寇　煒，郭代紅，王偉蘭，賈王平，王嘯宇（解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853）

吉西他濱相關(guān)性血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的自動監(jiān)測研究

寇煒，郭代紅，王偉蘭，賈王平，王嘯宇（解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853）

目的：研究住院患者使用吉西他濱致血液系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。方法：采用回顧性分析，通過對我院開發(fā)的“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)”事件配置器的設(shè)置，篩選我院2016年1月1日- 2016年6月30日使用吉西他濱化療的住院患者作為研究對象，研究吉西他濱致血液系統(tǒng)ADR發(fā)生率，并對其相關(guān)因素進(jìn)行分析。結(jié)果：系統(tǒng)共納入620例患者，白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血的陽性報警率分別為92.11%、98.73%、95.08%、85.00%。吉西他濱致白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血的發(fā)生率分別為33.18%、18.48%、10.49%、18.48%，其中嚴(yán)重ADR發(fā)生率分別為4.27%、4.50%、3.44%、0。通過對三個模塊作為整體研究分析表明，吉西他濱致血液系統(tǒng)ADR總體發(fā)生率為45.29%，且多發(fā)生在45 ～ 75歲之間。本研究未發(fā)現(xiàn)吉西他濱致血液系統(tǒng)ADR的發(fā)生在性別、年齡、BMI及住院次數(shù)上差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05）。結(jié)論：利用專項(xiàng)研發(fā)的自動監(jiān)測系統(tǒng)能夠高效、準(zhǔn)確的對抗腫瘤藥致血液系統(tǒng)ADR進(jìn)行篩查，為臨床合理用藥提供參考，以減少或避免ADR的發(fā)生。吉西他濱致血液系統(tǒng)ADR發(fā)生率高，在臨床用藥過程中要密切監(jiān)測，做好預(yù)防。

吉西他濱；自動監(jiān)測；血液系統(tǒng)；藥品不良反應(yīng)

吉西他濱（gemcitabine）是一種具有細(xì)胞周期特異性的抗代謝類抗腫瘤藥，其主要作用于腫瘤細(xì)胞合成期（S期），在一定的條件下，可以阻止腫瘤細(xì)胞由G1期向S期的進(jìn)展。臨床主要用于治療非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌。吉西他濱藥品不良反應(yīng)（ADR）主要有骨髓抑制、肝腎功能異常、胃腸道反應(yīng)等，但以骨髓抑制為主［1］，其臨床主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血，能夠嚴(yán)重制約化療進(jìn)程及療效。本研究借助我院自主研發(fā)的“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)［2-3］”，開展對住院患者使用吉西他濱化療后導(dǎo)致血液系統(tǒng)ADR的自動監(jiān)測回顧性研究，為防范臨床用藥風(fēng)險提供理論依據(jù)，促進(jìn)臨床合理用藥。

1　資料與方法

1.1研究對象

利用基于HIS系統(tǒng)的“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)”（簡稱“系統(tǒng)”），回顧性調(diào)取2016年1月1日- 6月30日我院使用吉西他濱化療的住院患者。

1.2研究內(nèi)容

基于系統(tǒng)的“白細(xì)胞”“血紅蛋白”以及“血小板”三個模塊（白細(xì)胞模塊中包括中性粒細(xì)胞），對吉西他濱致血液系統(tǒng)ADR進(jìn)行以下兩個方面的研究：①三個模塊各自獨(dú)立研究，即分別對該藥所致白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血進(jìn)行研究；②將三個模塊作為整體，對該藥的血液系統(tǒng)ADR進(jìn)行研究，即保證用藥前納入病例的上述各項(xiàng)指標(biāo)均正常。

1.3系統(tǒng)事件配置器參數(shù)設(shè)置

基于吉西他濱的說明書、臨床用藥特點(diǎn)和血液系統(tǒng)ADR等相關(guān)資料，以及國家ADR監(jiān)測中心《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》（征求意見稿）［4］，對白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白三個模塊進(jìn)行納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)以及報警規(guī)則設(shè)置。

