王　璐，羅　璨，劉　東（.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430030；.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 0000）

1例暴發(fā)性心肌炎患者體外膜肺氧合術(shù)下抗感染治療分析

王璐1，羅璨2，劉東1（1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430030；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210000）

1例36歲女性患者，因胸悶、氣喘6 d，加重2 d，出現(xiàn)呼吸衰竭入ICU病房，診斷為暴發(fā)性心肌炎，入院后行體外膜肺氧合術(shù)改善心肺循環(huán)，術(shù)后患者發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性感染，經(jīng)驗(yàn)性給予萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）聯(lián)合美羅培南（1 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)治療期間萬古霉素血藥濃度出現(xiàn)較大異常，未能達(dá)有效血藥濃度，綜合分析體外膜肺氧合術(shù)及暴發(fā)性心肌炎對(duì)藥物代謝的影響，為優(yōu)化抗感染治療方案，建議調(diào)整萬古霉素給藥劑量為0.5 g，q 6 h，ivgtt，并延長美羅培南輸注時(shí)間至3 h，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)。治療6 d感染逐步消退，最終患者病情好轉(zhuǎn)出院。

暴發(fā)性心肌炎；體外膜肺氧合術(shù)；萬古霉素；美羅培南；血藥濃度監(jiān)測(cè)

體外膜肺氧合術(shù)（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）最早用于新生兒急性呼吸窘迫，漸漸擴(kuò)展為成人重癥患者心肺輔助支持技術(shù)。ECMO使用過程中因本身侵襲性的操作、體外生理監(jiān)控，加上患者多器官功能受損以及免疫抑制狀態(tài)等，導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)大大增加［1］。ECMO對(duì)藥物代謝可能產(chǎn)生影響，導(dǎo)致患者體內(nèi)藥物水平改變而影響療效，使得抗感染治療方案調(diào)整更為復(fù)雜。本文通過分析1例暴發(fā)性心肌炎患者ECMO治療過程并發(fā)血流感染的抗感染案例，探討ECMO下給藥方案的調(diào)整并對(duì)其藥學(xué)監(jiān)護(hù)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床合理用藥提供參考。

1　病例概況

患者，女性，36歲，體質(zhì)量60 kg，因胸悶、氣喘6 d，加重2 d于2015年10月14日入院?；颊?0月8日出現(xiàn)感冒癥狀，伴有心前區(qū)不適、胸悶、氣急，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院心肌酶譜檢查提示：AST 1667 IU·L-1，LDH 3 520.5 IU·L-1，CK 402.0 IU·L-1，診斷為“心肌炎”。行抗病毒、強(qiáng)心治療（具體用藥不詳）后未見明顯改善，近2天病情急劇加重入ICU治療?；颊咦栽V既往體健，無明顯誘因發(fā)病，否認(rèn)藥物食物過敏史。入院查體：T 36.4 ℃，P 155次·min-1，R 18次·min-1，BP 80/ 53 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；口唇無發(fā)紺，無頸靜脈怒張。兩肺叩診呈清音，兩肺呼吸音粗，未及明顯干濕性啰音。聽診律不齊，心尖區(qū)聞及中度DM。未聞及心包摩擦音。周圍血管征（-），雙下肢無水腫。入院診斷：1）暴發(fā)性心肌炎；2）心動(dòng)過速。

