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確診為LGI1抗體相關(guān)性邊緣葉腦炎的“難治性癲癇”1例

于曉赟,劉松巖,張華文,趙丹陽,王曉爽，李林*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長春130033)

邊緣葉腦炎是指累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等邊緣結(jié)構(gòu)，以急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)以近記憶力缺失、精神行為異常以及癲癇發(fā)作為特點(diǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，最初認(rèn)為此類病變?yōu)槟[瘤相關(guān)性疾病，近年來新型邊緣葉腦炎備受關(guān)注，如神經(jīng)元表面抗體相關(guān)性邊緣葉腦炎，亦稱為神經(jīng)元表面抗體綜合征(NSES)[1],由于人們對此類腦炎認(rèn)識不足，早期易誤診，延誤診治，對其預(yù)后造成不良影響，現(xiàn)將我院收治的1例“難治性癲癇”，最終確診為LGI1抗體相關(guān)性邊緣葉腦炎報(bào)道如下，旨在提高臨床診斷的準(zhǔn)確率和改善患者的預(yù)后。

1臨床資料

患者男性，68歲，因“發(fā)作性抽搐8個(gè)月，加重伴意識障礙2個(gè)月”于2014年12月11日入院?；颊?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)上肢及左側(cè)口角不自主的抽動，手中持物落地，每次持續(xù)1-2秒鐘，無意識障礙，隨后上述癥狀間斷發(fā)生，發(fā)作頻率增加，由最初的1次/幾天逐漸發(fā)展為2-3次/小時(shí),曾于多家醫(yī)院就診考慮癲癇，行視頻腦電圖檢查，發(fā)作時(shí)同期腦電未見癲癇樣放電，可見左側(cè)額、顳區(qū)肌電干擾，未予特殊治療。2個(gè)月后逐漸出現(xiàn)記憶力明顯下降，表現(xiàn)為東西放哪里找不到，感情淡漠，不與外界交流，有時(shí)自言自語，答非所問。再2個(gè)月后夜間突然出現(xiàn)四肢抽搐伴雙眼球上視，呼之不應(yīng)，每次持續(xù)2-3 min，共發(fā)作兩次，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷癲癇，給予口服卡馬西平(1片，2/日)治療，因藥物過敏，改為中藥抗癲癇治療，癥狀控制不佳，同時(shí)頻繁出現(xiàn)發(fā)作性愣神、雙手摸索、咂嘴、自言自語，有時(shí)不認(rèn)家人。一個(gè)月前連續(xù)出現(xiàn)數(shù)次四肢強(qiáng)直陣攣發(fā)作，舌咬傷，伴意識障礙。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，給予安定、左乙拉西坦，苯巴比妥(具體用量不詳)治療，全面性發(fā)作得以控制，但頻繁的自言自語、咂嘴、摸索，不能與人交流，同時(shí)伴睡眠障礙。病程中無頭痛發(fā)熱。為求進(jìn)一步明確診斷及治療來我院。既往體健，否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病病史，偶有飲酒。體檢：血壓：150/93 mmHg,近記憶力減退，定向力及計(jì)算力減退，交流困難。余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯陽性定位體征。輔助檢查：發(fā)病中期頭部MRI(2014-10-20外院)：雙側(cè)放射冠可見多發(fā)點(diǎn)片狀長T1長T2異常信號，F(xiàn)LAIR呈高信號，海馬未見明顯異常。發(fā)病后期頭部MRI(間隔2個(gè)月):雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬見對稱片狀長T1長T2異常信號，F(xiàn)LAIR呈高信號。發(fā)病早期腦電圖(2014-3-21外院)：發(fā)作時(shí)同期記錄左側(cè)額、顳區(qū)肌電干擾，未見典型癲癇放電及局灶性慢波活動。入院查腦電圖(2014-12-11)：背景慢波，全導(dǎo)陣發(fā)性爆發(fā)低波幅4-6 Hz的慢波活動。血清鈉：132.50 mmol/L,肝功(2014-11-26外院)：AST51.00 U/L,ALT105.00 U/L。入院查肝功：ALT60.0 IU/L，r-GGT202 IU/L，LAP49 U/L，GLDH20.6 U/L，TP61.8 g/L。腫瘤標(biāo)志物(2014-12-2外院)：Free-PSA：3.743 ng/ml;PSA：65.777 ng/ml，F(xiàn)er：558.74 ng/ml。入院查腫瘤標(biāo)志物：NSE16.84 ng/ml，PSA11.68 ng/ml，fPSA/PSA比值0.11。復(fù)查腫瘤標(biāo)記物(前列腺)：PSA4.51 ng/ml，fPSA/PSA比值0.08。初步診斷為邊緣葉腦炎，進(jìn)一步血及腦脊液免疫相關(guān)抗體檢查示：LGI1抗體陽性，最終明確診斷為LGI1抗體相關(guān)性腦炎。給予人免疫球蛋白靜脈滴注5天，地塞米松10 mg靜點(diǎn)7天，癥狀明顯改善，可正常交流，大部分記憶恢復(fù)，計(jì)算力、定向力良好，睡眠改善，無抽搐發(fā)作，亦無自言自語、精神恍惚、自動癥狀發(fā)作?；颊咭蟪鲈骸Ｃ雷繕?0 mg口服維持治療，減少苯巴比妥應(yīng)用，繼續(xù)左乙拉西坦抗癲癇治療。2周后隨訪，因患者擔(dān)心藥物副作用，拒服美卓樂及左乙拉西坦數(shù)天，再出現(xiàn)睡眠障礙和多疑、被害妄想等精神癥狀，無癲癇發(fā)作，建議繼續(xù)美卓樂16mg及抗精神障礙對癥治療。3月后隨訪，略欣快，無癲癇發(fā)作，其余神經(jīng)、精神系統(tǒng)檢查正常，腦電圖檢查正常。繼續(xù)美卓樂8 mg維持治療。6月后隨訪，家屬認(rèn)為完全正常，查無神經(jīng)、精神系統(tǒng)異常，停用美卓樂。