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn) 三個模塊配置器納入標(biāo)準(zhǔn)相同，均為應(yīng)用禮來公司生產(chǎn)的200 mg注射用鹽酸吉西他濱治療的住院患者。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn) 三個模塊分別設(shè)置為使用吉西他濱前：①白細(xì)胞計數(shù)WBC ＜ 4.0×109·L-1；血小板計數(shù)PLT ＜ 100×109·L-1； 血紅蛋白測定男性Hb ＜ 120 g·L-1，女性Hb ＜ 110 g·L-1。②檢驗(yàn)指標(biāo)缺失。

1.3.3報警規(guī)則 用藥后各指標(biāo)檢測值。白細(xì)胞減少：WBC＜ 4.0×109·L-1；中性粒細(xì)胞減少：NEUT＜2.0×109·L-1；血小板減少：PLT＜100×109·L-1；貧血：Hb值，男性＜120 g·L-1、女性＜110 g·L-1。

1.4數(shù)據(jù)評價

針對系統(tǒng)自動篩查結(jié)果，由兩名藥師分別對報警病例進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價，最終篩選出陽性病例，并依據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 4.03）對其嚴(yán)重程度分級，計算系統(tǒng)的陽性報警率以及ADR發(fā)生率，并對吉西他濱所致血液系統(tǒng)ADR的相關(guān)因素進(jìn)行分析。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理

采用Microsoft Excel 2013對導(dǎo)出數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對計量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)（參數(shù)）和Mann-Whitney U 檢驗(yàn)（非參數(shù)），對計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)分析各指標(biāo)的組間差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0.05。

2　結(jié)果

2.1白細(xì)胞、血小板及血紅蛋白三個模塊獨(dú)立研究結(jié)果

2.1.1報警率及ADR發(fā)生率 系統(tǒng)共監(jiān)測住院病人611例，共計620例次。經(jīng)臨床藥師人工再評價后，系統(tǒng)報警率及ADR發(fā)生率結(jié)果詳見表1。

表1　吉西他濱致血細(xì)胞減少再評價結(jié)果Tab 1　 The re-evaluation result of hypocytosis caused by gemcitabine

2.1.2吉西他濱相關(guān)性血液系統(tǒng)ADR嚴(yán)重程度分級 3級及以上不良反應(yīng)為嚴(yán)重不良反應(yīng)，未發(fā)生5級不良反應(yīng)，詳見表2。

表2　血細(xì)胞減少嚴(yán)重程度分級Tab 2　The severity classification of hypocytosis

2.2白細(xì)胞、血小板及血紅蛋白三個模塊作為整體研究結(jié)果

2.2.1篩選患者基本情況 研究共納入223例患者，其中男性患者144例，女性患者79例，233例患者平均年齡為（58.04 ± 8.06）歲；血液系統(tǒng)ADR共發(fā)生101例，年齡分布情況見表3。

表3　發(fā)生藥品不良反應(yīng)患者年齡分布情況Tab 3　Age distribution of patients involved in ADR

2.2.2吉西他濱相關(guān)性血液系統(tǒng)ADR風(fēng)險因素分析 對患者性別、年齡、BMI及住院次數(shù)等相關(guān)因素進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果顯示P ＞ 0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表4（A組：吉西他濱所致血液系統(tǒng)ADR； B組：未發(fā)生吉西他濱所致血液系統(tǒng)ADR）。

表4　吉西他濱致血液系統(tǒng)ADR相關(guān)因素分析Tab 4　Analysis of related factors about hematologic ADR caused by gemcitabine

2.2.3吉西他濱致血液系統(tǒng)ADR發(fā)生率 吉西他濱致血液系統(tǒng)ADR的總體發(fā)生率為45.29%，詳見表5。

表5　吉西他濱致血液系統(tǒng)ADR發(fā)生率情況Tab 5　Incidence rate of gemcitabine-related hematologic ADR

