何艷茹,李曉微，麻　薇，何　敏

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林 長春130033)

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*通訊作者

應(yīng)激性心肌病最新研究進(jìn)展

何艷茹,李曉微，麻薇，何敏*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林 長春130033)

應(yīng)激性心肌病(Stress-Induced Cardiomyopathy，SID)，也被稱作章魚簍心肌病、心尖球形綜合征。主要為一過性的左心室收縮功能異常，其臨床表現(xiàn)、心電圖以及心肌酶學(xué)改變均酷似于急性心肌梗死，但冠狀動(dòng)脈造影卻往往排除有意義的冠脈狹窄性疾病。因其多大多有應(yīng)激因素(包括軀體應(yīng)激及心理應(yīng)激等)，左心室在收縮期末呈圓底窄頸類似于日本漁民用的章魚簍形狀，心尖部收縮減弱使心尖呈氣球樣等特征而命名。絕經(jīng)后女性多發(fā)人群，最早于1991年由日本學(xué)者dote H 及同事報(bào)道[1]，此后陸續(xù)歐洲、北美洲等世界各地均有報(bào)道。歐洲心臟病學(xué)會(huì)將應(yīng)激性心肌肉病歸為未分類性心肌病范疇。

1流行病學(xué)特點(diǎn)

該病全球范圍均有報(bào)道，據(jù)統(tǒng)計(jì)占初診為急性心肌梗死總數(shù)的1%-2%[2]。其中女性占絕大多數(shù),且以絕經(jīng)后的女性居多。近年來我國報(bào)道的病例也越來越多。Sanchez-Jimenez等人統(tǒng)計(jì)了在pubmed上檢索出的189篇有關(guān)應(yīng)激性心肌病的文獻(xiàn)中共219例病例，提示女性占87.5%，發(fā)病年齡覆蓋到從16歲到90歲，平均年齡為64±14，中位數(shù)為66歲[3]。

2誘發(fā)因素

該病病因不明，常見的誘發(fā)因素包括心理應(yīng)激(如突然失去親朋摯友、企業(yè)破產(chǎn)及賭博失意等情緒刺激)；軀體應(yīng)激(如高血壓、慢阻肺、哮喘等疾病急性發(fā)作)；醫(yī)源性應(yīng)激包括藥物刺激(如應(yīng)用擬交感神經(jīng)藥、抗膽堿能藥、也有他汀類繼發(fā)應(yīng)激性心肌病的報(bào)道[4])及侵入性檢查(如麻醉等)；神經(jīng)源性因素(如腦卒中、動(dòng)脈瘤相關(guān)性蛛網(wǎng)膜下腔出血可發(fā)生神經(jīng)源性心肌頓抑，考慮產(chǎn)生或激活大量兒茶酚胺有關(guān))[5]。但是并非每一例應(yīng)激性心肌病發(fā)病前都必須有相關(guān)的誘發(fā)因素。

3發(fā)病機(jī)制的研究

應(yīng)激性心肌病確切的發(fā)病機(jī)制仍尚未明朗,目前以交感神經(jīng)過度興奮、冠脈痙攣及冠脈微血管功能障礙及雌激素缺乏為研究熱點(diǎn)。

