楊尹默 趙玉沛

目前胰腺癌外科治療應(yīng)重視的幾個(gè)問(wèn)題

楊尹默 趙玉沛

近三十余年來(lái)，臨床醫(yī)學(xué)研究在理念及方法論方面均發(fā)生了顯著變化，循證醫(yī)學(xué)、微創(chuàng)、多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式等指導(dǎo)思想的提出，對(duì)規(guī)范臨床實(shí)踐及提高臨床研究的水平起到了很好的促進(jìn)作用，帶動(dòng)了學(xué)科進(jìn)步，客觀上也極大地改善了疾病特別是腫瘤性疾病的診治效果。然而，與其他實(shí)體性腫瘤不同，長(zhǎng)期以來(lái)胰腺癌患者的總體預(yù)后仍無(wú)顯著改善，在所有消化道腫瘤中預(yù)后最差。在目前強(qiáng)調(diào)循證醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大背景下，如何通過(guò)規(guī)范臨床行為來(lái)提高診治水平、切實(shí)改善胰腺癌患者的預(yù)后，對(duì)MDT特別是外科醫(yī)師具有極大的緊迫性與挑戰(zhàn)性。針對(duì)胰腺癌臨床診治中的熱點(diǎn)與難點(diǎn)，結(jié)合近年來(lái)文獻(xiàn)及國(guó)內(nèi)臨床實(shí)際，我們認(rèn)為有以下問(wèn)題值得思考與重視。

1 專業(yè)化團(tuán)隊(duì)建設(shè)與MDT診療模式

建立專業(yè)化的診療團(tuán)隊(duì)、摒棄大普外科不分專業(yè)的框架模式，是提高胰腺疾病研究與診治水平的基礎(chǔ)。我國(guó)幅員遼闊，各地經(jīng)濟(jì)水平與實(shí)際情況相差甚大，尚不可能要求所有醫(yī)院進(jìn)行這樣的專業(yè)設(shè)置，但在三級(jí)醫(yī)院特別是研究型的教學(xué)醫(yī)院應(yīng)建立固定或相對(duì)固定的專業(yè)團(tuán)隊(duì)。雖然這是個(gè)老問(wèn)題，但由于多方面原因特別是受到行政與管理政策的影響，我們與國(guó)外仍存在較大差距?；谝认偌膊∽≡簳r(shí)間長(zhǎng)、并發(fā)癥多、預(yù)后差等特點(diǎn)，建議對(duì)胰腺專業(yè)團(tuán)隊(duì)制定傾斜性政策，以利于團(tuán)隊(duì)建設(shè)及人才培養(yǎng)。

胰腺癌的傳統(tǒng)治療理念是“surgery first”，近年來(lái)逐步過(guò)渡到MDT，凸顯出MDT模式在整個(gè)治療過(guò)程中的地位和作用。由診斷開(kāi)始，即應(yīng)有包括外科、影像科、腫瘤科、消化科、放療科等多個(gè)學(xué)科的參與，并貫穿患者診治的始終。MDT模式在胰腺癌領(lǐng)域的開(kāi)展與實(shí)踐，使治療手段的選擇更加“個(gè)體化”，針對(duì)“適宜的”患者，實(shí)施“適宜的”治療，既能避免治療“不足”，更能避免治療“過(guò)度”。雖然MDT在國(guó)內(nèi)已有較為普遍的開(kāi)展，但規(guī)范性有待提高。有些MDT流于形式，有些僅針對(duì)晚期患者開(kāi)展，而對(duì)早期及術(shù)前患者開(kāi)展MDT不足。外科醫(yī)師尤應(yīng)意識(shí)到，MDT中的核心是患者，而非任何一個(gè)學(xué)科，手術(shù)切除僅是多學(xué)科綜合治療中的一個(gè)環(huán)節(jié)。

