齊剛，李競，劉勇

作者單位： 430000　武漢大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

?

α-硫辛酸聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察

齊剛，李競，劉勇

【摘要】目的探討α-硫辛酸聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果和安全性。方法選取2012年3月—2014年3月收治的2型糖尿病患者120例為研究對象，按入院順序隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組60例。對照組患者靜脈滴注α-硫辛酸注射液，觀察組患者靜脈滴注α-硫辛酸聯(lián)合肌內(nèi)注射鼠神經(jīng)生長因子，每天1次，療程21 d。記錄2組患者的臨床療效、神經(jīng)傳導(dǎo)速度和總癥狀評分，測定患者的尿微量蛋白和C反應(yīng)蛋白水平。結(jié)果觀察組總有效率高于對照組(96.67% vs. 85.00%，χ2=4.90，P<0.05)。與治療前比較，2組癥狀均改善(P<0.01)，且治療后，觀察組的刀割樣刺痛、燒灼感、麻木癥狀評分低于對照組(t=-4.96、-5.98、-8.60，P<0.01)。與治療前比較，治療后2組運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均提高(P<0.01)，且觀察組明顯高于對照組(t=10.52、5.57，P<0.01)。與治療前比較，2組尿微量蛋白、血清C反應(yīng)蛋白水平均降低，且觀察組明顯低于對照組(t=-2.20、-6.32，P<0.01)。2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論α-硫辛酸聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療糖尿病周圍神經(jīng)病變效果顯著且無明顯不良反應(yīng)，安全有效。

【關(guān)鍵詞】α-硫辛酸；鼠神經(jīng)生長因子；C反應(yīng)蛋白；糖尿病周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)在糖尿病患者中發(fā)病率較高，屬于慢性并發(fā)癥，且病情比較復(fù)雜[1]。對DPN進(jìn)行治療，主要有2個(gè)目的：使糖尿病周圍神經(jīng)的退化過程減緩或逆轉(zhuǎn)；促使糖尿病患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到改善[2]。α-硫辛酸是一種強(qiáng)力的抗氧化劑，它對螯合金屬離子、氧自由基具有強(qiáng)效的清除作用，能促進(jìn)體內(nèi)其他抗氧化劑的再生，同時(shí)對脂質(zhì)過氧化具有抑制作用[3]。α-硫辛酸能改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管血流量，還能阻斷蛋白質(zhì)糖基化，對糖尿病相關(guān)的神經(jīng)病變癥狀具有緩解作用。鼠神經(jīng)生長因子是一種生物活性蛋白，分子量為26.5kD，它從小鼠頜下腺分離純化而來，對交感神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元具有保護(hù)作用，能減輕損傷的程度，同時(shí)對神經(jīng)功能的恢復(fù)和促進(jìn)再生神經(jīng)纖維的生長具有促進(jìn)作用[4]。目前，臨床上治療DPN還沒有比較滿意的方法，現(xiàn)對糖尿病周圍神經(jīng)病變采用α-硫辛酸聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療，以研究其臨床療效和安全性。

1資料與方法

1.1臨床資料選取我院2012年3月—2014年3月收治的2型糖尿病患者120例為研究對象，所有患者均符合糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者經(jīng)過神經(jīng)系統(tǒng)檢查后發(fā)現(xiàn)存在不同程度的膝反射或踝反射消失或者減弱，肌張力減弱、萎縮，淺感覺減退；(2)有糖尿病病史，并伴有雙下肢或四肢感覺過敏或異常，包括麻木、肢端發(fā)涼、疼痛、燒灼感和蟻行感等，少數(shù)患者伴有無力等癥狀；(3)感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)速度<40 m/s，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度<45 m/s；(4)所有患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重的結(jié)締組織疾病、腫瘤疾病和心、肝、腎、血液等系統(tǒng)原發(fā)性疾病的患者；(2)其他原因，如脊椎病變、顱腦病變、乙醇及藥物中毒等所導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變；(3)糖尿病視網(wǎng)膜增殖病變患者[6]。將120例患者按入院順序隨機(jī)分為2組，每組60例。對照組：男35例，女25例，年齡37～75(54.6±6.8)歲，病程5.2～25(8.2±7.1)年；觀察組：男36例，女24例，年齡38～74(55.0±6.6)歲，病程5.5～26(8.1±7.2)年。2組患者的一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2治療方法2組患者給予適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，嚴(yán)格控制飲食，維持血糖穩(wěn)定(空腹<7.0 mmol/L，餐后<10.0 mmol/L)，禁用任何對神經(jīng)傳導(dǎo)造成影響和改善血循環(huán)的藥物。對照組：患者給予α-硫辛酸注射液(南京新百藥業(yè)有限公司生產(chǎn))0.6 g，靜脈滴注，每天1次。觀察組：患者以α-硫辛酸聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子注射液[舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司生產(chǎn)]20 μg，肌內(nèi)注射，每天1次，注射前用20 ml注射用水進(jìn)行溶解。2組療程均為21 d。