3.1交感腎上腺髓質(zhì)過度興奮，兒茶酚胺毒性學(xué)說

應(yīng)激性心肌病的發(fā)生大多有軀體或心理應(yīng)激，交感神經(jīng)興奮通過刺激下丘腦觸發(fā)交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素，據(jù)Kume等研究提示TTC患者主動(dòng)脈根部及冠狀動(dòng)脈竇處血兒茶酚胺濃度明顯高于ACS患者[6]，且嗜鉻細(xì)胞瘤患者及應(yīng)用多巴酚丁胺行負(fù)荷心電圖時(shí)容易誘導(dǎo)心臟出現(xiàn)心尖球形綜合征似的變化，故考慮交感神經(jīng)興奮及兒茶酚胺在此病的發(fā)生中有著舉足輕重的作用。應(yīng)激狀態(tài)可導(dǎo)致軀體交感神經(jīng)興奮異常，腎上腺素及去甲腎上腺素大量釋放，去甲腎上腺素作用于α1受體冠脈血管痙攣收縮，腎上腺素及去甲腎上腺素共同作用于β1受體使心臟基底部收縮增強(qiáng)。心臟基底部交感神經(jīng)末梢密度高且心肌細(xì)胞內(nèi)去甲腎上腺素含量高，而心尖部心肌頓抑考慮與心尖部β2受體密度更高有關(guān)。與β1受體不同，β2受體不僅耦合刺激性G蛋白也耦合抑制性G蛋白，高水平的腎上腺素通過刺激β2受體使刺激性G蛋白變?yōu)橐种菩訥蛋白，從而出現(xiàn)典型的應(yīng)激性心肌病心尖收縮障礙表現(xiàn)[7]。冠狀動(dòng)脈竇內(nèi)的去甲腎上腺素濃度明顯高于主動(dòng)脈根部，說明交感神經(jīng)興奮不僅來自于腎上腺髓質(zhì)也來自于心交感神經(jīng)末梢。此外123I-MIBG標(biāo)記的心肌顯像可發(fā)現(xiàn)縱膈內(nèi)抑制型G蛋白攝取率及洗脫率均提高[8]，這也從另一方面支持交感神經(jīng)學(xué)說。

3.2冠狀動(dòng)脈痙攣或發(fā)育異常學(xué)說

28%應(yīng)激性心肌病患者行冠脈造影時(shí)會(huì)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈痙攣，這似乎提示冠脈痙攣引起應(yīng)激性心肌病是不置可否的，對一些該病患者行血管內(nèi)超聲可發(fā)現(xiàn)斑塊破裂但未堵塞冠脈血管，但是室壁運(yùn)動(dòng)異常的范圍與冠脈痙攣發(fā)生不匹配，組織病理學(xué)常出現(xiàn)心肌收縮帶壞死表現(xiàn)常不完全符合缺血頓抑表現(xiàn)。Cocco等人也發(fā)現(xiàn)，40%的應(yīng)激性心肌病行冠脈造影會(huì)發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈發(fā)育異常，一些病人表現(xiàn)為心尖部冠脈血管發(fā)育不良。Siermaier等人評估了應(yīng)激性心肌病患者前降支的解剖特征，發(fā)現(xiàn)折返的前降支比例明顯高于對照組(55.6% vs 35.4%,P<0.001)[7,8]。

3.3雌激素學(xué)說

絕大多數(shù)應(yīng)激性心肌病的患者為絕經(jīng)后婦女高度支持雌激素學(xué)說。目前動(dòng)物模型已經(jīng)證實(shí)了雌激素的保護(hù)作用。在去卵巢大鼠模型中，不補(bǔ)充雌二醇組和補(bǔ)充雌二醇組相比，在固定應(yīng)力下，不補(bǔ)充組左心功能降低的更明顯。雌激素通過下調(diào)下丘腦-腎上腺素軸，同時(shí)增加心臟保護(hù)物質(zhì)如心房鈉尿肽和熱休克蛋白70啟保護(hù)作用。也有雌鼠實(shí)驗(yàn)表明，雌激素可改善腎上腺素濃集至心肌頓抑，也可以通過提高β2AR-Gαs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活性及降低腎上腺素濃度來保護(hù)心肌細(xì)胞。此外交感神經(jīng)激活氧化應(yīng)激而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，而雌激素具有改善內(nèi)皮功能的作用，而冠脈微血管上存在雌激素受體，對微血管也有一定保護(hù)作用[9]。