3　討論

3.1借助專項(xiàng)軟件系統(tǒng)實(shí)施自動監(jiān)測高效準(zhǔn)確

本研究基于“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)”，通過合理設(shè)置系統(tǒng)事件配置器，計算機(jī)高速篩查，經(jīng)人工再評價后白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板減少及貧血的陽性報警率分別達(dá)到92.11%、98.73%、95.08%、85.00%。系統(tǒng)充分體現(xiàn)了高效、準(zhǔn)確、人工成本低的特點(diǎn)，為開展大樣本的重點(diǎn)藥品安全性評價研究提供了可能。選擇實(shí)時監(jiān)測則能追蹤評估ADR發(fā)生趨勢，警示臨床評估用藥方案。

3.2吉西他濱相關(guān)性血液系統(tǒng)ADR發(fā)生率

文獻(xiàn)報道血液學(xué)毒性是吉西他濱化療時最常見ADR［5］。本研究所得結(jié)果與這一結(jié)論相符，血液系統(tǒng)ADR總發(fā)生率為45.29%，其中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板減少及貧血的發(fā)生率較為常見；提示臨床在用藥過程中，應(yīng)加強(qiáng)對吉西他濱相關(guān)性血液學(xué)指標(biāo)的監(jiān)測，特別是對長程化療后骨髓功能下降［6］、有合并用藥［7］患者更要給予更多關(guān)注，根據(jù)出現(xiàn)的ADR及其嚴(yán)重程度及時調(diào)整用藥，預(yù)防其嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

與以往研究［5，8-10］相比，本研究結(jié)果顯示吉西他濱致血液系統(tǒng)ADR發(fā)生率有不同程度減少，分析其原因：1）臨床研究通常針對某個腫瘤的聯(lián)合化療方案進(jìn)行研究，多數(shù)追蹤其用藥患者某個完整化療周期或多個周期后進(jìn)行分析，而本研究只對住院期間的病例進(jìn)行監(jiān)測，評價病例時僅考慮單藥影響，可能存在遺漏；2）專項(xiàng)軟件系統(tǒng)篩選時，會排除用藥前指標(biāo)缺失的住院病人；而住院前在門急診已完善血液學(xué)檢查、住院后隨即化療、住院過程較短促的病人，可能會因缺乏住院后檢查指標(biāo)而被排除在納入病例之外，導(dǎo)致遺漏；3）我院的腫瘤中心臨床治療經(jīng)驗(yàn)豐富，對治療中潛在ADR因素能夠給予有效防范，使其發(fā)生率減少。

3.3吉西他濱相關(guān)性血液系統(tǒng)ADR風(fēng)險因素分析

吉西他濱相關(guān)性血液系統(tǒng)三系A(chǔ)DR研究結(jié)果顯示，陽性病例多集中在45 ～ 75歲年齡段之間，這與文獻(xiàn)［11］報道的我國腫瘤各年齡段發(fā)病率統(tǒng)計數(shù)據(jù)基本一致，可以推斷腫瘤患者用藥后ADR發(fā)生的年齡分布，與腫瘤發(fā)病年齡分布可能存在相關(guān)性。吉西他濱所致血液系統(tǒng)ADR患者在性別、年齡、身高體重指數(shù)（BMI）及住院次數(shù)上沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

總之，利用我院研發(fā)的“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)”能夠高效、準(zhǔn)確的對抗腫瘤藥物所致血液系統(tǒng)ADR進(jìn)行篩查，獲取準(zhǔn)確的ADR發(fā)生率與相關(guān)風(fēng)險因素，為提升臨床合理用藥提供可信的依據(jù)。本研究結(jié)果提示吉西他濱所致血液系統(tǒng)ADR發(fā)生率高，均屬于非常常見；在臨床用藥過程中，應(yīng)隨時注意患者血液學(xué)指標(biāo)的變化并及時調(diào)整用藥方案，以盡量減少和避免ADR的發(fā)生。

［1］ 吳洪斌，潘麗琴，劉加葳.吉西他濱的不良反應(yīng)及其防治［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2003，5（3）：176-177.

［2］ 陳超，郭代紅，劉皈陽，等.醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的優(yōu)化實(shí)踐［J］.中國藥物警戒，2010，7（3）：164-168.

