張麗瓊楊炳所盛長(zhǎng)城

（1曲靖市第二人民醫(yī)院，云南 曲靖 655000；2貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550000）

1例美羅培南導(dǎo)致癲癇樣反應(yīng)的病例分析

張麗瓊1楊炳所1盛長(zhǎng)城2

（1曲靖市第二人民醫(yī)院，云南 曲靖 655000；2貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550000）

1例先天性肺囊腫并呼吸衰竭患者入院后予抗感染治療，使用美羅培南（1 g，q8h）第4天出現(xiàn)癲癇樣反應(yīng)，予對(duì)癥治療后癥狀緩解?？紤]美羅培南引起的不良反應(yīng)可能性大，與癲癇反應(yīng)的因果關(guān)系為很可能，停用美羅培南，改用頭孢他啶和阿米卡星聯(lián)合抗感染，7 d后癥狀好轉(zhuǎn)出院。

美羅培南；不良反應(yīng)；癲癇反應(yīng)

美羅培南是廣譜碳青霉烯類抗菌藥物，被廣泛用于呼吸系統(tǒng)、腹內(nèi)、尿路和腦膜炎等感染的治療，由于安全性好，極少造成癲癇發(fā)作，臨床使用中美羅培南導(dǎo)致癲癇反應(yīng)的不良反應(yīng)常被忽略。本文就1例美羅培南導(dǎo)致癲癇樣反應(yīng)的病例進(jìn)行分析討論，以引起臨床重視。

1　病例

患者女性，38歲，因反復(fù)咳嗽、咳痰20余年，加重伴咯血1月于2014年10月26日入院，患者1月余前因受涼后咳嗽、咳中等量黃膿痰，伴痰中帶血入院，入院完善相關(guān)檢查，肝腎功能無(wú)明顯異常，中性粒細(xì)胞百分比（N%）79.2%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count WBC）10.22×109，C-反應(yīng)蛋白（CRP）47.70 mg/L，此次入院前門診痰（痰液涂片白細(xì)胞＞25個(gè)/LP，上皮細(xì)胞＜10個(gè)/LP）培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，既往住院曾多次痰培養(yǎng)出該菌。入院診斷：先天性肺囊腫并呼吸衰竭，入院后給予哌拉西林-他唑巴坦 4.5 g，q8h，ivgtt抗感染，氨溴索注射液30 mg，qd，ivgtt祛痰，酚磺乙胺注射液 3 g，qd，ivgtt蛇毒血凝酶 1 m L，q12h靜推止血，布地奈德混懸液1 mg和硫酸特布他林0.25 g，bid霧化吸入抗炎平喘等治療。10月 28日將哌拉西林-他唑巴坦更換為美羅培南1 g，q8h，ivgtt繼續(xù)抗感染，至10月31日23：20患者突然出現(xiàn)全身抽搐、意識(shí)喪失、雙眼向右上方凝視、口吐白沫、牙關(guān)緊閉、呼吸急促、小便失禁。查體：四肢肌肉僵直、口角見鮮血涌出，量約30 m L。神經(jīng)內(nèi)科急會(huì)診，考慮癲癇持續(xù)狀態(tài)，予氯化鈉注射液250 m L+地西泮注射液50 mg，st泵入維持24小時(shí)控制癥狀；甘露醇25 g，ivgtt，st脫水。11分鐘后，患者逐漸恢復(fù)意識(shí)。11月1日患者神志清楚，管床醫(yī)生認(rèn)為美羅培南可用于腦膜炎患者，與癲癇關(guān)系不大，繼續(xù)原治療方案，當(dāng)日患者未出現(xiàn)癲癇樣反應(yīng)。臨床藥師追問病史既往無(wú)類似癥狀，通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)不良反應(yīng)相關(guān)性判斷，考慮美羅培南致癲癇反應(yīng)可能性大，建議管床醫(yī)生停用美羅培南，并給予對(duì)癥治療，其他治療維持不變，同時(shí)與管床醫(yī)生討論下一步抗感染方案，該患者仍需抗感染治療，建議更換抗菌藥物為頭孢他啶 2 g，q12h，ivgtt和阿米卡星注射液 0.4 g，qd，ivgtt聯(lián)合抗感染治療，其他治療維持不變，管床醫(yī)生采納建議。11月2日腦電圖示：異常腦電圖（腦電地形圖），可見前頭部α活動(dòng)增多。11月5日頭顱MRI平掃未見明顯異常。至11月7日患者好轉(zhuǎn)出院，期間患者未再出現(xiàn)癲癇癥狀，肝腎功能、血常規(guī)均無(wú)明顯異常。

