郭鳳梅 邱海波

●述 評

思考與解讀Sepsis新定義和診斷標準

郭鳳梅 邱海波

病原微生物侵入人體無菌部位引起感染，Sepsis則是感染導致器官功能障礙的臨床綜合征。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的進步，Sepsis患者的治療期得到延長，且越來越多的患者需要在ICU進行治療，疾病的嚴重性和醫(yī)療費用的增長使得Sepsis一直受到臨床診療的關(guān)注。十多年來，隨著對Sepsis器官與細胞功能障礙研究及病理生理機制認識的深入，對Sepsis定義和診斷更新的需求日益迫切。

1 Sepsis的傳統(tǒng)概念和診斷標準

1991年美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）和美國危重病醫(yī)學會（SCCM）召開聯(lián)席會議，定義Sepsis為感染引起的全身炎癥反應綜合征（SIRS）（Sepsis 1.0）。當Sepsis患者出現(xiàn)器官功能障礙時定義為重癥感染（severe sepsis），而感染性休克則是severe sepsis的特殊類型，即重癥感染導致的循環(huán)衰竭，表現(xiàn)為經(jīng)充分液體復蘇仍不能糾正的低血壓和組織低灌注[1]。2001年SCCM/歐洲危重病醫(yī)學會（ESICM）/ACCP等舉行了華盛頓聯(lián)席會議，對Sepsis 1.0進行修訂，細化Sepsis的診斷，提出了包括感染或可疑感染、炎癥反應、器官功能障礙、血流動力學或組織灌注指標的診斷標準，即Sepsis 2.0[2]，但實質(zhì)上Sepsis診斷的核心仍是感染及其引起的SIRS。

2 Sepsis新定義和診斷標準

2.1 背景 隨著研究和認識的深入，以感染和SIRS為核心的Sepsis診斷標準逐漸受到質(zhì)疑。質(zhì)疑的主要焦點為SIRS在Sepsis診斷中的作用。越來越多的研究顯示，感染不僅引起機體產(chǎn)生炎癥反應，而且導致免疫反應、凝血、神經(jīng)內(nèi)分泌等的變化。因此，SIRS可能不足以客觀、特異地體現(xiàn)感染引起的機體反應，導致其對Sepsis診斷的敏感性和特異性下降。近年有研究顯示，依據(jù)Sepsis 1.0的診斷標準，2003—2011年Sepsis的診斷率提高了170%，而同期最常見的感染、肺炎的診斷率卻下降了22%[3]，提示并非所有被診斷的患者均是Sepsis。來自澳大利亞和新西蘭的研究則顯示，感染伴發(fā)器官功能衰竭的患者中，有1/8的患者并不符合SIRS診斷標準[4]。提示基于SIRS的Sepsis診斷標準的敏感性和特異性均不理想。

另外，感染性休克作為重癥感染的特殊類型，雖然定義為經(jīng)充分液體復蘇仍不能糾正的低血壓和組織低灌注，但在臨床實際中液體復蘇、低血壓和組織低灌注的評價缺乏統(tǒng)一的標準。不同研究中診斷感染性休克所采用的血壓標準、乳酸水平、血管活性藥物和液體復蘇量等均存在差異，因而導致研究間產(chǎn)生明顯的異質(zhì)性，不利于對感染性休克的深入探討。因此，更新和修訂Sepsis的定義與診斷標準被提上日程。

2.2 方法 2014年1月，來自SCCM和ESICM的19名感染和流行病學等領(lǐng)域的專家組成專家組，旨在探討和修訂Sepsis定義與診斷標準，以改善Sepsis的早期診治，并有利于Sepsis流行病學調(diào)查、治療研究等的同質(zhì)性的提高。