2　主要治療經(jīng)過

患者入院心力衰竭嚴(yán)重，呈休克狀態(tài)，血?dú)鈖H 7.457，PaO276 mm Hg，PaCO238 mm Hg，SPO275%，APACHE Ⅱ評(píng)分為8分，查心肌標(biāo)志物肌紅蛋白17.00 μg·L-1、高敏肌鈣蛋白T 884.1 ng·L-1、肌酸激酶同工酶 9.50 μmol·L-1。入院當(dāng)日行ECMO（中空纖維膜式氧合器及離心泵系統(tǒng)）術(shù)，采用V-A ECMO循環(huán)模式，間斷輸血共800 mL。在鹽酸多巴胺（2 μg·kg-1）聯(lián)合多巴酚丁胺（2 μg·kg-1）改善心衰的作用下，患者血壓維持在收縮壓92 ～ 112 mm Hg，舒張壓60 ～ 82 mm Hg，間斷給予呋塞米利尿，日尿量在2500 ～4800 mL。ECMO術(shù)后第3日（10月16日）患者出現(xiàn)發(fā)熱，伴寒戰(zhàn)，體溫38.8 ℃，無咳嗽、咳痰癥狀，WBC 6.96×109·L-1，NE% 73.7%，PCT 0.538 ng·mL-1，細(xì)菌感染不能排除，給予萬古霉素1 g，q 12 h靜脈泵1 h，同時(shí)聯(lián)合美羅培南1 g，ivgtt，q 8 h抗感染治療。入院第4日（10月17日）T 38.2 ℃，WBC 5.89×109·L-1，NE% 70.5%，CRP 63.69 mg·L-1，PCT 0.504 ng·mL-1，細(xì)菌涂片+培養(yǎng)（導(dǎo)管血）、真菌涂片（導(dǎo)管血）檢查陰性；入院第6日（10月19日）T 37.1 ℃，WBC 6.87×109·L-1，NE% 70.94%，PCT 0.254 ng·mL-1較前下降，感染有好轉(zhuǎn)，萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)峰濃度（Cmax）46.2 μg·mL-1，谷濃度（Cmin）7.86 μg·mL-1，未達(dá)到有效血藥濃度范圍，患者肌酐清除率Ccr 123 mL·min-1。鑒于目前萬古霉素血藥峰濃度偏高而谷濃度偏低，臨床藥師建議減少單次給藥劑量同時(shí)縮短給藥間期，將萬古霉素給藥方案調(diào)整為0.5 g，ivgtt，q 6 h。美羅培南主要經(jīng)腎臟排泄，臨床藥師建議延長美羅培南輸注時(shí)間至3 h，醫(yī)師最終調(diào)整萬古霉素給藥方案為0.5 g，q 8 h，ivgtt 2 h，美羅培南1 g，q 8 h，ivgtt 3 h。入院第7日（10月20日）患者WBC 8.33×109·L-1，NE% 73.8%，無發(fā)熱，無咳嗽、咳痰癥狀，血壓、心率無異常，萬古霉素血藥濃度Cmax96.77 μg·mL-1，Cmin2.28 μg·mL-1，于當(dāng)日（10月20日）順利撤離ECMO，10月21日停用萬古霉素，轉(zhuǎn)入普通病房支持治療，患者病情好轉(zhuǎn)后出院。

3　臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療分析

患者ECMO術(shù)后第3日出現(xiàn)發(fā)熱伴寒戰(zhàn)，PCT升高，無明顯呼吸道癥狀，初步考慮ECMO導(dǎo)管引起血流感染可能，由于深靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染常見致病菌為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、革蘭陰性菌和念珠菌等，其中以耐甲氧西林葡萄球菌常見［2］；同時(shí)，V-A ECMO留置股靜脈，對(duì)于股靜脈引起的血流感染，在經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療時(shí)，若感染或病情嚴(yán)重者，針對(duì)陽性球菌經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)，還需要綜合評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度確定是否覆蓋陰性菌和真菌［2］。該患者入院ECMO術(shù)替代心肺搶救治療，基礎(chǔ)情況較差，存在感染預(yù)后不佳的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療選擇萬古霉素聯(lián)合美羅培南，覆蓋陽性菌及陰性菌，暫不考慮抗真菌、重點(diǎn)監(jiān)護(hù)療效、藥物對(duì)腎功能影響、紅人綜合征等，提示醫(yī)師待藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)后監(jiān)測(cè)血藥濃度，并完善病原學(xué)檢查，深化藥學(xué)服務(wù)。

3.2萬古霉素血藥濃度出現(xiàn)異常的原因分析

3.2.1暴發(fā)性心肌炎病理狀態(tài)與治療藥物對(duì)萬古霉素代謝的影響患者入院有心源性休克表現(xiàn)，血管活性藥物（鹽酸多巴胺聯(lián)合多巴酚丁胺）改善心衰，維持血壓，休克提示有效循環(huán)血量減少，藥物在血液中的分布容積降低。萬古霉素是以血液分布為主的水溶性藥物，加上分子量較大，不易向組織分布，在休克導(dǎo)致的有效循環(huán)血量降低的情況下，常規(guī)給藥劑量可能導(dǎo)致峰濃度增加。而鹽酸多巴胺、多巴酚丁胺及呋塞米均在一定程度上增加腎血流量，可能加快腎小球?yàn)V過率，結(jié)合患者日尿量（2500 ～ 4800 mL）及肌酐清除率（Ccr 123 mL·min-1），也證實(shí)了該患者腎臟清除增加，萬古霉素主要經(jīng)腎臟以原型藥物清除［3］，此時(shí)常規(guī)的負(fù)荷劑量及給藥間期，可能是導(dǎo)致患者萬古霉素谷濃度偏低的主要原因。

