李駿峰，王 虹

（天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300222）

托吡酯預(yù)防偏頭痛發(fā)作研究進(jìn)展

李駿峰，王 虹

（天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300222）

目的 綜述并分析托吡酯用于臨床偏頭痛預(yù)防治療的療效及安全性，探討其最新臨床研究進(jìn)展。方法 以“托吡酯”“偏頭痛”“預(yù)防”為關(guān)鍵詞檢索知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索到可用目標(biāo)文獻(xiàn)100余篇，從中選擇關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的23篇文獻(xiàn)進(jìn)行綜述分析。結(jié)果臨床用于偏頭痛預(yù)防治療的方法、藥物很多，如曲坦類藥物、抗抑郁藥物、 -受體阻斷劑、鈣離子拮抗劑、非甾體類抗炎藥物及5-羥色胺受體激動(dòng)劑等，均在有效預(yù)防偏頭痛方面具有一定的臨床價(jià)值，但不同藥物作用機(jī)制不同，藥物的安全性存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。臨床大量數(shù)據(jù)調(diào)查分析結(jié)果顯示，托吡酯在偏頭痛預(yù)防治療方面具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。結(jié)論 既往研究通過(guò)設(shè)計(jì)對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法探討了托吡酯用于臨床偏頭痛預(yù)防治療的療效及安全性。

托吡酯；偏頭痛；預(yù)防；進(jìn)展

偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科一種常見的腦、神經(jīng)血管失調(diào)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，我國(guó)發(fā)病率為7%～8%，臨床一般表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)搏動(dòng)性頭痛。偏頭痛發(fā)作時(shí)程度劇烈，發(fā)作頻率較高，發(fā)作時(shí)往往受身體及精神因素雙重影響，導(dǎo)致患者產(chǎn)生惡心、嘔吐、畏光、怕聲等并發(fā)癥，少數(shù)患者發(fā)病前會(huì)產(chǎn)生視覺異常癥狀，對(duì)患者的學(xué)習(xí)、工作、生活均有嚴(yán)重影響，臨床治療不及時(shí)將導(dǎo)致慢性偏頭痛，嚴(yán)重降低我國(guó)人口生命健康質(zhì)量[1-2]?；颊哚t(yī)療適應(yīng)性低，不能謹(jǐn)遵醫(yī)囑按時(shí)、按量用藥或因無(wú)法支付醫(yī)療費(fèi)用自主停藥，是偏頭疼轉(zhuǎn)化為慢性偏頭痛的主要原因[3]，臨床雖有許多偏頭痛治療藥物，但這些藥物作用機(jī)制不同，臨床不良反應(yīng)較為顯著。近幾年臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)表明，抗癲癇藥托吡酯在治療偏頭痛方面療效顯著，且安全性較高[4]，為此筆者綜述了近幾年托吡酯臨床用于偏頭痛發(fā)作預(yù)防治療的最新研究進(jìn)展，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病因及預(yù)防治療

最新偏頭痛發(fā)病機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛與長(zhǎng)期飲食不健康、生活不規(guī)律、工作或?qū)W習(xí)壓力大、遺傳、藥物作用、機(jī)體內(nèi)分泌及代謝飲食等具有十分密切的關(guān)系，具體包括以下幾個(gè)方面。1）顱內(nèi)神經(jīng)元受壓迫：顱內(nèi)外炎癥反應(yīng)、顱內(nèi)神經(jīng)損傷或者顱內(nèi)腫物壓迫導(dǎo)致的顱內(nèi)血管牽引、伸展、移位、擴(kuò)張、腦膜受刺激或顱內(nèi)肌肉收縮，都會(huì)對(duì)頭腦部的感覺神經(jīng)產(chǎn)生刺激，進(jìn)而引發(fā)偏頭痛；2）神經(jīng)遞質(zhì)失衡：腦部神經(jīng)遞質(zhì)失衡導(dǎo)致神經(jīng)回路紊亂，又將導(dǎo)致腦部神經(jīng)遞質(zhì)紊亂現(xiàn)象進(jìn)一步加重，最終導(dǎo)致頭痛癥狀更加嚴(yán)重；3）精神因素：長(zhǎng)期緊張的工作或?qū)W習(xí)壓力往往導(dǎo)致患者產(chǎn)生緊張、焦慮等情緒，此外激動(dòng)、生氣、失眠等因素也會(huì)導(dǎo)致患者頭痛加劇。這些研究理論對(duì)于偏頭痛的日常護(hù)理、預(yù)防、藥物選擇等具有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值。