Sepsis診斷標準的制定基于臨床病例大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學分析。專家組納入賓夕法尼亞州12家醫(yī)院2010—2012年間共130萬例患者中的可疑感染患者，采用Sepsis相關(guān)器官功能衰竭評分（SOFA）、SIRS標準、logistic器官功能障礙系統(tǒng)（LODS）評分、以及采用獨立樣本通過多因素logistic回歸分析構(gòu)建的快速SOFA（qSOFA）評分[qSOFA評分包括3項評價指標：收縮壓≤100mmHg（1 mmHg＝0.133kPa），呼吸頻率≥22次/min，意識改變]，對預測患者預后的效度進行比較，并采用2008—2013年165家醫(yī)院的70余萬份病歷的4個數(shù)據(jù)集對結(jié)果進行確證分析，以制定Sepsis的診斷標準。

其次，專家組對美國1992—2015年發(fā)表的成年感染性休克患者的觀察性研究進行系統(tǒng)回顧及Meta分析，以獲得影響感染性休克診斷和預后判定的指標，通過Delphi過程確定低血壓、血乳酸水平及升壓藥物治療作為隊列研究的驗證指標進行驗證，最后制定感染性休克的診斷標準[5]。

2.3 新定義和診斷標準 新定義指出，Sepsis指宿主對感染產(chǎn)生的失控反應，并出現(xiàn)危及生命的器官功能障礙。該定義強調(diào)了感染導致器官功能損害的機制及其嚴重性，臨床治療中需要對患者進行及時識別和干預。針對ICU和非ICU患者，Sepsis新的診斷標準有所區(qū)別。對于ICU的感染或可疑感染患者，當SOFA評分≥2分時，診斷為Sepsis；對于非ICU感染或可疑感染患者，qSOFA評分出現(xiàn)兩項（收縮壓≤100mmHg，呼吸頻率≥22次/ min，意識改變）或兩項以上陽性時診斷為Sepsis（Sepsis 3.0）。

新定義指出，感染性休克指感染導致的循環(huán)衰竭和細胞代謝異常，是Sepsis的一個亞型。診斷標準為Sepsis患者經(jīng)積極液體復蘇后仍需要升壓藥物維持平均動脈壓≥65 mmHg，并且血乳酸＞2mmol/L（Sepsis 3.0）[5]。

Sepsis 3.0強調(diào)Sepsis是宿主對感染產(chǎn)生的失控反應，并出現(xiàn)危及生命的器官功能障礙，體現(xiàn)了對Sepsis認識的進步。專家組認為SIRS不能特異性地反映機體對感染產(chǎn)生的失控反應，因此，Sepsis 3.0不再采用SIRS概念。新定義中包含器官功能損害，因此Sepsis 1.0中的重癥感染的定義和診斷被取消，不再沿用。

3 爭議與挑戰(zhàn)

Sepsis 3.0是繼Sepsis 2.0后15年來進行的定義和診斷標準的更新，體現(xiàn)了對感染及其導致的機體反應失控和器官功能損害的思考，反映了臨床研究和診療的進步。一經(jīng)發(fā)布，即引起國內(nèi)外學者的廣泛關(guān)注。新定義和診斷標準的制定將有利于規(guī)范Sepsis的診斷，有助于臨床研究及流行病學調(diào)查的開展和同質(zhì)性的提高。但感染導致的機體失控反應機制目前尚未完全闡明，新的診斷標準來源于復雜的回顧性研究，故Sepsis 3.0一經(jīng)發(fā)表即遭到質(zhì)疑和挑戰(zhàn)[6]。

質(zhì)疑指出：（1）SOFA評分是疾病嚴重程度評分，作為診斷標準是否合理，值得商榷；而當感染患者SOFA評分≥2分時往往病情已較為嚴重，此時才做出Sepsis的診斷，可能不利于早期識別和處理。（2）qSOFA評分源于非ICU患者的回顧性研究分析結(jié)果，通常ICU外患者的臨床信息難以較全面采集，可能導致qSOFA評分的制定缺乏全面客觀的數(shù)據(jù)信息基礎(chǔ)；當前qSOFA評分可能敏感性過高而特異性不足，如基礎(chǔ)血壓低于100 mmHg患者，疼痛、煩躁等導致呼吸頻率≥22次/min即達qSOFA標準，可能導致Sepsis的過度診斷。（3）有專家認為新的診斷標準未涉及感染的診斷，重癥患者非感染性疾病也可產(chǎn)生器官功能損害而達到SOFA評分≥2分，如果對非感染性疾病不加鑒別而診斷為可疑感染，則導致Sepsis的過度診斷。（4）不同Sepsis患者基礎(chǔ)疾病不同、感染受損器官不同，其病理生理改變、疾病嚴重程度等可能存在差異，新定義和診斷標準不能充分體現(xiàn)不同Sepsis患者對感染的反應程度和疾病嚴重程度等的區(qū)別。