1.3觀察指標(biāo)治療前后，以丹麥Alpine BioMed ApS公司生產(chǎn)的Key point workstation 肌電圖檢測儀器對患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)速度進(jìn)行測定；血清C反應(yīng)蛋白和尿微量白蛋白分別采用美國Beckman coulter公司生產(chǎn)的CRP檢測儀和Au5800尿微量白蛋白檢測儀進(jìn)行觀察。

1.4療效評價(jià)于治療前后，分別對患者的3個(gè)陽性感覺神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(燒灼感、刀割樣刺痛、麻木)的頻率(偶爾、經(jīng)常、持續(xù))和嚴(yán)重程度(無、輕度、中度、重度)進(jìn)行評分，分別記0～3.66分，總分0～14.64分。神經(jīng)癥狀和評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。對2組患者治療前后各癥狀的評分進(jìn)行記錄。無效：腱反射和痛溫覺無改變，神經(jīng)傳導(dǎo)速度無變化，臨床癥狀加重或無改善；有效：腱反射較前改善，自覺癥狀如疼痛、肢體麻木等減輕，肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前增加<5 m/s；顯效：腱反射基本恢復(fù)正常，自覺癥狀如疼痛、肢體麻木等消失，肌電圖傳導(dǎo)速度恢復(fù)正?；蛟黾印? m/s[7]。

表1　神經(jīng)癥狀和評分標(biāo)準(zhǔn)　(分)

2結(jié)果

2.1臨床療效比較觀察組總有效率為96.67%，高于對照組的85.00%(χ2=4.90，P<0.05)。見表2。

表2　2組患者臨床療效比較　[例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

2.2總癥狀評分比較治療前，2組患者刀割樣刺痛、燒灼感和麻木癥狀的評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，2組患者治療后的刀割樣刺痛、燒灼感和麻木癥狀的評分均降低(P<0.01)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.01)。見表3。

2.3神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較治療前，2組的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯提高(P<0.01)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.01)。見表4。

2.4尿微量蛋白和血清C反應(yīng)蛋白比較治療前，2組患者尿微量蛋白和血清C反應(yīng)蛋白相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組患者的尿微量蛋白和血清C反應(yīng)蛋白均降低(P<0.01)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.01)。見表5。

2.5安全性評價(jià)觀察組患者出現(xiàn)肌內(nèi)注射部位酸脹感2例，局部靜脈注射部位疼痛4例，更換部位交替肌內(nèi)注射和減慢輸液速度及熱敷后好轉(zhuǎn)。對照組患者出現(xiàn)注射部位疼痛8例，減緩輸液速度后，患者的疼痛癥狀得到緩解。2組患者的以上情況均未對繼續(xù)治療造成影響。

3討論

DNP是一種比較常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，最早出現(xiàn)的是感覺神經(jīng)受累，同時(shí)也可累及自主神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。DNP的主要癥狀表現(xiàn)為：陰性癥狀(腱反射和痛、觸、溫、振動(dòng)覺的喪失)、陽性癥狀(疼痛、麻木、燒灼或感覺減退等)和自主運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能障礙[8]。DNP不僅對糖尿病患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響，同時(shí)還危及了糖尿病患者的生命。DPN的主要病理基礎(chǔ)是高血糖，但是對糖尿病患者各種病理改變及這一代謝紊亂的確切機(jī)制的了解，還不是十分清楚[9]。目前認(rèn)為糖尿病患者各種病理改變與蛋白質(zhì)、脂肪、糖的代謝和糖尿病微血管病變有關(guān)，其他因素包括氧化壓力增高、自身免疫功能、自由基產(chǎn)生增多和神經(jīng)生長因子的減少[10]。

