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重型再生障礙性貧血轉化為伴遺傳學異常急性髓細胞白血病M4 1例并文獻復習

姜娜,盧振霞,孫延霞,張清,白元松,趙亞男,韓冷,楊楊,代恩勇*

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 腫瘤血液科,吉林 長春130033)

再生障礙性貧血( aplastic anemia,AA) 是指以造血干細胞數(shù)量減少和質的缺陷為主所致的骨髓造血功能衰竭綜合征,骨髓中造血組織被脂肪組織替換,無惡性細胞浸潤,無廣泛網(wǎng)硬蛋白纖維增生,病因不明,主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細胞減少以及貧血、出血、感染。少部分患者病程中可發(fā)生惡性克隆性轉變,即MDS和(或)AML(MDS/AML),查閱國內外文獻,AA轉化為急性髓細胞白血病的病例鮮有報道,其中惡性克隆成伴有復雜核型遺傳學異常的M4型急性白血病者尚無報道,現(xiàn)就我院腫瘤血液科收治的一例AA轉化為伴遺傳學異常的M4型白血病病例報道如下,以期通過對該病例的探究,查閱、復習相關文獻,深入探討遺傳學異常對惡性克隆轉變發(fā)生及預后的指導意義。

1臨床資料

1.1一般資料患者,女性,26歲,因乏力伴瘀斑8年,間斷陰道流血16個月于2014年10月28日入我院。該患8年前無明顯誘因出現(xiàn)皮膚散在瘀斑,于中國科學院血液病醫(yī)院行骨髓活檢病理及骨髓細胞學檢查,提示增生減低,骨髓小粒細胞面積10%-30%,以非造血細胞為主,骨髓增生極度低下,少量粒紅系細胞散在分布,未見巨核細胞,淋巴細胞散在分布,鐵染色(-),明確診斷為“再生障礙性貧血”,結合血象、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)及臨床表現(xiàn),根據(jù)AA分型診斷標準,分型為“重型再障-Ⅱ型”。經過了以環(huán)孢素、雄激素為基礎的免疫治療(IST)及間斷粒細胞刺激因子升白細胞治療5年,后因肝功能異常改用中藥維持治療,期間病情較穩(wěn)定,血象維持在：白細胞(2-6)×109/L,血紅蛋白(100-130)g/L,血小板(50-100)×109/L,無明顯感染及出血等惡性不良事件,病史長達8年。

1.2輔助檢查入我科后查血常規(guī)示：WBC4.05×109/L,NEUT0.72×109/L,Hb47.0 g/L,PLT7×109/L。行骨髓象檢查,示粒系增生,以原始粒細胞為主，單核細胞明顯增多,以幼單為主,符合急性髓細胞白血病M4型骨髓象。流式細胞術檢測免疫表型示：原始向單核細胞延伸的分布區(qū)域內可見異常細胞群體,約占有核細胞的58.3%,表達CD38、CD117、MPO、少數(shù)細胞表達CD56、CD64,單核細胞比例增高,考慮為急性髓系細胞白血病AML-M4可能。染色體核

型為：47,XX,+8,der(18,21)(q10,q10),+21[14]/48,idem,+21[4]。

1.3診療經過根據(jù)急性髓系白血病NCCN指南診斷標準,該患明確診斷為急性粒單核細胞白血病(AML-M4),高危組。因患者有高熱、不除外闌尾炎及盆腔感染,同時伴有重度貧血及產后陰道出血,支持對癥治療后行[DA]方案誘導緩解化療2周期后達PR,未接受進一步化療,6個月后死亡。

2討論

隨著AA治療方案的日臻完善,以IST、粒細胞刺激因子為主的經典方案治療的AA患者獲得長期生存,與此同時,獲得長期生存的AA患者發(fā)生惡性克隆性演變呈逐年增多趨勢,且由AA轉化而來的MDS/AML預后較原發(fā)性MDS/AML差,病死率高[1-3]。再生障礙性貧血的發(fā)病機制為骨髓造血衰竭,而MDS/AML的發(fā)病機制為骨髓惡性克隆增殖,兩者間表面上看似相互矛盾,從AA演變成MDS/AML的具體機制引人深思,現(xiàn)通過查閱相關文獻,對本病例進行深入探討分析。