2 注重切除率，更需注重生存率

通過(guò)術(shù)前影像學(xué)檢查多可對(duì)腫瘤的可切除性做出準(zhǔn)確判斷，降低了既往盲目行開(kāi)腹探查的比例；此外，外科理念與技術(shù)有了顯著進(jìn)步，聯(lián)合血管與器官切除的治療方式已經(jīng)普遍開(kāi)展，使胰腺癌切除率大幅提高。尤其是近十余年來(lái)，手術(shù)切除范圍與復(fù)雜性較前均有顯著增加，但圍手術(shù)期病死率反而下降。在較大規(guī)模的胰腺治療中心，胰十二指腸切除術(shù)的病死率已低于3%，客觀上反映出手術(shù)技術(shù)、圍手術(shù)期管理等多學(xué)科、多環(huán)節(jié)的不斷進(jìn)步。然而，胰腺癌切除率的提高或可在短期內(nèi)改善患者癥狀，但并未提高患者的生存率，患者仍多于術(shù)后1年左右出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。美國(guó)單中心回顧性研究結(jié)果顯示，20年來(lái)胰腺癌患者預(yù)后無(wú)顯著改善[1]。因此，外科醫(yī)師在注重手術(shù)切除率的同時(shí)，更應(yīng)注重改善患者的生存率。對(duì)聯(lián)合血管切除、聯(lián)合器官切除術(shù)后可能發(fā)生的并發(fā)癥及患者可能的生存獲益需有清醒的認(rèn)識(shí)及理性的評(píng)價(jià)。目前應(yīng)特別注意兩種傾向，其一是由于技術(shù)、客觀條件等原因表現(xiàn)得過(guò)于保守，使部分有望根治的患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)；其二是過(guò)于冒進(jìn)，為切除而切除，往往以R1切除甚至R2切除結(jié)束手術(shù)，患者短期內(nèi)即發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)益于患者生活質(zhì)量及生存期的改善。上述兩種傾向均應(yīng)注意避免，目前尤應(yīng)注意后者。

3 重視對(duì)“可能切除”的胰腺癌及新輔助治療的臨床研究

3.1“可能切除”的胰腺癌的定義 在可切除性評(píng)估方面，既往將胰腺癌分為可切除和不可切除兩類。隨著影像學(xué)的發(fā)展、手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步及在MDT理念的指導(dǎo)下，目前臨床上從傳統(tǒng)認(rèn)為“不可切除”的患者中專門(mén)分出“可能切除”的一類患者，并對(duì)其進(jìn)行了明確的定義，單獨(dú)進(jìn)行臨床研究。目前對(duì)“可能切除”的胰腺癌的定義，來(lái)自M.D.Anderson腫瘤中心、美國(guó)肝膽胰學(xué)會(huì)、NCCN等專業(yè)機(jī)構(gòu)或?qū)W術(shù)團(tuán)體，2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組亦發(fā)表了相關(guān)定義[2]，內(nèi)涵基本一致，均基于胰腺CT等影像學(xué)檢查，核心標(biāo)準(zhǔn)是腫瘤是否合并血管浸潤(rùn)及受累血管是否可切除重建，其中以NCCN標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最為廣泛[3]。對(duì)“可能切除”胰腺癌治療策略的研究是目前的熱點(diǎn)，對(duì)其定義的另一種解讀即為技術(shù)上雖然可以切除，但直接手術(shù)導(dǎo)致R1切除甚或R2切除的可能性很大，改善患者預(yù)后的作用有限。也就是說(shuō)，由腫瘤學(xué)角度，對(duì)“可能切除”胰腺癌直接手術(shù)往往難以根治，故提倡對(duì)此類患者開(kāi)展新輔助治療，以提高R0切除率。“可能切除”概念的提出，也帶動(dòng)和促進(jìn)了聯(lián)合血管切除、新輔助治療、腫瘤切緣的規(guī)范化判定等相關(guān)技術(shù)和學(xué)科的發(fā)展。