3.4左室流出道梗阻

Kawaji 等人統(tǒng)計(jì)33%的應(yīng)激性心肌病患者合并左室流出道梗阻[10]。Merli等人在已經(jīng)確診應(yīng)激性心肌病完全康復(fù)后的病人行多巴酚丁胺藥物負(fù)荷超聲心動(dòng)圖后，可發(fā)現(xiàn)左室流出道壓力差再次出現(xiàn)，這表明，在多巴酚丁胺的作用下，可出現(xiàn)短暫的心尖部運(yùn)動(dòng)異常及廣泛的心內(nèi)膜下心肌缺血和takotsubo樣心室運(yùn)動(dòng)異常，故不除外左室壁的壓力增加的左室充盈壓過高，增加了心尖部心肌的耗氧量且減少了冠脈灌注，導(dǎo)致心肌缺血，局部心肌運(yùn)動(dòng)異?；蜻\(yùn)動(dòng)消失。但是該理論的局限在于應(yīng)激性心肌病不僅有心尖部的改變，也有心底部的運(yùn)動(dòng)減弱，是心尖及心底部的同時(shí)作用造成的心尖球形樣改變，且LVOT更傾向于是TTC病情惡化的一個(gè)臨床原因[11]。

3.5甲狀腺激素的作用

關(guān)于甲狀腺與應(yīng)激性心肌病關(guān)系的研究相對較少，Aggarwal等人進(jìn)行的一項(xiàng)單中心回顧性研究，分析了從2006年1月至2012年12月于西密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟研究中心明確診斷為應(yīng)激性心肌病(梅奧診斷標(biāo)準(zhǔn))的78例患者，其中有甲減病史的27例(占34.61%)，其中25例(31.05%)曾經(jīng)接受過甲狀腺激素替代治療，該甲狀腺功能減退發(fā)生率明顯高于美國衛(wèi)生與人類服務(wù)部報(bào)告的全國平均4.6%的甲減發(fā)病率。而在44例入院即提檢甲狀腺功能的患者中，5名病人(11.36%)發(fā)現(xiàn)處于高T4及低TSH的甲亢狀態(tài)，分析TSH值與患者住院天數(shù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)TSH數(shù)值和住院天數(shù)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。故不除外甲狀腺激素與應(yīng)激性心肌病發(fā)生相關(guān)，考慮甲狀腺功能亢進(jìn)類似與腎上腺激素過量狀態(tài)，直接或間接作用上調(diào)β腎上腺素受體，作用于心肌細(xì)胞。甲狀腺激素與應(yīng)激性心肌病的機(jī)制仍需進(jìn)一步探討[12]。

3.6基因易感性

因?yàn)樵摬⌒詣e的明顯差異，很多研究者試圖從基因方面尋找差異，Sharkey等人試圖研究β和α2c腎上腺素受體的功能多態(tài)性，卻發(fā)現(xiàn)應(yīng)激性心肌病組和對照組多態(tài)性頻率沒有明顯差別[13]。而Kleinfeldt等人研究發(fā)現(xiàn)，女性應(yīng)激性心肌病患者存在FMR-1型基因突變，不除外FMR-1基因突變及脆性X綜合征基因與冠脈一過性缺血及心肌球形改變有關(guān)，這需要未來對相關(guān)基因及遺傳模式進(jìn)一步研究[14]。

3.7病毒感染

一些學(xué)者考慮病毒感染至發(fā)病可能，因?yàn)榇蠖鄶?shù)應(yīng)激性心肌病心肌組織中可以分離出單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，但是目前仍未有心肌組織中分離出病毒的報(bào)告，暫且考慮病毒感染作為發(fā)病機(jī)制可能性較小。

4臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)激性心肌病的臨床表現(xiàn)、心電圖及心肌酶學(xué)檢查酷似急性冠脈綜合征，故大多數(shù)應(yīng)激性心肌病患者均首診為急性冠脈綜合征而入院。常見的癥狀有胸痛、呼吸困難、暈厥等。嚴(yán)重病例可出現(xiàn)心臟驟停、惡性室性心律失常、心力衰竭、心包填塞、心尖部血栓形成或血栓脫落至全身性系統(tǒng)栓塞、心臟破裂等并發(fā)癥。常伴有心電圖的改變伴心肌標(biāo)志物不成比例的升高。典型的應(yīng)激性心肌病室壁運(yùn)動(dòng)異常為心尖部運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為球樣改變、運(yùn)動(dòng)減弱伴或不伴有基底部運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，非典型的還包括基底部、左室中段及右室運(yùn)動(dòng)障礙也有被報(bào)道[15]。目前應(yīng)激性心肌病的診斷主要參考梅奧診所2008年關(guān)于ABS的推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①左室中部一過性運(yùn)動(dòng)減弱、消失或運(yùn)動(dòng)障礙伴或不伴心尖受累；②沒有阻塞性冠狀動(dòng)脈病變或急性斑塊破裂的血管造影證據(jù)；③新出現(xiàn)的心電圖異常ST段抬高和(或)T波倒置/或心臟肌鈣蛋白升高；④近期沒有嚴(yán)重頭部外傷、顱內(nèi)出血、嗜鉻細(xì)胞瘤、心肌炎、肥厚性心肌病等[7]。