藥物濫用、藥物過(guò)量是現(xiàn)代偏頭痛預(yù)防中存在的主要問(wèn)題，我國(guó)臨床對(duì)于偏頭痛的預(yù)防方案主要包括藥物性預(yù)防和非藥物性預(yù)防2大類[5]。其中非藥物性預(yù)防主要是從環(huán)境、日常生活、針灸、高壓氧、心理療法肌肉訓(xùn)練等方面達(dá)到從心理上緩解患者對(duì)于偏頭痛的恐懼心理，從調(diào)節(jié)神經(jīng)、血管協(xié)調(diào)性等方面達(dá)到預(yù)防偏頭痛發(fā)作的目的。藥物療法主要包括曲坦類藥物、抗抑郁藥物、β-受體阻斷劑、鈣離子拮抗劑、非甾體類抗炎藥物及5-羥色胺受體激動(dòng)劑等，與藥物療法相比，非藥物療法安全性較高，但臨床療效不顯著、起效慢，而不同類型藥物作用機(jī)制不同，導(dǎo)致用藥過(guò)程中出現(xiàn)安全性問(wèn)題。在偏頭痛預(yù)防性治療過(guò)程中,藥物的選擇必須滿足安全、高效的原則，為保證安全性，服藥時(shí)一定要從最低劑量逐漸調(diào)整劑量，用藥過(guò)程中密切關(guān)注患者各項(xiàng)生命指征，注意用藥期間配伍禁忌，停藥時(shí)要逐步降低藥量，不可突然停藥[6]。

2 托吡酯預(yù)防偏頭痛機(jī)制研究

托吡酯是自然態(tài)氨基磺酸酯取代的單糖右旋硫化物，臨床常用作抗癲癇藥，由于其自身水溶性較強(qiáng)，易通過(guò)血-腦脊液屏障，能直接作用于患處，具有速效、低毒性等特點(diǎn)[7]。該藥在預(yù)防偏頭痛方面的作用機(jī)制與其抗癲癇作用機(jī)制基本一致。托吡酯作用于機(jī)體，能顯著增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)活性，其臨床作用機(jī)制為通過(guò)提高γ-氨基丁酸活性，并激活γ-氨基丁酸受體，最終導(dǎo)致氯離子內(nèi)流增多[8]。同時(shí)，大量臨床研究數(shù)據(jù)顯示，服用托吡酯預(yù)防偏頭痛發(fā)作能有效減少海馬區(qū)神經(jīng)元損傷，且當(dāng)托吡酯服用劑量足夠高時(shí)，甚至能對(duì)海馬區(qū)神經(jīng)元發(fā)揮保護(hù)作用。托吡酯對(duì)海馬區(qū)神經(jīng)元的保護(hù)作用機(jī)制可能與其在促進(jìn)氯離子內(nèi)流、機(jī)體穩(wěn)態(tài)的維持、抑制機(jī)體高電壓激活的Ca＋通道、調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)血管的信號(hào)傳遞、抑制電壓門控Na＋通道等方面發(fā)揮的特殊療效有關(guān)。研究顯示，托吡酯預(yù)防偏頭痛還可能與其在抑制擴(kuò)布性抑制方面的臨床療效有關(guān)[9]。