患者年齡、發(fā)病前射線、毒物、化學制劑等接觸史、重組人粒細胞集落刺激因子的應用及縮短的端粒長度為AA轉化為MDS/AML的主要危險因素[4]。這些危險因素如何作用于AA患者,使其發(fā)生惡性克隆性演變？進一步對AA轉化為急性白血病的病理生理機制深入研究,查閱相關文獻后可發(fā)現(xiàn),遺傳學異常與AA惡性克隆性演變的發(fā)生、發(fā)展及預后關系最為密切,進而推測這些危險因素可能通過致使基因突變,加重了AA遺傳學的不穩(wěn)定性,改變了骨髓環(huán)境,通過免疫逃逸、凋亡抑制及基因表達改變等機制獲得較強的體內生長優(yōu)勢和(或)惡性增殖潛能,促使了惡性克隆的發(fā)生。

-7和+8是AA患者最常見的克隆性細胞遺傳學異常,亦有研究發(fā)現(xiàn)存在其他核型的基因突變,如-5,9q-,21三體基因突變[5-9]。本病例中患者既發(fā)生了+8染色體突變,同時又伴有+21復雜核型異常,此種復雜基因突變類型尚未有文獻報道,其具體確切的病理生理機制尚未被完全發(fā)現(xiàn),推測其可能與異常免疫反應所介導的骨髓衰竭,造血干/祖細胞(HSC/HPC)基因表達改變和(或)抗凋亡蛋白水平增高,進而獲得凋亡抵抗和增殖優(yōu)勢有關?？赡馨l(fā)生機制如下：(1) +8染色體異常患者CD34+細胞存活素、C-myc和CDI表達均上調,其異常表達可阻斷細胞凋亡信號通路[10],推測其可能為+8異常患者惡性克隆性演變的發(fā)生機制。(2) -7染色體異常細胞可對抗Fas/FasL介導的細胞凋亡,還可發(fā)現(xiàn)其CD34+細胞G-CSF IV亞型受體表達增強且缺乏細胞分化信號[11],由此推測,長期應用rhG-CSF治療的AA患者的骨髓細胞可能通過此種機制表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢增殖活性[12,13]。(3) -5/5q-異常核型亦會表現(xiàn)出惡性克隆性,干擾素反應因子(IRF)-1的編碼基因位于5q31.1,-5/5q-基因突變后因缺乏IRF-1抵抗IFN-γ介導的凋亡,不能發(fā)揮腫瘤抑制效應,繼而獲得體內生長優(yōu)勢。

AA患者一旦發(fā)生惡性克隆性演變成MDS/AML后,其治療方案相對特殊,通過查閱相關文獻,現(xiàn)有的臨床資料表明,由AA轉化的MDS/AML通常比沒有血液病既往史的MDS/AML對細胞毒性化療更耐藥,且疾病過程更為惰性。從個案報道中可以發(fā)現(xiàn),常規(guī)的誘導緩解化療方案多無效,或在誘導緩解過程中,血細胞減少嚴重,即死于感染或出血等不良臨床事件,包括接受造血干細胞移植治療的患者,仍未取得理想治療效果[14,15]。本例中患者雖經過2周期[DA]方案誘導緩解化療達PR,但仍有重度貧血、感染及出血等惡性臨床事件存在,病情惡化最終死亡。由AA轉化的急性白血病(AML)雖尚缺乏有效的治療手段,隨其遺傳學機制進展,分子靶向治療可能成為其有效手段。

AA發(fā)生惡性克隆性轉變后預后差,病死率極高,患者多于轉化為AML/MDS后1-2年內死亡,轉化為MDS/AML后中位生存期為11.5(1-96)個月[5]。目前常規(guī)策略是,在不增加藥物相關不良反應前提下,應用足量免疫抑制劑,爭取達到基本治愈,盡快恢復AA患者正常造血功能,減少G-CSF治療時間,可能會降低其克隆性演變率。也有報道提示,端粒較長者不發(fā)生克隆性細胞遺傳學改變[16,17],因此在高危型AA患者進展為MDS/AML之前,可通過檢測其端粒的長度,調整治療策略以增加其端粒酶活性,此舉措可能有助于減少高危型AA轉化為惡性克隆性疾病的發(fā)生率。盡管如此,臨床上尚無規(guī)范的針對此類患者改善預后的新進展,值得進一步探索。