3.2 新輔助治療的意義 目前的研究認(rèn)為，胰腺癌的新輔助治療有以下臨床意義：（1）減小瘤體或使腫瘤降期，增加陰性切緣的概率。（2）及早控制潛在的微轉(zhuǎn)移灶。（3）新輔助治療期間評(píng)估腫瘤的生物學(xué)行為，如出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腫瘤局部進(jìn)展，則不選擇手術(shù)治療。此部分患者即使直接手術(shù)，因生物學(xué)行為惡劣，亦難有生存獲益。（4）一旦患者出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，術(shù)后相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不能接受化療，會(huì)導(dǎo)致治療延誤，而患者術(shù)前多有較好的藥物耐受性。（5）手術(shù)可使術(shù)野內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)改變，破壞血管供應(yīng)，導(dǎo)致局部氧濃度下降，影響術(shù)后機(jī)體對(duì)放化療的敏感性，降低放化療效力，而術(shù)前進(jìn)行可避免上述不足。

3.3 新輔助治療存在問(wèn)題及對(duì)其的評(píng)價(jià) 胰腺癌術(shù)前新輔助治療是目前熱點(diǎn)課題，已有的研究結(jié)果對(duì)其基本持肯定態(tài)度，但也存在相當(dāng)爭(zhēng)議，主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)。（1）目前所有關(guān)于新輔助治療的臨床研究均為單中心研究，以回顧性研究為主，為數(shù)極少的幾項(xiàng)前瞻性研究樣本量較小，循證等級(jí)不高。（2）不同研究間存在較大異質(zhì)性?！翱赡芮谐钡囊认侔╇m有明確定義，但在手術(shù)指征的判斷上仍存在較大差異。（3）缺乏新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，導(dǎo)致不同研究間可比性不高。目前歐美國(guó)家研究者正在開(kāi)展質(zhì)量較高的評(píng)價(jià)新輔助治療效果的研究，待相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表，會(huì)有對(duì)其臨床意義更為客觀的評(píng)價(jià)[4]。我國(guó)目前針對(duì)“可能切除”的胰腺癌研究不多，新輔助治療的相關(guān)研究基本為空白，其中臨床醫(yī)師的認(rèn)可度及理念是更重要的影響因素。因此，我國(guó)外科應(yīng)開(kāi)展針對(duì)新輔助治療的臨床研究，在藥物敏感性、患者耐受性及治療方案等方面統(tǒng)計(jì)和分析中國(guó)自己的數(shù)據(jù)。

4 重視對(duì)手術(shù)標(biāo)本切緣狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)化判定

既往對(duì)胰腺癌標(biāo)本切緣的判斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，導(dǎo)致R0切除及R1切除之間局部復(fù)發(fā)率及預(yù)后差異不明顯。為規(guī)范切緣的判斷標(biāo)準(zhǔn)以利于學(xué)術(shù)交流及臨床研究，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)界達(dá)成共識(shí)，采用歐洲標(biāo)準(zhǔn)即“1 mm原則”為判斷R0切除或R1切除的標(biāo)準(zhǔn)，切緣1 mm以上無(wú)腫瘤細(xì)胞方為R0切除，否則為R1切除[5]。所謂“1 mm”為人為定義，以此為標(biāo)準(zhǔn)，R0切除及R1切除之間在局部復(fù)發(fā)率及預(yù)后等方面差異顯著。鑒于胰腺的特殊解剖部位及其與周?chē)艿呐応P(guān)系，大多數(shù)胰腺癌為R1切除。目前對(duì)R1切除的意義尚存爭(zhēng)議，一般認(rèn)為，R1切除后患者的預(yù)后較R2切除有明顯改善。手術(shù)治療胰腺癌的基本原則為力爭(zhēng)R0切除，但難以避免會(huì)以R1切除作為結(jié)果，但應(yīng)盡量避免R2切除。R2切除與僅行姑息短路手術(shù)的患者比較，預(yù)后差異不明顯[6]。