3 托吡酯預(yù)防偏頭痛發(fā)作臨床研究現(xiàn)狀

Winawer MR等[9]、潘東波等[10]通過(guò)設(shè)計(jì)對(duì)照試驗(yàn)，并應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析研究，得出托吡酯雖在治療偏頭痛方面無(wú)顯著臨床療效，但該藥用于偏頭痛預(yù)防性治療臨床療效顯著且安全性高，具有很好的臨床推廣價(jià)值。其具體研究方法如下：選取研究對(duì)象，按雙盲法原則設(shè)計(jì)托吡酯組、安慰劑組，兩組患者分別服用托吡酯、安慰劑預(yù)防治療偏頭痛發(fā)作，以4個(gè)月為1個(gè)治療周期，托吡酯組再在組內(nèi)按雙盲法分為3組，即50 mg組、100 mg組、200 mg組，起始給藥劑量為25 mg／d，試驗(yàn)過(guò)程中根據(jù)患者自身耐藥性逐漸調(diào)整劑量，直至達(dá)患者最大耐受劑量或目標(biāo)給藥劑量；安慰劑組做法同上，藥物劑量增加速度控制在每周25 mg。試驗(yàn)結(jié)果顯示，托吡酯與安慰劑在預(yù)防偏頭痛發(fā)作方面效果具有顯著差異，且托吡酯給藥劑量與其臨床療效呈顯著相關(guān)，當(dāng)給藥劑量為50 mg／d時(shí)，臨床療效與安慰劑組無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05），而100 mg／d及200 mg／d時(shí)臨床療效顯著提高，且顯著高于安慰劑組(P＜0．05)。

有雙盲法對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果也證實(shí)了這一觀點(diǎn)[11]。研究人員以雙盲法隨機(jī)分配托吡酯治療組及安慰劑治療組，以4個(gè)月為1個(gè)治療療程，兩組患者用藥量一致，比較兩組患者治療2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、7個(gè)月、8個(gè)月后的偏頭痛發(fā)病率之間的差異。研究結(jié)果顯示，2個(gè)月內(nèi)兩組患者偏頭痛發(fā)作率無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)，但服藥3個(gè)月后，托吡酯組患者偏頭痛發(fā)作率與安慰劑組相比顯著降低，且8個(gè)月后效果依然顯著(P＜0．05)。該研究結(jié)果表明，托吡酯在預(yù)防偏頭痛發(fā)作方面臨床療效顯著，且藥效長(zhǎng)。

4 托吡酯安全性研究

有研究結(jié)果顯示，應(yīng)用托吡酯預(yù)防治療偏頭痛發(fā)作然臨床療效顯著，但隨著托吡酯臨床應(yīng)用領(lǐng)域的不斷擴(kuò)展，使用頻率不斷增大，其安全性問(wèn)題也越來(lái)越顯著[12]。由于該藥易通過(guò)血-腦脊液屏障，能快速作用于神經(jīng)系統(tǒng)，在一定程度上提高了該藥作為抗癲癇藥的臨床療效，也使神經(jīng)直接處在托吡酯作用下，導(dǎo)致一系列安全性問(wèn)題的產(chǎn)生[13-14]。

現(xiàn)代臨床研究顯示，托吡酯臨床不良反應(yīng)主要有以下幾個(gè)方面。

嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙：谷氨酸作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與人的認(rèn)知功能顯著相關(guān)，而托吡酯能夠穿透血-腦脊液屏障對(duì)海馬區(qū)產(chǎn)生損害，其中包括抑制谷氨酸紅藻氨酸受體、導(dǎo)致谷氨酸合成抑制，長(zhǎng)期用藥患者表現(xiàn)為記憶力衰退、思維遲鈍、意識(shí)不清、語(yǔ)言功能障礙。

兒童無(wú)汗癥：兒童在服用托吡酯治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)怕熱、無(wú)汗、發(fā)熱等不良反應(yīng)，服用抗生素及解熱鎮(zhèn)痛藥癥狀無(wú)緩解，且這些癥狀往往出現(xiàn)在患者服藥初期、劑量剛增加時(shí)及給藥劑量調(diào)整結(jié)束后的一段時(shí)期[15]。臨床研究認(rèn)為，這與托吡酯阻礙碳酸酐酶降解，導(dǎo)致汗腺分泌汗量顯著降低，以及兒童外周植物神經(jīng)發(fā)育不成熟具有顯著相關(guān)性。

失眠[16-19]：失眠現(xiàn)象一般只出現(xiàn)在患者用藥起始階段，這可能與托吡酯在體內(nèi)代謝引起體液酸性過(guò)高，導(dǎo)致腦組織供氧量缺乏有關(guān)。