α-硫辛酸是一種強(qiáng)效抗氧化劑。根據(jù)研究可知，α-硫辛酸的作用機(jī)制主要包括增強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量、抑制脂質(zhì)過氧化和保護(hù)血管內(nèi)皮功能等[11]。α-硫辛酸用于治療DPN，主要是通過減少DPN發(fā)病機(jī)制上游途徑中的氧化物生成，從而改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度[12]。α-硫辛酸在促進(jìn)軸突再生和神經(jīng)髓鞘的形成方面具有重要的作用，能提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，修復(fù)受損的神經(jīng)，改善患者癥狀。α-硫辛酸能恢復(fù)內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能，對神經(jīng)外膜細(xì)動(dòng)脈超氧化物的形成具有阻止作用，能促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)血管血流量的增加。有研究證實(shí)，α-硫辛酸用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療效果較好[13]。本研究中，對照組的神經(jīng)傳導(dǎo)速度和臨床癥狀評分在治療后明顯獲得了很大的改善，這說明α-硫辛酸治療DPN效果較好。

鼠神經(jīng)生長因子是一種生物活性蛋白，對交感神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元具有保護(hù)作用，能減輕損傷的程度，同時(shí)對再生神經(jīng)纖維的生長和神經(jīng)功能的恢復(fù)具有促進(jìn)作用[4，14，15]。鼠神經(jīng)生長因子相應(yīng)的軸突和胞體，在周圍神經(jīng)損傷的情況下，借助外源性神經(jīng)因子逆行運(yùn)輸，使神經(jīng)因子到達(dá)相應(yīng)胞體，這其中發(fā)生合成和代謝等反應(yīng)，經(jīng)過這個(gè)過程，使得再生軸突延長，并且促進(jìn)軸突成熟并髓鞘化[16]。有研究顯示，神經(jīng)生長因子對周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng)纖維具有促進(jìn)其再生的作用。

本研究結(jié)果顯示，α-硫辛酸聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療DPN效果顯著。治療后，2組患者總體癥狀評分和神經(jīng)傳導(dǎo)速度均有所改善，尿微量蛋白和血清C反應(yīng)蛋白均有所下降。對照組患者有8例出現(xiàn)局部靜脈注射部位疼痛，減緩輸液速度后，患者的疼痛癥狀得到緩解。觀察組患者中有2例出現(xiàn)肌內(nèi)注射部位酸脹感，4例患者出現(xiàn)局部靜脈注射部位疼痛，更換部位交替肌內(nèi)注射和減慢輸液速度及熱敷后好轉(zhuǎn)。2組患者的以上情況均未對繼續(xù)治療造成影響，說明，2種治療方法均具有較好的安全性，而α-硫辛酸聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療DPN的安全性更佳。本研究中，觀察組患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度較對照組改善更明顯，與目前國內(nèi)臨床研究結(jié)論一致[17~19]。

表3　2組患者治療前后總癥狀評分的比較　±s，分)

表4　2組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較　±s，m/s)

表5　2組患者治療前后尿微量蛋白及C反應(yīng)蛋白的比較　±s，mg/L)

綜上所述，α-硫辛酸聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療糖尿病周圍神經(jīng)病變具有顯著的效果，且整個(gè)治療過程無明顯的不良反應(yīng)，具有較好的安全性。

參考文獻(xiàn)

1楊萍,余海港.鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合α-硫辛酸對糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀的影響[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥,2014,90(17):3-4.

2Guo Z.The clinical observation of rat nerve growth factor for treatment of 35 cases with diabetic peripheral neuropathy[J].Stroke&Nervous Diseases,2014,17(12):901-902.

3官常榮,朱英標(biāo),丁莉,等.鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2014,78(10):892-894, 900.

4Lu B,Xu Y,Cui H,et al.Clinical observation on α-lipoic acid,PE1,and mecobalamin for treatment of diabetic peripheral neuropathy[J].Chinese Journal of Integrative Medicine on Cardio-/Cerebrovascular Disease,2014,17(16):29-33.

5Bao H.Clinical observation of modified huangqi guizhi Wuwu decoction combined with alpha lipoic acid and hyperbaric Oxygen treatment for diabetic peripheral neuropathy[J].Journal of New Chinese Medicine,2014,16(12):29-30.

6Huang H,Jin N,Qiu X.Clinical observation of shuxuetong combined with lipoic acid treatment of diabetic peripheral neuropathy[J].Clinical Medicine & Engineering,2014,23(15):564-565.

7方向明,王玉容,葉文春,等.鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察[J].四川醫(yī)學(xué),2012,28(11):1968-1970.

8Tan YQ,Yang XJ,Liao QH.Effect of alpha-lipoic acid in relieving oxidative stress for diabetic peripheral neuropathy patients with metformin treatment[J].China Practical Medicine,2013,30(12):31-33.