4 思考

對Sepsis 3.0的質(zhì)疑和挑戰(zhàn)體現(xiàn)了認識的進步與審慎思考，也反映出Sepsis的復雜性和臨床診療的重要性。盡管如此，Sepsis和感染性休克的新定義較以往的定義更深入地概述了感染導致機體產(chǎn)生失控反應和器官功能損害的病理生理機制，顯示了對該病探索和研究的進展與進步。

Sepsis 3.0診斷標準的產(chǎn)生基于臨床大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學分析結(jié)果，其對Sepsis診斷的時效性需前瞻性研究以進一步驗證。人體多部位多器官可發(fā)生感染，而感染病原體種類繁多，不同病原體感染導致的臨床特征各不相同，因此，Sepsis診斷標準很難對感染做出全面的易于臨床可操作的判定依據(jù)；而事實上當患者出現(xiàn)器官功能損害時，應考慮感染的可能并進行篩查。但對Sepsis而言，疾病進展源于感染，隨后機體產(chǎn)生失控反應，病程中出現(xiàn)器官功能損害，病情進展則導致器官功能損害加重并危及生命?？梢?，Sepsis與休克類似，是病情隨著時間逐漸發(fā)生發(fā)展的過程，因此，以SOFA評分為診斷標準可能導致延遲診斷，同時也不能涵蓋并體現(xiàn)病情變化的過程。Sepsis 3.0中SIRS診斷標準雖不再沿用，但機體對感染所產(chǎn)生的反應仍客觀存在。相信隨著研究的繼續(xù)與進步，未來會制定出恰當?shù)脑\斷標準以體現(xiàn)感染及其導致的機體失控反應，從而有助于實現(xiàn)Sepsis的早期識別和診斷，并體現(xiàn)病情動態(tài)變化的特征。隨著感染細胞分子生物學研究的進展，將有助于實現(xiàn)以分子生物學導向的Sepsis診斷，從而提高診斷的敏感性和特異性，并有助于分層診斷。而感染基因組學的進展，必將實現(xiàn)Sepsis預測、診療和預后評價等的個體化和精準化。

[1] American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference:definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis [J].Crit Care Med,1992,20(6):864-874.

[2] Levy M M,Fink M P,Marshall J C,et al.2001 SCCM/ESICM/ACCP/A－TS/SIS International Sepsis Definitions Conference[J].

Intensive Care Med,2003,29(4):530-538.

[3] Rhee C,GohilS,Klompas M.Regulatorymandates forsepsis carereasons for caution[J].N EnglJ Med,2014,370(18):1673-1676.

[4] Schlapbach L J,Straney L,Alexander J,et al.Mortality related to invasive infections,sepsis,and septic shock in critically illchildren in Australia and New Zealand,2002-13:a multicentre retrospective cohort study[J].Lancet Infect Dis,2015,15(1):46-54.

[5] Singer M,Deutschman C S,Seymour C W,et al.The Third InternationalConsensus Definitions for Sepsis and Septic Shock(Sepsis-3)[J].JAMA,2016,315(8):801-810.

[6] Simpson S Q.New Sepsis Criteria:A Change We Should Not Make [OL/J].Chest,2016,[2016-03-02].http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/26927525.[published online ahead of print Feb 26,2016]．

（本文轉(zhuǎn)載自《中華內(nèi)科雜志》2016年第55卷第6期）

210009 南京，東南大學附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學科

邱海波，E-mail：haiboq2000@163.com