楊育彬(廣州市番禺區(qū)何賢紀念醫(yī)院眼科， 廣東 廣州　511400)

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腦蛋白水解物注射劑對原發(fā)性青光眼患者血清金屬蛋白酶2組織抑制因子和視神經(jīng)功能的影響

楊育彬*(廣州市番禺區(qū)何賢紀念醫(yī)院眼科， 廣東 廣州511400)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.02.012

摘要目的：探討腦蛋白水解物注射劑對原發(fā)性青光眼患者血清金屬蛋白酶2組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP-2)和視神經(jīng)功能的影響。方法：選取廣州市番禺區(qū)何賢紀念醫(yī)院2014年1月—2015年1月收治的原發(fā)性青光眼患者120例(120只眼)，按隨機數(shù)字表法分為2組各60例，觀察組患者術(shù)后3 d給予腦蛋白水解物注射劑治療；對照組患者術(shù)后3 d給予鼠神經(jīng)生長因子治療。比較2組患者治療前、后血清TIMP-2水平和視神經(jīng)功能指標的差異。結(jié)果：觀察組血清TIMP-2水平由治療前的(329.25±21.42) μg/L降低為治療后的(285.14±12.35) μg/L，對照組則由治療前的(331.25±31.54) μg/L降低為治療后的(296.54±13.19) μg/L，均較同組治療前明顯降低，且觀察組降低幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者視力由治療前的(0.38±0.05)上升為治療后的(0.53±0.07)，眼壓由治療前的(13.58±3.52) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)降低為治療后的(12.98±3.21) mmHg，MS由治療前的(17.16±3.54) dB上升為治療后的(21.34±4.01) dB，MD由治療前的(16.75±5.26) dB降低為治療后的(12.15±5.42) dB，潛伏期由治療前的(121.91±13.21) ms降低為治療后的(98.24±11.05) ms，振幅由治療前的(5.91±1.21) μV上升為治療后的(7.82±2.01) μV;對照組按上述觀察組的順序依次為(0.39±0.05)、(0.48±0.06)，(13.71±3.49)、(13.02±3.15) mmHg，(16.98±3.49)、(18.12±4.08) dB，(16.69±5.19)、(16.22±5.14) dB，(123.01±12.02)、(115.61±10.54) ms，(5.93±1.22)、(6.52±2.14) μV，均較同組治療前明顯降低，且觀察組降低幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：腦蛋白水解物注射劑可能通過降低血清TIMP-2水平，從而改善原發(fā)性青光眼患者視神經(jīng)功能，值得臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞腦蛋白水解物注射劑； 原發(fā)性青光眼； 血清TIMP-2； 視神經(jīng)功能

Effects of Brain Protein Hydrolysate Injection on Serum TIMP-2 and Optic Nerve Function in Patients with Primary Glaucoma

YANG Yubin(Dept.of Ophthalmology, Guangzhou Panyu District Hexian Memorial Hospital, Guangdong Guangzhou 511400, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the effects of brain protein hydrolysate injection on serum tissue inhibitor of metalloproteinase 2 (TIMP-2) and optic nerve function in patients with primary glaucoma. METHODS: 120 cases (120 eyes) of primary glaucoma admitted into Guangzhou Panyu District Hexian Memorial Hospital from Jan. 2014 to Feb. 2015 were selected to be divided into two groups via the ramdon number table, with 60 cases in each. The observation group were treated with brain protein hydrolysate injection in 3 d after operation; while the control group received mouse nerve growth factors therapy in 3 d after operation. The difference of serum TIMP-2 level and optic nerve function index before and after treatment were compared between two groups. RESULTS: The serum TIMP-2 levelin observation group decreased from (329.25±21.42) μg/L before treatment to (285.14±12.35) μg/L after treatment, and as for the control group, it decreased from (331.25±31.54) μg/L to (296.54±13.19) μg/L; after treatment, the data for the same group were significantly lower than before treatment; and the decline in observation group was obviously greater than that in the control group, with statistically significant difference (P<0.05). In observation group, the patients’ eyesight increased from (0.38±0.05) before treatment to (0.53±0.07) after treatment, the intraocular pressure decreased from (13.58±3.52) mmHg (1 mmHg=0.133 kPa) to (12.98±3.21) mmHg, the MS value increased from (17.16±3.54) dB to (21.34±4.01) dB, The MD value decreased from (16.75±5.26) dB to (12.15±5.42) dB, the incubation decreased from (121.91±13.21) ms to(98.24±11.05) ms, and the amplitude increased from (5.91±1.21) μV to (7.82±2.01) μV; meanwhile, according to the above sequence, these data in control group were respectively [(0.39±0.05) (0.48±0.06)], [(13.71±3.49) (13.02±3.15) mmHg], [(16.98±3.49) (18.12±4.08) dB], [(16.69±5.19) (16.22±5.14) dB]，[(123.01±12.02) (115.61±10.54) ms], [(5.93±1.22) (6.52±2.14) μV], the data for the same group were significantly lower than before treatment; and the decline in observation group was obviously greater than that in the control group, with statistically significant difference (P<0.05). CONCLUSIONS: Brain protein hydrolysate injection can improve optic nerve function for patients with primary glaucoma by reducing serum TIMP-2 level, it is worthy of clinical popularization and application.