2　討論

2.1不良反應(yīng)因果關(guān)系分析

癲癇[1]是一種反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時(shí)大多伴有腦局部病灶的神經(jīng)元興奮性過(guò)高導(dǎo)致的陣發(fā)性異常高頻放電，并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的綜合征。臨床以強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作最為常見。部分患者表現(xiàn)為突然發(fā)作、短暫的運(yùn)動(dòng)感覺功能或精神異常，伴有異常的腦電圖。美羅培南為強(qiáng)效廣譜殺菌劑，說(shuō)明書示常見不良反應(yīng)是腹瀉、皮疹、惡心和嘔吐、血小板增多以及肝生化指標(biāo)的異常，痙攣、意識(shí)障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)罕見，發(fā)生率小于0.1%。該患者既往無(wú)癲癇及類似病史，在使用美羅培南共計(jì)4天后出現(xiàn)癲癇反應(yīng)。Linden P[2]等針對(duì)＞6 000例嚴(yán)重細(xì)菌感染患者的分析表明，美羅培南在非腦膜炎感染患者中的癲癇癥狀發(fā)生率為0.07%；美羅培南在腦膜炎患者使用中癲癇發(fā)生率為8.43%，但與藥物使用無(wú)關(guān)。Tanaka A等[3]對(duì)比了183例使用頭孢吡肟和745例使用美羅培南的癲癇反應(yīng)發(fā)生率，美羅培南組發(fā)現(xiàn)4例患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性表現(xiàn)，但4例患者的頭顱MRI或顱腦CT均未見異常，癲癇反應(yīng)發(fā)生率為0.54%，其中3例患者出現(xiàn)間歇性痙攣，1例患者出現(xiàn)肌陣攣。Yagi Y等[4]應(yīng)用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)考察了干預(yù)對(duì)美羅培南的療效和安全性的結(jié)果評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)547例患者使用美羅培南導(dǎo)致癲癇發(fā)生率為0.57%～ 0.97%不等。肖紅麗[5]薈萃分析了美羅培南與亞胺培南治療中、重度肺部感染的療效與安全性，納入的9項(xiàng)研究中，美羅培南中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)總計(jì)發(fā)生1例，占總不良反應(yīng)發(fā)生率的5.0%。Munoz-Gomez S等[6]報(bào)道了 1例 100歲老年男性因排尿困難入院，入院時(shí)神志清楚、查體合作，尿液檢出白細(xì)胞27個(gè)/HP，尿白細(xì)胞4+，初次給予美羅培南1 g，q12h，ivgtt，繼而0.5 g，q12h，ivgtt，兩天后患者出現(xiàn)躁動(dòng)、意識(shí)不清，立即停用美羅培南，停藥次日，患者神志恢復(fù)正常。經(jīng)文獻(xiàn)查閱，未見氨溴索、酚磺乙胺、蛇毒血凝酶、特布他林、布地奈德有類似癲癇反應(yīng)報(bào)道。因此，考慮美羅培南導(dǎo)致癲癇反應(yīng)的可能性最大。

根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》采用的不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，判斷可疑藥物與癲癇反應(yīng)的相關(guān)性：①患者住院治療期間有引起癲癇不良反應(yīng)的藥物在使用。②該患者使用美羅培南共計(jì)4天后出現(xiàn)癲癇樣反應(yīng)，美羅培南與癲癇反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系。③出現(xiàn)癲癇反應(yīng)次日繼續(xù)使用美羅培南未再出現(xiàn)類似反應(yīng)，考慮可能與使用地西泮有關(guān)。④出現(xiàn)癲癇反應(yīng)后第2日停用美羅培南更換為其他抗菌藥物后癲癇樣反應(yīng)未再發(fā)生，之后的監(jiān)測(cè)中未再出現(xiàn)類似反應(yīng)。⑤并用藥品氨溴索、酚磺乙胺、蛇毒血凝酶、布地奈德和特布他林經(jīng)文獻(xiàn)查閱未見類似癲癇樣反應(yīng)報(bào)道。按不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中的5項(xiàng)因果關(guān)系判斷，該患者符合4條，因此，美羅培南與癲癇反應(yīng)的因果關(guān)系為很可能。

2.2出現(xiàn)癲癇反應(yīng)次日繼續(xù)使用美羅培南未出現(xiàn)類似反應(yīng)的原因分析

可能原因有兩點(diǎn)：①患者出現(xiàn)癲癇反應(yīng)后予地西泮注射液50 mg，st泵入維持24小時(shí)控制癥狀。②地西泮[8]為苯二氮中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。主要在肝臟代謝，代謝為有藥理活性的去甲地西泮、去甲羥地西泮，去甲地西泮的半衰期可達(dá)30～ 100小時(shí)，地西泮的半衰期為20～ 70小時(shí)，停藥后血中仍含有若干活性代謝物，使藥效持續(xù)數(shù)日至數(shù)周。因此，出現(xiàn)癲癇反應(yīng)次日繼續(xù)使用美羅培南未出現(xiàn)癲癇樣反應(yīng)。