5 關(guān)于圍手術(shù)期并發(fā)癥問(wèn)題

胰十二指腸切除術(shù)后圍手術(shù)期病死率顯著下降，但并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯降低，說(shuō)明該術(shù)式本身仍具有較高的風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)雜性。胰瘺仍是胰腺術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥。近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，圍繞“胰瘺”問(wèn)題所進(jìn)行的重建術(shù)式的改良方法層出不窮，達(dá)數(shù)十種之多，但胰瘺發(fā)生率并無(wú)顯著下降，這也客觀說(shuō)明尚無(wú)較其他重建方法有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的改良術(shù)式。既往關(guān)于胰瘺的相關(guān)研究，多以單中心回顧性研究為主，是術(shù)者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的積累與總結(jié)，影響力均有限，往往難以被其他研究者所重復(fù)，亦反映出胰瘺臨床研究的特殊性及復(fù)雜性?，F(xiàn)有的研究結(jié)果中，尚無(wú)一種重建術(shù)式顯著優(yōu)于其他吻合方式。目前基本共識(shí)為不同的胰腺消化道重建術(shù)式對(duì)術(shù)后胰瘺的影響并無(wú)明顯差異，是否發(fā)生胰瘺除術(shù)者技術(shù)性因素外，與胰腺質(zhì)地、胰管直徑等更具相關(guān)性。所以，術(shù)者可據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)及對(duì)某一術(shù)式的熟練程度，因地制“胰”，適當(dāng)選擇。在此背景下，更應(yīng)強(qiáng)調(diào)術(shù)者技術(shù)性因素對(duì)胰瘺發(fā)生的影響，并力求將可控的技術(shù)性指標(biāo)完成到極致，即從術(shù)者層面提高吻合的質(zhì)量[7]。

6 精準(zhǔn)理念在胰腺外科的應(yīng)用

關(guān)于腫瘤的外科治療及綜合治療，既往多以“標(biāo)準(zhǔn)”“規(guī)范”作為指導(dǎo)思想，其內(nèi)涵是“異病同治”；近年來(lái)提倡精準(zhǔn)理念，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，內(nèi)涵是“同病異治”，兩種指導(dǎo)思想內(nèi)涵不同。“同病異治”以對(duì)疾病本質(zhì)的深刻認(rèn)識(shí)為基礎(chǔ)，針對(duì)不同個(gè)體的病變機(jī)制及腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)，個(gè)體化靶向施治。最近Bailey等[8]利用測(cè)序技術(shù)分析456例胰腺癌患者10類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中32種基因的變化，根據(jù)上述基因變化將胰腺癌分為4種亞型，不同亞型間存在不同的分子基礎(chǔ)及腫瘤發(fā)生機(jī)制，為可能的精準(zhǔn)治療提供了基礎(chǔ)，但距臨床應(yīng)用距離尚遠(yuǎn)?？梢?jiàn)，作為理念及愿景，“精準(zhǔn)”非常值得追求及提倡，但還難以超越目前“標(biāo)準(zhǔn)”“規(guī)范”對(duì)腫瘤治療的指導(dǎo)意義。在對(duì)腫瘤發(fā)生及其本質(zhì)認(rèn)識(shí)尚淺的現(xiàn)實(shí)背景下，“標(biāo)準(zhǔn)”“規(guī)范”仍具現(xiàn)實(shí)意義，但不可避免會(huì)導(dǎo)致治療無(wú)效、弊大于利等不良結(jié)果，臨床醫(yī)師應(yīng)力爭(zhēng)使其不良反應(yīng)降至最低，并使患者最大獲益。

綜上所述，胰腺癌的臨床研究進(jìn)展雖多，但突破較少，熱點(diǎn)很多，但亮點(diǎn)很少，提高胰腺癌的診治水平仍任重道遠(yuǎn)。在治療策略層面，改善胰腺癌患者預(yù)后的根本出路，有賴于早期診斷、外科手術(shù)、敏感性高的化療及靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用。未來(lái)的研究方向應(yīng)更注重腫瘤生物學(xué)行為，在基礎(chǔ)與臨床之間不斷轉(zhuǎn)化，并相應(yīng)采取個(gè)體化的診治措施與方案。

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（本文轉(zhuǎn)載自《中華外科雜志》2016年第54卷第6期）

100034 北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科（楊尹默）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)院外科（趙玉沛）

趙玉沛，E-mail：zhao8028@263.net