5輔助檢查

5.1心肌標(biāo)志物及腦鈉肽心肌標(biāo)志物的改變表現(xiàn)為肌酸肌酶同工酶及肌鈣蛋白輕度升高，心肌肌鈣蛋白的診斷敏感性接近100%，Sanchez-Jimenez等人統(tǒng)計(jì)的219例應(yīng)激性心肌病患者中，CK-MB和或肌鈣蛋白升高的病例占89.3%，陰性或正常的心肌酶病例數(shù)占10.7%[3]。但是應(yīng)注意的是應(yīng)激性心肌病者肌鈣蛋白升高的程度明顯低于真正的急性心肌梗死患者，有文獻(xiàn)報(bào)道指出可以應(yīng)用肌鈣蛋白峰值(單位ng/ml)與左心EF值(%)的比值(TEFR)來鑒別兩者，指出TEFR≤60可傾向于診斷為應(yīng)激性心肌病，該診斷方法的敏感性達(dá)96.23%，特異性達(dá)84.91%[16]。而血腦鈉肽升高在應(yīng)激性心肌病患者較急性冠脈綜合征明顯。

5.2心電圖心電圖的改變多種多樣，其中以ST段改變及T波改變最多見，從Sanchez-Jimenez等人統(tǒng)計(jì)的病例看出，ST段改變有150例(占60%)，T被改變有99例(占39.6%)，QT間期延長26例(10.6%)，正常心電圖16例(6.4%)，其他病理性Q波、房室傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、房顫、室速、室顫等心電圖異常發(fā)生較少[4],Kosuge等人還報(bào)道aVR導(dǎo)聯(lián)正向T波且V1導(dǎo)聯(lián)缺乏負(fù)向T波有94.5%的準(zhǔn)確性[17]。

5.3超聲心動(dòng)圖典型室壁運(yùn)動(dòng)異常模式為前壁心尖部球樣改變或運(yùn)動(dòng)減弱但基底部代償性運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，曾經(jīng)許多診斷標(biāo)準(zhǔn)中包含上述特征性運(yùn)動(dòng)異常，但現(xiàn)在認(rèn)為可能造成一些漏診。運(yùn)動(dòng)異常如運(yùn)動(dòng)減弱、運(yùn)動(dòng)消失、反常運(yùn)動(dòng)除出現(xiàn)在心尖部外還可能出現(xiàn)在左室中段、基底部、右室等位置，通常為超過單一冠狀動(dòng)脈供血范圍。

5.4磁共振及放射性核素顯像心肌核磁共振對于鑒別不同類型的心肌病及心肌炎非常有用，應(yīng)激性心肌病的磁共振學(xué)表現(xiàn)在最初的24-48小時(shí)顯現(xiàn)而數(shù)天后可恢復(fù)正常。通常表現(xiàn)為心尖部心肌水腫及左室收縮功能不全。在T2加權(quán)像上，心室水腫多發(fā)生在心尖或心室中段，與冠脈血管分布呈非相關(guān)性，表現(xiàn)為彌漫或透壁分布的高信號。相比于嚴(yán)重的心肌損傷如心肌梗死或重癥心肌炎所致的左心功能不全，應(yīng)激性心肌病釓增強(qiáng)延遲顯像呈陰性。123I-MIBG顯像也可以用來評價(jià)應(yīng)激性心肌病，在心肌頓抑區(qū)可出現(xiàn)123I-MIBG攝取減少[7]。