3.2.2ECMO對(duì)萬古霉素代謝的影響 ECMO的組成由血液泵、氧合器、加熱器以及其他部件包括檢測(cè)器等，關(guān)于成人使用ECMO下萬古霉素的藥物代謝研究比較有限，早期是以兒童、新生兒為主，2015年Wu等［1］開展了一項(xiàng)危重患者ECMO下使用萬古霉素對(duì)照研究，結(jié)果顯示ECMO與對(duì)照組萬古霉素的PK參數(shù)并無顯著性變化，但ECMO血液動(dòng)力泵類型對(duì)萬古霉素清除常數(shù)有一定影響，并且氧合器的材料對(duì)藥物吸附能力不同，硅凝膠膜比中空纖維膜易吸附藥物。因動(dòng)力泵類型對(duì)萬古霉素影響的數(shù)據(jù)較為局限，暫不考慮此因素；另外該患者使用中空纖維膜氧合器，藥物吸附基本可忽略不計(jì)。Lemaitre等［4］進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于不同藥物在ECMO回路中PK特點(diǎn)的體外研究，發(fā)現(xiàn)在ECMO中影響藥物藥代動(dòng)力學(xué)因素主要為藥物性質(zhì)，親脂性及高蛋白結(jié)合率的藥物更容易被ECMO環(huán)路中儀器和導(dǎo)管吸附或發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而消耗，萬古霉素為親水性藥物，其代謝與儀器本身無顯著性相關(guān)。

綜上所述，該患者萬古霉素血藥濃度出現(xiàn)高Cmax可能與休克狀態(tài)及藥物輸注速率有關(guān)。而低Cmin可能與患者暴發(fā)性心肌炎病理狀態(tài)、利尿劑、血管活性藥物的使用及輸血治療等多因素影響，從而引發(fā)血流灌注改變導(dǎo)致腎清除增加相關(guān)，與ECMO儀器本身并無太大關(guān)聯(lián)。目前關(guān)于成人ECMO下使用萬古霉素研究較少，已有的研究也因?yàn)榧{入人群數(shù)量太少而具有一定的局限性，該病例藥物濃度差異過大可能屬于個(gè)例，具體原因還有待探究。因此，ECMO下萬古霉素的使用建議依靠血藥濃度監(jiān)測(cè)以進(jìn)行合理的藥物劑量調(diào)整。

3.3抗感染方案的調(diào)整

患者病原學(xué)檢查陰性，初始治療后感染有所好轉(zhuǎn)，因此繼續(xù)行初始藥物治療。但治療過程中萬古霉素血藥濃度出現(xiàn)較大異常。谷濃度通常用來評(píng)價(jià)藥物安全性及臨床療效，接受萬古霉素治療時(shí)，其血藥谷濃度應(yīng)控制在10 ～ 20 μg·mL-1，若為嚴(yán)重或復(fù)雜等難治性感染時(shí)，血藥谷濃度應(yīng)控制在15 ～ 20 μg·mL-1［5］。結(jié)合上文分析，本例患者腎清除速率較快，藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)后測(cè)得Cmin為7.86 μg·mL-1，萬古霉素Cmin＜ 10 μg·mL-1可產(chǎn)生對(duì)萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌（VISA）菌株，因此推薦血藥濃度應(yīng)＞ 10 μg·mL-1以避免耐藥性產(chǎn)生［6］。同時(shí)該患者合并有效循環(huán)血量減少，初始給予常規(guī)劑量（1 g，q 12 h）后，血藥濃度監(jiān)測(cè)示峰濃度偏高，在此種情況下，萬古霉素較為適宜的給藥方式是減少單次劑量，縮短給藥間隔，因此藥師建議日劑量不變，將萬古霉素給藥方案由1 g，q 12 h調(diào)整為0.5 g，q 6 h并延長輸注時(shí)間至2 h，醫(yī)師最終選擇0.5 g，q 8 h輸注2 h的給藥方案。