KEYWORDSBrain protein hydrolysate injection; Primary glaucoma; Serum TIMP-2; Optic nerve function

青光眼是眼壓增高或低血流灌注導(dǎo)致眼盲的不可逆病變，其中視神經(jīng)功能受損是導(dǎo)致眼盲的重要原因。盡管臨床上手術(shù)聯(lián)合藥物治療用于降低眼壓有一定效果，但大部分患者在眼壓控制于正常值的情況下，視神經(jīng)功能受損仍在繼續(xù)[1]。相關(guān)研究結(jié)果表明，高眼壓導(dǎo)致的視神經(jīng)萎縮進展并未因眼壓的降低而停止[2]。因此，視神經(jīng)保護在原發(fā)性青光眼的治療中具有重要的意義。本研究觀察了腦蛋白水解物注射劑對原發(fā)性青光眼患者血清金屬蛋白酶2組織抑制因子(Tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP-2)和視神經(jīng)功能的影響，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1資料來源

選取廣州市番禺區(qū)何賢紀念醫(yī)院2014年1月—2015年1月收治的原發(fā)性青光眼患者120例(120眼)。按隨機數(shù)字表法分為2組各60例，觀察組患者中，男性32例，女性28例，年齡39～70歲，平均年齡(53.64±8.03)歲；原發(fā)性閉角型青光眼26例，原發(fā)性開角型青光眼34例。對照組患者中，男性31例，女性29例，年齡41～69歲，平均年齡(52.98±8.14)歲；原發(fā)性閉角型青光眼22例，原發(fā)性開角型青光眼38例。納入標準：全部患者均采用小梁切除術(shù)治療，手術(shù)治療后眼壓均控制于10～21 mmHg(1 mmHg=0.133kpa)，視力≥0.1；排除標準：術(shù)后合并嚴重并發(fā)癥，藥物治療依從性較差，不能按時接受治療和隨訪等。2組患者基線資料的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，所有入選患者均對本研究知情，且簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1給藥方法：所有患者治療前均停用治療原發(fā)性青光眼視神經(jīng)萎縮性藥物(控制眼壓藥物除外)，觀察組患者手術(shù)治療后3 d給予腦蛋白水解物注射劑(哈藥集團三精制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H23022740)10 ml稀釋于250 ml的0.9%氯化鈉注射液中緩慢滴注，1日1次，約60～120 min滴完；對照組患者手術(shù)治療后3 d給予注射用鼠神經(jīng)生長因子(武漢海特生物制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字S20060051)20 μg，2 ml注射用水溶解，肌內(nèi)注射，1日1次；2組患者均連續(xù)用藥4周。

1.2.2檢測方法：全部患者治療前、后采用干燥管采集外周靜脈血液標本5 ml，置于-80 ℃保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢查血清TIMP-2水平(TIMP-2試劑盒由美國RB公司提供，嚴格按照試劑盒說明書操作)。

1.3觀察指標

比較2組患者治療前、后血清TIMP-2水平和視神經(jīng)功能指標：(1)視力：采用LogMAR視力評估；(2)眼壓；(3)視野：平均視敏度(mean sensitivity，MS)和平均缺損值(mean defect，MD)；(4)視覺誘發(fā)電位(visual evoked potential，VEP)：P100波潛伏期和振幅。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.12組患者血清TIMP-2水平比較

治療前，2組患者血清TIMP-2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>05)；治療后，全部患者血清TIMP-2水平明顯低于同組治療前，其中觀察組血清TIMP-2水平為(285.14±12.35) μg/L，明顯低于對照組的(296.54±13.19) μg/L，2組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

Tab 1　Comparison of serum TIMP-2 level between two

組別時間血清TIMP-2水平觀察組(n=60)治療前329.25±21.42*治療后285.14±12.35﹟對照組(n=60)治療前331.25±31.54治療后296.54±13.19

注：與同組治療前比較，t=11.83，*P<0.001；與對照組比較，t=6.58，﹟P<0.001

Note: vs.before treatment for the same group,t=11.83，*P<0.001；vs. the control group,t=6.58，﹟P<0.001

