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伊立替康致老年結(jié)腸癌患者急性膽堿能綜合征1例

屠文蓮*，張志清，曹瑋#(云南省第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，云南 昆明650032)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.02.054

隨著居民飲食結(jié)構(gòu)、習(xí)慣的改變，結(jié)腸癌的發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢。而晚期結(jié)腸癌患者的5年生存率不到10%，姑息化療能延長患者生存期，提高生存質(zhì)量。對于奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶(FOLFOX4)方案治療失敗的患者，臨床多采用伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案進(jìn)行挽救化療[1]。云南省第一人民醫(yī)院(簡稱“我院”)2014年7月20日接診的1例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移老年患者，在靜脈滴注伊立替康后出現(xiàn)痙攣性腹痛伴大汗淋漓、流淚等嚴(yán)重的急性膽堿能癥狀，現(xiàn)報(bào)告如下。

1病例資料

某患者，女性，75歲，既往有冠心病史3年，無青光眼病史。2014年2月10日，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，28日行姑息性右半結(jié)腸切除術(shù)，恢復(fù)良好。患者術(shù)后給予經(jīng)皮肝穿刺射頻熱療，2014年4月14日開始行FOLFOX4方案化療2.5周期，胃腸道反應(yīng)Ⅱ度，骨髓抑制Ⅱ度，其他未見異常。2014年7月20日，患者再次入院，查體無陽性體征，無腹痛、腹瀉等癥狀，體能狀態(tài)(PS)評分2分，血常規(guī)，肝、腎功能檢查結(jié)果示各項(xiàng)指標(biāo)正常，無化療禁忌。復(fù)查CT療效評價(jià)病情進(jìn)展(PD)，決定于2014年7月29日給予患者FOLFIRI二線治療方案。

患者體表面積為1.52 m2，PS評分2分，考慮其年齡較大、身體狀況較差，適當(dāng)減少抗腫瘤藥劑量，具體用藥為：第1日，伊立替康160 mg。第1～2日，亞葉酸鈣400 mg；5-氟尿嘧啶500 mg，靜脈滴注；5-氟尿嘧啶1 000 mg持續(xù)靜脈泵入22 h。7月29日9：30，該患者在靜脈滴注0.9%氯化鈉250 ml(中國大冢制藥，批準(zhǔn)文號：N14052101-2)+伊立替康160 mg(江蘇恒瑞制藥，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字14422716)10 min左右(滴速60滴/min)的過程中，出現(xiàn)痙攣性腹痛伴大汗淋漓、流淚、視物模糊、流涎、腹瀉等癥狀，立即減慢滴注速度(20滴/min)，并密切觀察，5 min后患者上述癥狀逐漸緩解，順利完成本周期治療。

患者曾多次應(yīng)用同廠家同批次0.9%氯化鈉注射液均未出現(xiàn)異常，氯化鈉注射液與伊立替康配伍合理，因此出現(xiàn)上述不良反應(yīng)與0.9%氯化鈉注射液無相關(guān)性，考慮與伊立替康有關(guān)。

2討論

伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物，是選擇性拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。本品及其體內(nèi)代謝物SN-38可誘導(dǎo)單鏈脫氧核糖核酸(DNA)損傷，從而阻斷DNA復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療中占重要地位。伊立替康主要的不良反應(yīng)有遲發(fā)性腹瀉、惡心、嘔吐、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、急性膽堿能綜合征、肝功能損害等。其中，膽堿能綜合征是伊立替康常見的特有不良反應(yīng)。有研究結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，膽堿能綜合征發(fā)生率高達(dá)59.6%[2]。有資料表明，9%的患者可能出現(xiàn)短暫的嚴(yán)重急性膽堿能綜合征，表現(xiàn)為腹瀉、痙攣性腹痛、瞳孔縮小、流淚、唾液分泌增多、視物模糊、頭暈、低血壓等[3]。該患者在滴注伊立替康過程中出現(xiàn)的臨床癥狀，與其導(dǎo)致的嚴(yán)重急性膽堿能綜合征表現(xiàn)相符。伊立替康產(chǎn)生膽堿能綜合征主要與以下因素有關(guān)：藥物的代謝清除、乙酰膽堿酯酶含量、給藥速度和途徑[4]。伊立替康主要經(jīng)肝臟代謝，該患者年齡較大，各臟器功能減退，可導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積而發(fā)生不良反應(yīng)。有研究結(jié)果顯示，伊立替康在老年患者中的終末清除半衰期為6 h，而其他患者為5.5 h，老年患者伊立替康清除代謝相對較慢，具有更高的藥物濃度，可能是其膽堿能綜合征高發(fā)的原因[5]。加之該患者有肝轉(zhuǎn)移，肝功能可能受損，因此肝臟代謝藥物的功能就明顯降低。雖然已經(jīng)減小了患者伊立替康的應(yīng)用劑量，但伊立替康在患者體內(nèi)的代謝清除速度較正常人仍減慢，抑制膽堿酯酶活性增強(qiáng)，使體內(nèi)乙酰膽堿蓄積，且滴注速度較快，導(dǎo)致患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的急性膽堿能癥狀。

阿托品為抗M膽堿藥，具有松弛內(nèi)臟平滑肌作用，能解除平滑肌痙攣，緩解或消除平滑肌痙攣所致的絞痛，可明顯減輕伊立替康導(dǎo)致的膽堿能癥狀。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，給予阿托品0.25 mg/次、皮下注射，伊立替康引起的膽堿能綜合征均能緩解，也可預(yù)防性應(yīng)用阿托品0.25 mg、皮下注射[6]。該患者無青光眼病史，考慮伊立替康在其治療中的重要作用，立即給予阿托品注射液 0.25 mg，皮下注射，并減慢注射用伊立替康輸液滴注速度(20滴/min)，5 min后患者上述癥狀逐漸緩解，進(jìn)一步提示患者上述癥狀是由伊立替康引起。

膽堿能綜合征是使用伊立替康特有不良反應(yīng)，發(fā)生率高，特別是老年患者更易發(fā)生，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員的重視。對于既往無青光眼病史患者，在發(fā)生嚴(yán)重急性膽堿能綜合征時可立即給予阿托品0.25 mg皮下注射，并在嚴(yán)密觀察下減慢伊立替康的滴注速度，只要謹(jǐn)慎使用，一般患者均可耐受。同時，在后續(xù)使用伊立替康前給予患者阿托品預(yù)防或處理，可進(jìn)一步提高患者的依從性、用藥安全性及有效性。

參考文獻(xiàn)

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(收稿日期：2015-07-01)

中圖分類號R979.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼C

文章編號1672-2124(2016)02-0288-01

#通信作者：副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：591769489@qq.com

*副主任藥師，碩士。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：tuwenlian18@aliyun.com