萬古霉素TDM異常值同時(shí)也提示需考慮美羅培南常規(guī)給藥方案是否能達(dá)到理想療效。首先美羅培南蛋白結(jié)合率低，根據(jù)上述ECMO影響藥物代謝因素的分析，結(jié)合相關(guān)研究［7-8］，證實(shí)ECMO對(duì)其代謝影響不大。另一方面，美羅培南主要經(jīng)腎臟排泄，總清除率和肌酐清除率存在線性關(guān)系［9］，患者腎臟清除速率較快也會(huì)降低美羅培南的藥物濃度，根據(jù)抗菌藥物PK/PD理論，碳青霉烯類藥物屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，臨床可采用增加給藥劑量、縮短給藥間隔及延長輸注時(shí)間三種策略提高療效，考慮隨著藥物劑量的增加其毒副作用也可能相應(yīng)增加，因此延長輸注時(shí)間成為目前臨床優(yōu)化治療的主要選擇［10］，結(jié)合藥物穩(wěn)定性及可操作性，臨床醫(yī)師積極采納藥物調(diào)整建議，將美羅培南輸注時(shí)間延長至3 h。

盡管萬古霉素經(jīng)調(diào)整后血藥濃度依然未達(dá)理想范圍，但患者療效明顯，考慮陰性菌感染可能性大，撤除ECMO后及時(shí)停用萬古霉素，轉(zhuǎn)入普通病房支持治療，患者感染未出現(xiàn)反復(fù)，最終病情好轉(zhuǎn)出院，整個(gè)治療過程中未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)。

4　小結(jié)

重癥患者屬于較為特殊的群體，其生理與病理微環(huán)境均有各自特殊性，尤其當(dāng)臨床采取各項(xiàng)復(fù)雜性操作及手術(shù)，使藥物在體內(nèi)過程更為復(fù)雜，僅僅對(duì)肝、腎功能指標(biāo)進(jìn)行觀察和分析無法滿足其應(yīng)用安全性與合理性的要求。因而臨床藥師對(duì)藥物血藥濃度展開監(jiān)測(cè)、對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)的工作尤為重要，為臨床個(gè)體化用藥提供有力的理論及實(shí)際研究數(shù)據(jù)支持，具有非常重要的意義。

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Analysis of anti-infective therapy in a fulminant myocarditis patient under extracorporeal membrane oxygenation

WANG Lu1， LUO Can2， LIU Dong1（1. Department of Pharmacy， Tongji Hospital Affiliated with Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030， China； 2. Department of Pharmacy， the Frist Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210000， China）

One 36-year-old female patient was admitted to hospital in ICU due to chest tightness with wheezing for 6 days and aggravation for 2 days， appeared respiratory failure. Clinical diagnosis was fulminant myocarditis. After hospitalization， the patient

the extracorporeal membrane oxygenation therapy to improve cardiopulmonary bypass. But catheter associated infection occurred later. Vancomycin （1 g， q 12 h， ivgtt） with meropenem （1 g， q 8 h， ivgtt） for anti-infective treatment was empirically given to the patient. Clinical pharmacist carried out pharmaceutical care. The serum concentration of vancomycin was abnormal and failed to reach the effective concentration， the effects of extracorporeal membrane oxygenation and explosive myocarditis on drug metabolism were comprehensive analysis， clinical pharmacists suggested to adjust the dosage of vancomycin to 0.5 g， q 6 h， ivgtt and extend meropenem infusion time to 3 h in order to optimize the therapeutic regimen. Moreover， the adverse drug reactions were monitored regularly. The infection gradually subsided， the patient was transferred to the general ward after 6 days treatment and discharged from hospital finally.

Fulminant myocarditis； Extracorporeal membrane oxygenation； Vancomycin； Meropenem； Therapeutic drug monitoring

R969.4

A

1672 - 8157（2016）05 - 0284 - 03

劉東，男，主任藥師，主要從事醫(yī)院藥事管理及臨床藥學(xué)工作。E-mail：tjyxboffice@sina.com

王璐，女，藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：wwlu1213@sina.com

（2016-04-29

2016-07-21）