2討論

本例為老年男性，亞急性起病，以面臂肌張力障礙為首發(fā)表現(xiàn)，逐漸出現(xiàn)近記憶減退，精神行為異常，癲癇發(fā)作等邊緣葉癥狀，以至于癲癇持續(xù)狀態(tài)，同時(shí)伴有低鈉血癥(考慮可能與下丘腦和腎臟共同表達(dá)LGI1基因有關(guān))，在病程后期，結(jié)合頭部MRI改變不難診斷邊緣葉腦炎，血及腦脊液中LGI1抗體陽性更支持LGI1抗體相關(guān)性邊緣葉腦炎。關(guān)鍵是在疾病早期及時(shí)判斷，給予相應(yīng)免疫學(xué)檢查，早期免疫干預(yù)治療，控制疾病進(jìn)展尤為重要。

LGI1抗體相關(guān)性邊緣葉腦炎屬于最近逐漸被認(rèn)識的神經(jīng)元表面抗體相關(guān)性邊緣葉腦炎中的一種少見類型。到目前關(guān)于該疾病的病因及病理機(jī)制尚不十分清楚。通過閱讀相關(guān)文獻(xiàn)，Vincent 等[2]認(rèn)為此類邊緣葉腦炎是由于血清中存在一種抗體結(jié)合了電壓門控鉀通道，從而導(dǎo)致神經(jīng)元正常的生理功能遭到破壞。McKnight 等[3]通過實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為此類抗體可能與癲癇有關(guān)，因?yàn)樗麄儚陌d癇患者的血中發(fā)現(xiàn)了高低度的鉀通道抗體，而在其他中樞系統(tǒng)破壞性相關(guān)疾病患者中并未發(fā)現(xiàn)此類抗體。到目前，鉀通道復(fù)合物包括富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因1(LGI1)、接觸蛋白2相關(guān)蛋白，接觸蛋白2三種蛋白。其中LGI1是一種鉀離子電壓門控通道上的耦合蛋白，在新皮層和海馬中高度表達(dá)，此類蛋白的缺乏會影響突觸蛋白的連接，同時(shí)減少了在海馬中相關(guān)受體介導(dǎo)的突觸傳遞。