皮疹[20]：極少數(shù)患者對(duì)托吡酯發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為用藥后皮膚出現(xiàn)潮紅、瘙癢、紅斑等癥狀，停藥后可自行緩解，也可輔助地塞米松治療。

黃斑區(qū)視網(wǎng)膜改變[21]：在增加托吡酯劑量時(shí)，少數(shù)患者表現(xiàn)出視覺障礙、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜病變等癥狀。這可能與托吡酯在體內(nèi)代謝引起酸濃度過(guò)高，產(chǎn)生代謝性酸中毒，引發(fā)機(jī)體血氧供應(yīng)不足，導(dǎo)致平滑肌收縮力增強(qiáng)有關(guān)。

泌尿系統(tǒng)結(jié)石[22]：托吡酯作為弱碳酸酐酶抑制劑，其在體內(nèi)代謝的過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致尿液堿性升高，枸櫞酸排泄量降低，這也大大增加了腎結(jié)石的發(fā)病幾率。

Choi BI等[23]的研究結(jié)果顯示，極少數(shù)患者在服用托吡酯后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病、腎臟疾病、癲癇持續(xù)狀態(tài)、腹瀉等不良反應(yīng)，因此患者用藥期間要密切關(guān)注患者的各種反應(yīng)，同時(shí)叮囑患者服藥期間多飲水，預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生。一但發(fā)生不良反應(yīng)，要立即終止給藥，并服用相應(yīng)藥物緩解癥狀。

5 小結(jié)

應(yīng)用托吡酯預(yù)防偏頭痛臨床療效顯著，時(shí)效長(zhǎng)，藥物直達(dá)病灶，作用迅速且安全性高。但在應(yīng)用托吡酯預(yù)防偏頭痛發(fā)作時(shí)，給藥初期、服藥期間調(diào)整劑量階段、停藥時(shí)要謹(jǐn)慎小心，服藥起始劑量不宜過(guò)大，一般起始劑量為25 mg／d，最大劑量可調(diào)整至150～200 mg／d。為降低不良反應(yīng)發(fā)生率，患者用藥期間可配伍其他弱堿性藥物，配伍用藥時(shí)要保證藥物間、藥物單獨(dú)應(yīng)用均對(duì)機(jī)體無(wú)害，且患者用藥期間可通過(guò)增大飲水量降低不良反應(yīng)發(fā)生率。同時(shí)，為患者營(yíng)造健康舒心的治療環(huán)境，輔助患者緩解焦躁、抑郁心理，對(duì)于偏頭痛的預(yù)防也具有十分重要的臨床意義。

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Review of Research Progress on Topiramate in Migraine Prevention

Li Junfeng,Wang Hong
(Tianjin Huanhu Hospital,Tianjing,China 300222)

Objective To review and analyze the clinical efficacy and safety of topiramate for migraine prevention,and to investigate the latest clinical research progress．Methods “Topiramate”“migraine”“prevention”were chosen as the key words to search in CNKI and Wanfang database．More than 100 articles were available and 23 with close correlation were chosen as the target objective．Results It was found that there were many clinical treatment methods and drugs for migraine prevention,e．g．,the most frequently used in clinic triptans,antidepressants,β-receptor blockers,calcium antagonists,non-steroidal anti-inflammatory drugs and serotonin receptor agonists, which were effective in the prevention of migraine and had some clinical value,but they also had different mechanism,and the safety of the drugs had significantly statistical difference．A large number of clinical data analysis showed that the mobility of topiramate had significant statistical significancein migraine prevention treatment(P＜0．05)．Conclusion Previous studies explore the efficacy and safety of topiramate for migraine prevention by designing controlled trial and the statistical methods．

topiramate;migraine;prevention;progress

R971；R747．2

A

1006－4931(2016)11－0095－03

李駿峰（1969-），男，大學(xué)本科，主管藥師，研究方向?yàn)樗帉W(xué)，（電子信箱）gxhua811＠yeah．net。

2016－01－06；

2016－02－09)