［3］ 陳超，郭代紅，薛萬國，等.住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)的研發(fā)［J］.中國藥物警戒，2013，10（7）：411-414，418.

［4］ 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心.藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南（征求意見稿）［S］.監(jiān)測與評價綜［2016］77號.

［5］ Wang Y， Hu GF， Zhang QQ， et al. Efficacy and safety of gemcitabine plus erlotinib for locally advanced or metastatic pancreatic cancer： a systematic review and meta-analysis［J］. Drug Des Devel Ther， 2016， 10： 1961-1972.

［6］ Anderson H， Lund B， Bach F， et al. Single-agent activity of weekly gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer： a phase Ⅱ study［J］. J Clin Oncol， 1994， 12（9）： 1821-1826.

［7］ GEMZAR-gemcitabine hydrochloride injection，powder， lyophilized， for solution［EB/OL］. ［2016-07-01］. https：// dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm？ Setid=9dc35c59-f4f3-43b4-8251-0cf5c06cdc80.

［8］ 朱巧蘭，林能明，程斌，等.吉西他濱單一化療200例腫瘤患者不良反應(yīng)分析［J］.中國腫瘤，2002，11（11）：677-678.

［9］ 王明媚，潘宏銘，沈麗蓉.國產(chǎn)與進(jìn)口吉西他濱血液學(xué)不良反應(yīng)比較［J］.中國藥業(yè)，2008，17（7）：56-57.

［10］ 陳芳，姜雪秋，許一清，等.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期惡性腫瘤的近期療效和血液學(xué)不良反應(yīng)觀察［J］.腫瘤藥學(xué)，2013，3（6）：459-462.

［11］ Wanqing Chen， Rongshou Zheng， Peter D. Baade， et al. Cancer Statistics in China， 2015［J］. CA Cancer J Clin， 2016， 66： 115-132.

Study on gemcitabine-related hematologic adverse drug reaction by automatic surveillance

KOU Wei， GUO Dai-hong， WANG Wei-lan， JIA Wang-ping， WANG Xiao-yu（Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

Objective： To study the incidence of hematologic adverse drug reaction caused by gemcitabine. Methods：The research objects were screened out by adverse drug events' active surveillance and assessment system developed by our hospital. The collected data of the hospitalized patients in General Hospital of PLA who

gemcitabine from January 1， 2016 to June 30， 2016 were analyzed retrospectively. The incidence of hematologic ADR caused by gemcitabine and the related factors were investigated. Results： A total of 620 cases using gemcitabine were automatically monitored. Positive alarm rate of leukopenia，neutropenia， thrombocytopenia and anemia were 92.11%， 98.73%， 95.08% and 85.00% respectively. Incidence of leukopenia，neutropenia， thrombocytopenia and anemia induced by gemcitabine were 33.18%， 18.48%， 10.49% and 18.48% respectively. And the incidences of severe ADR were 4.27%， 4.50%， 3.44% and 0 respectively. By analyzing the data of the three modules as a whole， it was found that overall incidence of gemcitabine-related hematologic ADR was 45.29%， and the adverse reactions occurred mostly in the age of 45 to 75 years old. There was no significant difference in incidence of hematologic ADR among the gender， age， BMI and frequencies of hospitalization （P ＞ 0.05）. Conclusion： By using the automatic surveillance and assessment system， pharmacists can effectively and accurately screen the hematologic ADR induced by anti-cancer drugs and make guidance for rational drug use in order to reduce and avoid the occurrence of adverse reactions. The rate of gemcitabine-related hematologic ADR is high and hematological indexes should be closely monitored in the course of clinical drug use to prevent the occurrence of adverse reactions.

Gemcitabine； Automatic surveillance； Hematological system； Adverse drug reaction

R969.4

A

1672 - 8157（2016）05 - 0315 - 03

2014年全軍后勤科研重點(diǎn)項(xiàng)目（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)與藥物警戒。E-mail：guodh301@163.com

寇煒，男，主治醫(yī)師，碩士研究生，主要從事臨床藥物治療學(xué)工作。E-mail：kouwei-kw@163.com

（2016-07-05

2016-07-25）