2.22組患者視神經(jīng)功能比較

治療前，2組患者視力、眼壓、MS值、MD值、P100波潛伏期和P100波振幅等視神經(jīng)功能指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者視力、MS值、P100波振幅均明顯高于同組治療前，MD值、P100波潛伏期均明顯低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中觀察組患者的視力、MS值、P100波振幅均明顯高于對照組，MD值、P100波潛伏期均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

3討論

3.1原發(fā)性青光眼發(fā)病機制及其治療原則

原發(fā)性青光眼是以視野缺損和視神經(jīng)功能萎縮為主的臨床特征，其中病理性眼壓升高是造成視野缺損和視神經(jīng)功能萎縮的關(guān)鍵原因[3]。因此，及時降低眼壓是保護視野和視神經(jīng)功能的主要環(huán)節(jié)。但相關(guān)研究結(jié)果表明，眼壓降低后，視野和視神經(jīng)功能萎縮癥狀仍繼續(xù)加重，究其原因為視神經(jīng)纖維丟失和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡[4]。因此，眼壓降至正常范圍后視神經(jīng)功能仍可能繼續(xù)受損。

表2　2組患者視力、眼壓、MS值、MD值、P100波潛伏期、P100波振幅期比較

注：1 mmHg=0.133 kPa

Note:1 mmHg=0.133 kPa

3.2腦蛋白水解物治療原發(fā)性青光眼的藥理學(xué)機制

腦蛋白水解物是大腦特異性肽能神經(jīng)營養(yǎng)藥物，通過多途徑作用于中樞神經(jīng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元代謝，促進神經(jīng)元分化和突觸形成，發(fā)揮神經(jīng)細胞保護功能[5]。鼠神經(jīng)生長因子是小鼠頜下腺提取的神經(jīng)生長因子，具有改善大鼠中毒性周圍神經(jīng)病變，提高神經(jīng)-肌肉電位幅度，促進神經(jīng)恢復(fù)功能[6]。但關(guān)于兩者對原發(fā)性青光眼患者視神經(jīng)功能的影響及其機制研究甚少。

3.3血清TIMP-2在原發(fā)性青光眼中的變化及其臨床意義

TIMP-2是基質(zhì)金屬蛋白酶的特異性抑制因子，其相對分子質(zhì)量較低的內(nèi)源性蛋白質(zhì)，通過阻斷基質(zhì)金屬蛋白酶酶原活化途徑特異性抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性。正常情況下，TIMP-2表達在血管形成、瘢痕愈合和組織重建中發(fā)揮重要的作用。TIMP-2主要參與細胞外基質(zhì)代謝異常從而引起各種疾病。相關(guān)研究結(jié)果表明，TIMP-2表達量與房水外引流阻力增加和小梁網(wǎng)代謝異常顯著相關(guān)[7]。原發(fā)性青光眼主要由于細胞外基質(zhì)于小梁網(wǎng)內(nèi)堆積異常，小梁細胞數(shù)減少，細胞外基質(zhì)功能結(jié)構(gòu)異常和小梁網(wǎng)網(wǎng)眼狹窄等多種因素導(dǎo)致[8-10]。但關(guān)于TIMP-2表達在原發(fā)性青光眼病情程度中的變化研究尚未明確。

3.4腦蛋白水解物注射劑對原發(fā)性青光眼血清TIMP-2和視神經(jīng)功能的影響

本研究結(jié)果顯示，治療前，腦蛋白水解物和鼠神經(jīng)生長因子治療患者血清TIMP-2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)治療后，血清TIMP-2明顯降低，其中腦蛋白水解物治療的患者血清TIMP-2降低幅度更顯著，揭示了腦蛋白水解物有助于顯著改善原發(fā)性青光眼患者房水量，從而降低眼內(nèi)壓，達到更有效的治療系效果[11]。同時，腦蛋白水解物治療患者視神經(jīng)功能指標(視力、MS值、MD值、P100波潛伏期和P100波振幅)均明顯優(yōu)于鼠神經(jīng)生長因子治療的患者。目前尚無明確證據(jù)證實TIMP-2與視神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)系[12-14]。但本研究結(jié)果初步表明，腦蛋白水解物可能通過降低血清TIMP-2水平，從而降低眼壓，達到顯著改善視神經(jīng)功能的作用，其可能原因是通過改善細胞外基質(zhì)異常堆積和小梁網(wǎng)網(wǎng)眼狹窄等因素，從而顯著改善視神經(jīng)功[15]。

綜上所述，腦蛋白水解物注射劑可能通過降低血清TIMP-2水平，從而改善原發(fā)性青光眼患者視神經(jīng)功能，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(收稿日期：2015-08-26)

中圖分類號R944.1+1

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)02-0174-03

*主治醫(yī)師。研究方向：臨床眼科疾病的診治。E-mail:1964875053@qq.com