2.3美羅培南引起癲癇樣反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制

碳青霉烯類抗生素引起神經(jīng)毒性的原因，主要由于其阻止γ-氨基丁酸（γ-GABA）與受體的結(jié)合，從而干擾γ-GABA的神經(jīng)抑制作用，改變神經(jīng)突觸傳遞興奮性和抑制性的平衡，導(dǎo)致癲癇發(fā)生的危險(xiǎn)性增高[9-11]。Horiuchi M等[12]比較碳青霉烯類抗生素阻止放射性3H標(biāo)記蠅蕈醇（muscimol）結(jié)合小鼠大腦皮質(zhì)膜γ-GABA受體的能力，研究表明碳青霉烯類抗菌藥物對(duì)3H與GABA受體結(jié)合力的阻斷作用強(qiáng)弱為：多尼培南＜美羅培南＜帕羅培南＜亞胺培南，美羅培南可阻斷49%的3H標(biāo)記蠅蕈醇與小鼠大腦皮質(zhì)膜γ-GABA受體結(jié)合。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，靜脈給予美羅培南的大鼠未出現(xiàn)腦電圖異常，但出現(xiàn)身體抖動(dòng)，證明美羅培南對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有影響。Lister PD[11]的研究結(jié)論與Horiuchi M等[12]相似，也表明碳青霉烯類藥物對(duì)3H與GABA受體結(jié)合力的阻斷作用與癲癇發(fā)生率成反比，其研究結(jié)果也證實(shí)碳青霉烯類的神經(jīng)毒性強(qiáng)弱為多尼培南＜美羅培南＜亞胺培南。

2.4美羅培南導(dǎo)致癲癇反應(yīng)的高危因素及防治建議

使用美羅培南導(dǎo)致癲癇樣反應(yīng)的高危因素[13]有：①腎功能減退：腎功能減退（尤其尿毒癥）是藥物所致神經(jīng)毒性的最主要原因，因?yàn)槊懒_培南主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能減退時(shí)，藥物排泄率下降，其血藥濃度及腦膜滲透性增高；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)病變：以往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（如腦卒中、頭外傷等）的患者，在美羅培南使用期間易誘發(fā)癲癇；③年齡小于7個(gè)月或大于60歲，低體質(zhì)量。一項(xiàng)研究表明高劑量碳青霉烯類抗菌藥物[14]也會(huì)使癲癇發(fā)病率增高。Yagi Y等[4]研究表明肌酐清除率小于50 m L/m in比肌酐清除率大于50 m L/m in的患者使用美羅培南更易發(fā)生癲癇。因此，為了更安全地應(yīng)用美羅培南，減少藥物不良反應(yīng)，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能，對(duì)腎功能不全患者用藥劑量相應(yīng)減少并適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間；②對(duì)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癲癇發(fā)作史的患者，慎用或小劑量應(yīng)用；③對(duì)老年人和全身情況差者，應(yīng)減少用量并適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間[15-16]。

2.5藥學(xué)監(jiān)護(hù)

在使用美羅培南抗感染治療前行腎功能和腦功能相關(guān)檢查，并詳細(xì)詢問患者既往中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史和既往用藥史，告知患者及家屬對(duì)藥物導(dǎo)致癲癇癥狀不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，并告知患者及家屬藥物使用中密切觀察患者言語(yǔ)舉止、神志意識(shí)等異常反應(yīng)。臨床藥師在患者使用美羅培南治療期間除應(yīng)密切關(guān)注患者言語(yǔ)舉止、神志意識(shí)外，還應(yīng)關(guān)注患者的四肢肌肉震顫情況、腎功能和腦電圖情況。一旦出現(xiàn)癲癇反應(yīng)，應(yīng)積極尋找病因，停用可疑藥物或改用其他神經(jīng)毒性較小的藥物，并針對(duì)神經(jīng)毒性癥狀給予地西泮、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物治療。

3　結(jié)論

臨床藥師通過(guò)1例美羅培南致癲癇樣反應(yīng)的案例進(jìn)行分析，以期臨床對(duì)美羅培南使用的安全性引起重視。美羅培南盡管可用于腦膜炎患者的抗感染治療，但不能忽視美羅培南導(dǎo)致癲癇的不良反應(yīng)，尤其對(duì)于腎功能損害或合并有中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能基礎(chǔ)疾病的患者，注意密切監(jiān)測(cè)其用藥前后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，以便與原發(fā)疾病相鑒別，有助于明確不良反應(yīng)與藥物的相關(guān)性，及時(shí)采取相應(yīng)的處理措施。

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A Case of Epileptic Reaction Caused by M eropenem

Zhang Liqiong1，Yang Bingsuo1，Sheng Changcheng2（1 The Second People’s Hospital of Qujing City，Yunnan Qujing 655000，China；2 The Pelple’s Hospital of Guizhou Province，Guizhou Guiyang 550000）

A patient w ith congenital pulmonary cyst complicated w ith respiratory failure was hospitalized and treated w ith meropenem（1 g，q8h）for anti-infection therapy.On the 4thday after treatment epileptic reaction occurred and was released after symptomatic treatment.It was unlikely caused by meropenem，while was possible to be related to the epileptic reaction.After withdrawal of meropenem and anti-infection therapy by ceftazidime combined w ith amikacin for 7 d，the patient was discharged because of the improvement of symptoms.

Meropenem；Adverse Reaction；Epileptic Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.11.012

盛長(zhǎng)城，男，主管藥師。主要從事臨床藥學(xué)工作。通訊作者E-mail：9921532@qq.com.

（2016-06-02）