綜上所述,再生障礙性貧血患者發(fā)生惡性克隆性演變?yōu)橐欢嘁蛩貐⑴c的多步驟的緩慢過程。不同核型的染色體異?？赡転槠浒l(fā)生惡性克隆性演變的基礎及內在原因,年齡、發(fā)病前射線、毒物、化學制劑等接觸史、G-CSF的應用及縮短的端粒長度等危險因素加速了這一過程的發(fā)展,但參與克隆性演變的具體因素及詳細途徑迄今尚未完全明了,針對其遺傳學機制的靶向藥物尚未應用于臨床,長期隨訪、制定完善IST后規(guī)范且行之有效的監(jiān)測策略以及常規(guī)檢測其端粒長度等可能延長克隆性演化發(fā)生的時間或減少克隆演化的發(fā)生率。

參考文獻：

[1]Bacigalupo A,Passweg J.Diagnosis and treatment of acquired aplastic anemia[J].Hematol Oncol Clin North Am,2009,23(2):159.

[2]Bacigalupo A.Treatment strategies for patients with severe aplastic anemia[J].Bone Marrow Transplant,2008,42:S42.

[3]Socié G,Henry-Amar M,Bacigalupo A,et al.Malignant tumors occurring after treatment of aplastic anemia..European Bone Marrow Transplantation-Severe Aplastic Anaemia Working Party[J].The New England Journal of Medicine,1993,329(16):1152.

[4]李星鑫,葛美麗,施均，等.獲得性再生障礙性貧血惡性克隆性演變的長期隨訪研究[J].中華血液學雜志,2011,7：463.

[5]Guo D,Liu Q,Li B,Teng Q.Severe aplastic anemia preceding acute monocytic leukemia in an adult with acquired trisomy 21:A case report[J].ONCOLOGY LETTERS,2014,7 (2):565.

[6]葛美麗,鄭以州.再生障礙性貧血造血干/祖細胞克隆性演變的病理生理機制研究現(xiàn)狀[J].中華血液學雜志,2010 ,11：784.

[7]Kevin K.Aplastic anaemia preceding acute lymphoblastic leukaemia in an adult with isolated deletion of chromosome 9q[J].Leukemia Research 2008,32(12):1936.

[8]Bogdan Dumitriu,Xingmin Feng,Danielle M,et al.Telomere attrition and candidate gene mutations preceding monosomy 7 in aplastic anemia[J].Blood,2015,125(4):706.

[9]馬力,李星鑫,張靜.獲得性再生障礙性貧血克隆性進展為骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血?。?9例臨床分析及文獻復習[J].中華血液學雜志,2015,3：216.

[10]Sloand EM,Pfannes L,Gubin Chen,et al.CD34 cells from patients with trisomy 8 myelodysplastic syndrome(MDS) express early apoptotic markers but avoid programmed cell death by up-regulation of antiapoptotic proteins[J].BLOOD,2007,109 (6):2399.

[11]Sloand EM,Yong AS,Ramkissoon S,et al.Granulocyte colony-stimulating factor preferentially stimulates proliferation of monosomy 7 cells bearing the isoform IV receptor[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2006,13(39):14483.

[12]Locasciulli Anna,Arcese William,Locatelli Franco,et al.Treatment of aplastic anaemia with granulocyte-colony stimulating factor and risk of malignancy[J].Lancet,2001,357(9249):P43.

[13]Ohara A,Kojima S,Hamajima N,et al.Myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia as a late clonal complication in children with acquired aplastic anemia[J].Blood,1997,90(3):1009.

[14]Matloub YH,Brunning RD,Arthur DC,et al.Severe Aplastic Anemia Preceding Acute Lymphoblastic Leukemia[J].Cancer,1993,71(1):264.

[15]Aso T,Okamura T,Shibuya T,et al.A case of hybrid phenotypic chronic myelomonocytic leukemia transformed from aplastic anemia[J].Jpn J Med,1989,28(3):385.

[16]Young NS,Scheinberg P,Calado RT.Aplastic anemia[J].Current opinion in hematology,2008,15(3):162.

[17]Scheinberg P.Prognostic value of telomere attrition in patients with aplastic anemia[J].International Journal of Hematology,2013,97(5):553.

(收稿日期：2015-09-23)

文章編號：1007-4287(2016)03-0500-02

*通訊作者

基金項目:吉林省衛(wèi)生專項項目基金(SCZSY201516)