本例患者首發(fā)癥狀為反復(fù)出現(xiàn)頻繁、短暫的左側(cè)上肢及口角的不自主抽動，曾于多家醫(yī)院就診，考慮癲癇，予抗癲癇藥物治療，上述癥狀未見改善，呈進(jìn)行性加重趨勢。經(jīng)過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，本例中患者的首發(fā)癥狀在臨床上稱之為面-臂肌張力障礙(FBDS)，是近些年才發(fā)現(xiàn)的一種特殊表現(xiàn)的發(fā)作形式，與臨床上已知的癲癇發(fā)作類型有所不同，目前對其發(fā)生機(jī)制尚未明確。FBDS主要見于成年人，以反復(fù)發(fā)作的頻繁的、短暫的同側(cè)手臂、面部的肌張力障礙為主要臨床表現(xiàn)，Irani等[4]通過實(shí)驗(yàn)檢測出該疾病患者血清中均具有抗鉀通道復(fù)合物抗體，而LGI1抗體的檢出率高達(dá)89%,約3/4患者以面-臂肌張力障礙為前期主要癥狀。本例由于當(dāng)時(shí)的認(rèn)識的欠缺和診斷條件的局限性，僅僅給予抗癲癇藥物對癥治療，療效不佳，導(dǎo)致患者病情進(jìn)展，出現(xiàn)記憶和認(rèn)知功能下降等嚴(yán)重的腦損害癥狀，最后進(jìn)展為邊緣葉腦炎，延誤病情。從該病例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)提示,對于早期以面-臂肌張力障礙發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的患者,應(yīng)高度警惕LGI1抗體相關(guān)性邊緣葉腦炎的可能,不應(yīng)等待抗體檢測陽性甚至發(fā)現(xiàn)腫瘤才予以治療。面- 臂肌張力障礙發(fā)作通常對免疫治療反應(yīng)較好，而對抗癲癇藥物產(chǎn)生抵抗。目前國內(nèi)外推薦的一線免疫治療方法為：腎上腺皮質(zhì)激素如甲潑尼龍沖擊治療，靜脈注射人免疫球蛋白，血漿置換或三者方法聯(lián)合應(yīng)用；二線免疫抑制治療：環(huán)磷酰胺，利妥昔單抗或二者聯(lián)合[5]。

腦電圖檢查無特異性，本病例中患者早期行腦電圖檢查提示：發(fā)作時(shí)同期腦電顯示左側(cè)額、顳區(qū)肌電干擾；發(fā)作間期未見典型癲癇放電及局灶性慢波活動。發(fā)病后期腦電顯示：慢波背景，全導(dǎo)陣發(fā)性爆發(fā)低波幅4-6Hz的慢波活動?？紤]與患者多次發(fā)作引起的嚴(yán)重缺氧性腦損傷以及應(yīng)用中樞抑制藥物：苯巴比妥類，安定類藥物，從而導(dǎo)致大腦皮層和皮層下高度抑制狀態(tài)，腦電圖出現(xiàn)爆發(fā)-抑制。早期的核磁檢查結(jié)果并未見相關(guān)改變，后期才出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)的影像學(xué)上改變，尤其是FLAIR序列上特別明顯，考慮可能因該技術(shù)可抑制自由水(如腦脊液)的信號，而腦組織信號不受影響，使得邊緣系統(tǒng)的病灶得以顯現(xiàn)。很遺憾的是，該患者后期就診于我院時(shí)，因病情加重，無法配合行DWI及波普分析檢查，未得到相關(guān)結(jié)果。血及腦脊液免疫相關(guān)抗體檢查示：LGI1抗體陽性，對早期診斷提供重要價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ramanathan S,Mohammad SS,Brilot F,et al.Autoimmune encephalitis:recent updates and emerging challenges[J].J Clin Neurosci,2014,21:722．

[2]Vincent A，Buckley C，Schott JM，et al．Potassium channel antibodyassociated encephalopathy:a potentially immunotherapy-responsiveform of limbic encephalitis[J]．Brain，2004，127(3):701．

[3]McKnight K，Jiang Y，Hart Y，et al．Serum antibodies in epilepsy and seizure-associated disorders[J]．Neurology，2005，65(11):1730．

[4]Irani SR，Michell AW，Lang B，et al．Faciobrachial dystonic seizures precede LGI1-antibody limbic encephalitis[J]．Ann Neurol，2011，69(5):892．

(收稿日期：2015-09-16)

文章編號：1007-4287(2016)03-0492-02

*通訊作者

基金項(xiàng)目：吉林省產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究與開發(fā)專項(xiàng)項(xiàng)目(JF2012C006-13)