PR,疾病控制率=CR+PR+SD；毒性反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，分為0～4級(jí)。生活質(zhì)量(QOL)的評價(jià)，參考KPS評分變化情況，KPS增加≥10分為QOL提升，變化<10分為QOL穩(wěn)定，減少>10分為QOL降低；將提升和穩(wěn)定例數(shù)之和計(jì)算總改善率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS19.0軟件行χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組患者療效和疾病控制率比較觀察組和對照組治療有效率、疾病控制率之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1兩組患者療效和疾病控制率比較〔n(%)〕

組別nCRPRSDPDCR+PRCR+PR+SD觀察組414(9.76)2(4.87)30(73.17)5(12,20)6(14.63)36(87.80)對照組382(5.26)3(7.89)26(68.42)7(18.42)5(13.16)31(81.57)

2.2兩組患者疾病進(jìn)展時(shí)間比較觀察組患者疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為(6.2±2.7)個(gè)月；對照組患者TTP為(5.6±2.1)個(gè)月，兩組患者疾病控制時(shí)間之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3兩組患者生活質(zhì)量比較觀察組患者生活質(zhì)量提升率(39.02%)、總改善率(87.80%)均明顯高于對照組(21.05%、68.42%)，降低率(12.20%)明顯低于對照組(31.58%)(P<0.05)。

2.4兩組患者不良反應(yīng)情況觀察組Ⅰ～Ⅱ級(jí)、Ⅲ～Ⅳ級(jí)各不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2兩組患者不良反應(yīng)比較〔n(%)〕

指標(biāo)觀察組(n=41)Ⅰ～Ⅱ級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)對照組(n=38)Ⅰ～Ⅱ級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞減少4(9.76)1)0(0.00)1)18(47.36)5(13.15)血紅蛋白下降3(7.31)1)0(0.00)1)12(31.57)2(5.26)血小板減少1(2.43)1)0(0.00)1)6(15.78)4(10.52)肝功能損傷6(14.63)1)0(0.00)1)13(34.20)1(2.63)惡性、嘔吐2(4.87)1)0(0.00)1)18(47.36)2(5.26)腹瀉0(0.00)1)0(0.00)1)6(15.78)2(5.26)外周神經(jīng)毒性0(0.00)1)0(0.00)1)8(21.05)2(5.26)手足綜合征0(0.00)1)0(0.00)1)8(21.05)1(2.63)口腔黏膜炎1(2.43)1)0(0.00)1)9(23.68)1(2.63)

與對照組比較：1)P<0.05

3討論

腫瘤一旦轉(zhuǎn)移就不可能治愈，在有效治療后停止，疾病大多很快進(jìn)展；維持治療觀點(diǎn)者提出是為盡可能延長晚期腫瘤患者生存期并提高其生存質(zhì)量，其主要目的是延緩疾病進(jìn)展、預(yù)防癥狀惡化、維持體能狀態(tài)以使患者能接受更多的治療，并最終延長總生存期。維持藥物選擇應(yīng)遵循毒副作用盡可能小的藥物，且應(yīng)考慮經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)低、效價(jià)比高、操作方便的原則。

2000年Folkman實(shí)驗(yàn)室學(xué)者Browder等〔3〕在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)，常規(guī)用于腫瘤的化療藥物，在較低劑量和較高頻率給藥的模式下，可促進(jìn)腫瘤組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，即使腫瘤細(xì)胞已經(jīng)對該化療藥物耐藥，也可達(dá)到使腫瘤消失的目的。此后，多倫多大學(xué)學(xué)者Kerbel等〔4〕提出了節(jié)拍化療概念，即采用小劑量化療藥物(通常為常規(guī)劑量的1/10-1/3)較頻繁地給藥。節(jié)拍化療的實(shí)質(zhì)就是抗腫瘤血管生成；它顛覆了傳統(tǒng)化療理論基礎(chǔ)，更符合分子靶向治療的原理。它具有對腫瘤間質(zhì)細(xì)胞有作用，也對腫瘤細(xì)胞有影響；可增強(qiáng)抗腫瘤血管生成和促凋亡活性；很少產(chǎn)生獲得性抗藥性；很少的副作用和毒性；可長期給藥；節(jié)省費(fèi)用，患者治療的順應(yīng)性高等優(yōu)勢〔4〕。節(jié)拍化療的機(jī)制一般認(rèn)為通過兩種途徑抑制新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長或誘導(dǎo)其凋亡：一條是對敏感的活化內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞產(chǎn)生直接細(xì)胞毒作用，另一條是通過誘導(dǎo)內(nèi)源性血管生成抑制因子等的表達(dá)增加，以高度特異性的方式對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生抑制增殖和促進(jìn)凋亡的作用〔5〕。

長時(shí)間化療藥物最大耐受劑量的維持治療，使得化療的毒副反應(yīng)在體內(nèi)蓄積，降低了患者的生活質(zhì)量。靶向藥物維持治療的療效可靠，但費(fèi)用昂貴。本研究結(jié)果，說明節(jié)拍化療具有穩(wěn)效、低毒、效價(jià)比高、口服給藥、操作方便、可明顯縮短住院日的優(yōu)勢，即達(dá)到了推遲腫瘤進(jìn)展時(shí)間并延長患者生存期、提高其生存質(zhì)量、長期帶瘤生存的目的，又經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，值得開展進(jìn)一步大樣本隨機(jī)研究。

參考文獻(xiàn)4

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3Browder T,Butterfield CE,Kraling BM,etal.Antiangiogenicscheduling of chemotherapy improves eficacy against experimental drug-resistant cancer〔J〕.Cancer Res，2000；60：1878-86.

4Kerbel RS，Klement G，Pritchard KL，etal.Continuous lowdoseanti-angiogenic metronomic chemotherapy： from the research laboratory into the oncology clinic〔J〕.Ann Oncol，2002；13(1)：12-5.

5Kerbel RS，Improving conventional or low dose metronomic chemotherapy with targeted antiangiogenic drugs〔J〕.Cancer Res Treat，2007；39(4)：150-9.

〔2015-09-09修回〕

(編輯曲莉)

中圖分類號(hào)〔〕R73〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)23-6826-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.23.082