9Yang ZY,Hospital K.Curative effect observation of alprostadil,alpha lipoic acid combined with epalrestat in treatment of diabetic peripheral neuropathy[J].Guide of China Medicine,2014,15(12):524-526.

10方向明,王玉容,葉文春,等.鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合丹紅注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察[J].西部醫(yī)學(xué),2012,28(11):2059-2061.

11Fan G,Tang X,Liu Z.Clinical observation of external application of herbal medicated liquid combined with oral use of methycobal for treatment of diabetic peripheral neuropathy[J].Journal of New Chinese Medicine,2014,18(12):55-56.

12Wen JU.Liu G F.clinical observation of α-lipoic acid in the treatment of 60 patients with diabetic peripheral neuropathy[J].Chinese Journal of New Clinical Medicine,2014,11(6):19-20.

13Zhang XF,Su XI,Sha MA,et al.Clinical effect of amitriptyline combined with α-lipoicin in the treatment of painful diabetic peripheral neuropath[J].Chinese Journal of Modern Drug Application,2014,10(7):78-79.

14Guangshan LI,Ren Z,Huang D,et al.Clinical observation on modified huayu jiedu formula combined with western medicine for 60 cases of diabetic peripheral neuropathy[J].Journal of Traditional Chinese Medicine,2014,20(10):110-112.

15Zhao ZC.Clinical effect observation of Wenjing Tang combined with point application and ultrashort wave in treatment of diabetic peripheral neuropathy[J].China Modern Medicine,2014,33(29):190-192.

16Zhang H,Wei S,Li Q,et al.Observation of curative effect of lipoic acid in combination with a Cobalt amine in treatment of diabetic peripheral neuropathy[J].Anhui Medical Journal,2014,28(20):901-902.

17鄭曉鵬.α-硫辛酸聯(lián)合前列地爾對糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察[J].嶺南急診醫(yī)學(xué)雜志,2009,43(4):270-271.

18張曉軍,陳鶴鳴.前列地爾聯(lián)合α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察[J].疑難病雜志，2012,11(9):708-709.

19邱春娟,呂肖鋒.α-硫辛酸治療2型糖尿病合并下肢動(dòng)脈硬化效果觀察[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2013,25(11):49-51.

論著·臨床

Therapeutic effect of alpha lipoic acid combined with mouse nerve growth factor in the treatment of diabetic peripheral neuropathyQIGang,LIJing,LIUYong.DepartmentofEndocrinology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430000,China

Correspondingauthor:LIJing,E-mail:2829075761@qq.com

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical effect and safety of alpha lipoic acid combined with mouse nerve growth factor in the treatment of diabetic peripheral neuropathy.MethodsFrom March 2012 to March 2014, 120 patients with type 2 diabetes treated in the hospital were randomly divided into observation group and control group, 60 cases in each group. The control group was treated with intravenous drip of alpha lipoic acid injection, patients in the observation group with vein drop of alpha lipoic acid injection combined with intramuscular injection of mouse nerve growth factor, once a day. The course of treatment was 21 days. The clinical efficacy, nerve conduction velocity and total symptom score of 2 groups were recorded, and the levels of urine protein and C reactive protein were measured.ResultsThe total effective rate of observation group was higher than the control group (96.67% vs. 85.00%,χ2=4.90,P<0.05). Compared with before treatment, clinical symptoms of the two groups were improved (P<0.01), and after treatment, the observation group's sharp pain, burning, numbness symptom score were lower than control group (t=-4.96,t=-5.98,t=-8.60,P<0.01). Compared with before treatment, after treatment,sensory nerve and motor nerve conduction velocity of 2 groups were increased (P<0.01), and the observation group was significantly higher than that of the control group (t=10.52,t=5.57,P<0.01). Compared with before treatment, 2 groups' urinary trace protein and C-reactive protein were decreased, and the observation group was significantly lower than that of the control group (t =-2.20,t=-6.32,P<0.01). No serious adverse reactions occurred in the 2 groups.ConclusionThe effect of the treatment of diabetic peripheral neuropathy with alpha lipoic acid and mouse nerve growth factor is significant and has no obvious adverse reaction.

【Keywords】Alpha lipoic acid; Mouse nerve growth factor; C reactive protein; Diabetic peripheral neuropathy

【DOI】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.12.010

通信作者：李競，E-mail:2829075761@qq.com

作者單位： 430000武漢大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科