5.5心導(dǎo)管檢查大部分應(yīng)激性心肌病患者的冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果正?；騼H輕度狹窄。左心室造影可表現(xiàn)為典型的心尖部球樣改變及基底部運(yùn)動(dòng)正?；虼鷥斝栽鰪?qiáng)表現(xiàn)，使心尖呈球形。目前報(bào)道也有應(yīng)激性心肌病同時(shí)合并阻塞性冠心病，此時(shí)應(yīng)仔細(xì)分析冠脈造影結(jié)果及心室造影結(jié)果，明確有無心肌收縮及灌注不匹配狀態(tài)[18]。

5.6心肌病理學(xué)檢查關(guān)于應(yīng)激性心肌病心肌活檢的詳細(xì)及確切研究結(jié)果尚不明確。有人預(yù)測可能與兒茶酚胺過量引起的心肌改變類似。Nef等人研究應(yīng)激性心肌病心肌病理標(biāo)本發(fā)現(xiàn)免疫組化染色下心肌細(xì)胞內(nèi)α輔肌動(dòng)蛋白(細(xì)胞骨架中一種重要的肌動(dòng)蛋白交聯(lián)蛋白)減少，細(xì)胞外基質(zhì)中I型膠原及CD68+巨噬細(xì)胞增多，電鏡下可顯示特征性的收縮帶壞死[19]。

6治療方法及預(yù)后

通過主觀癥狀、生化檢查、心電圖、心臟彩超、陰性的冠脈造影及典型的左室造影表現(xiàn)可診斷該病。大多數(shù)無并發(fā)癥的患者預(yù)后良好(通常數(shù)周至數(shù)月可恢復(fù)，現(xiàn)最短報(bào)道有2天內(nèi)康復(fù)病例)，10%患者有再發(fā)可能[8]。對于未合并并發(fā)癥者，僅給予去除誘因、治療原發(fā)病及對癥治療即可，根據(jù)目前試驗(yàn)結(jié)果，尚未發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)用β受體阻滯劑、ACEI、他汀類調(diào)脂藥有明確獲益。對于合并心衰患者，首先應(yīng)明確是否存在收縮功能障礙或流出道梗阻，因?yàn)槿绻つ康慕o予正性肌力藥，有加重流出道梗阻可能。如為單純收縮功能障礙，可給予利尿劑、α受體激動(dòng)劑、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏等治療。存在流出道梗阻時(shí)，給予β受體阻滯劑及α受體阻滯劑時(shí)應(yīng)慎重，應(yīng)用β受體阻滯劑有加重QT間期延長等風(fēng)險(xiǎn)，而過度的擴(kuò)張外周血管有加重流出道梗阻可能，梗阻時(shí)亦不能應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏。對于難治性休克者，可考慮應(yīng)用新型鈣通道增敏劑左西孟旦、磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)及心肺輔助系統(tǒng)等,Rashed等人報(bào)道一例難治性休克患者，給予植入Impella 2.5心臟輔助裝置48 h，病人的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)可得到明顯改善，成功撤除呼吸及循環(huán)輔助系統(tǒng)支持且復(fù)查左心室造影左室EF值由10%提升至35%[20]。由于心肌運(yùn)動(dòng)異常及交感神經(jīng)過度激活，當(dāng)有附壁血栓形成時(shí)可給予肝素或華法林抗凝治療，避免全身栓塞發(fā)生,但目前沒有足夠的證據(jù)支持預(yù)防性抗凝治療[7，20]。心臟破裂發(fā)生相對罕見，類似與心肌梗死，早期應(yīng)用β受體阻滯劑對心臟破裂有一定的預(yù)防作用。

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文章編號：1007-4287(2016)05-0865-04

作者簡介：何艷茹(1988-),女,碩士,主要研究方向?yàn)樾难懿〉脑\斷與治療。

(收稿日期：2015-04-21)