段立欣，楊　偉，任英紅

(1.中國人民解放軍第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西　寶雞　721000；2.陜西省商洛市中心醫(yī)院，陜西　商洛　726000)

全腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移癌回顧分析

段立欣1，楊偉2，任英紅2

(1.中國人民解放軍第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西寶雞721000；2.陜西省商洛市中心醫(yī)院，陜西商洛726000)

[摘要]目的：評估替莫唑胺聯(lián)合全腦放療兩周與單獨全腦放療治療實體瘤腦轉(zhuǎn)移癌臨床效果。方法：40例患者分為兩組：一組20例接受WBI(30 Gy/f，2weeks)聯(lián)合替莫唑胺 250 mg/d。另一組20例接受同樣放療方案。結(jié)果：替莫唑胺加全腦放療組患者的OR 60.7%，對照組OR 25% (P=0.038)。試驗組和對照組中位PFS分別是10 m(CI，5.6-14.3 m)和4 m(2.0~6.2 m)(P=0.003)。OS分別為10 m和6 m，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.114)。結(jié)論：WBI加每天固定劑量的替莫唑胺耐受性好與單純WBI局部腦轉(zhuǎn)移瘤控制效果顯著。

[關鍵詞]全腦放療；替莫唑胺；腦轉(zhuǎn)移癌

Abstract：ObjectiveTo evaluated the use of Temozolomide (TMZ) concomitant with Whole-brain irradiation (WBI) without adjuvant TMZ vs.WBIalone in patients with Brain metastases (BM) from solid tumours.MethodForty patients were divided into the following groups：20 patients received WBI (30 Gy in 10 fractions over 2 weeks) concomitant with oncedaily 250 mg TMZ on Mondays to Fridays.20 patients received the same schedule of WBI alone.ResultsThe objective response (OR) was 60.7% for the TMZ plus WBI arm，25% for the control arm(P=0.038).Progression-free survival(PFS) were 10 months (CI，5.6-14.3 months) and 4 months (2.0~6.2 months) for the TMZ plus WBI and control arms，respectively(P=0.003).Overall survival(OS) of 10 Months for the TMZ plus WBI arm and 6 months for the control arm，respectively.the difference wasn′t statistically significant (P=0.114).ConclusionA daily fixed dose of TMZ during WBI without adjuvant TMZ significantly improves local control of BM compared with WBI alone.

[收稿日期：2015-01-12編校：王麗娜]

Retrospective Analysis of the Efficacy of Temozolomide plus Concomitant Radiotherapy in the treatment of Patients with Brain MetastasesDUANLi-xin1,YANGWei2,RENYing-hong2(1.DepartmentofNeurology，ThePLAThirdHospital,Baoji721000,China;2.ShangluoCentralHospital，Shangluo726000,China)

Key Words:Whole brain radiotherapy;Temozolomide;Brain metastases

超過40%成年晚期癌癥患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，最后形成腦瘤[1]。支持治療的情況下中位生存期1~2個月[2]。不同分割和總劑量的WBI治療腦轉(zhuǎn)移瘤中位生存期接近4.2 m。因為血腦屏障阻止藥物在顱內(nèi)達到治療的濃度，單獨的系統(tǒng)化療并沒有改善腦轉(zhuǎn)移瘤的預后。與WBI聯(lián)合的幾種化療藥并沒有表現(xiàn)出有效性。替莫唑胺是一種口服烷化劑可以透過血腦屏障，替莫唑胺通過增加每日劑量和使用頻率增強抗腫瘤的效率[3-4]。這項回顧分析的目的評估是否固定日高計量替莫唑胺聯(lián)合WBI與單獨WBI相比能夠獲得較高的緩解。

1資料與方法

1.1一般資料：對2008年~2010年間我院所有轉(zhuǎn)移瘤患者資料進行收集。所有患者治療前簽署知情同意書。主要客觀依據(jù)客觀緩解率、PFS、毒性和OS。其中20例患者進行替莫唑胺加全腦放療治療另外20例患者單純進行放療?；颊叩奶嘏R床點見表1。替莫唑胺加全腦放療組固定劑量替莫唑胺推薦250 mg/d，持續(xù)5 d每周聯(lián)合放療30 Gy/f，持續(xù)2周，對照組單純同等量全腦放療。

1.2入組條件：入組研究的患者KPS≥50，預期壽命≥12周，年齡18~80，至少一處腦轉(zhuǎn)移。其他實驗室檢查和增強MRI在臨床實驗開始2周內(nèi)完成。試驗室檢查要求中性粒細胞 >1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血尿素氮≤8.0 mol/L,血肌酐 ≤100 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶在正常的2倍以內(nèi)。評估包括完整病史、KPS評分、肌無力及神經(jīng)系統(tǒng)檢查?；颊吲懦龢藴?，已接受腦部腫瘤或轉(zhuǎn)移灶放療或手術。

表1患者臨床資料

臨床特征TMZ+WBI(n=20)WBI組(n=20)P值性別 男7(46.7)8(53.35)0.744 女13(52)12(48)年齡 <6511(45.8)13(54.2)0.519 ≥659(56.3)7(43.8)KPS <707(50)7(50)1.00 ≥7013(50)13(50)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量 112(60)8(40)0.206 >18(40)12(60)

另外，之前接受過3周系統(tǒng)化療或2周口服化療，腦膜轉(zhuǎn)移，碘劑過敏，不能口服，懷孕或哺乳。

1.3隨訪和療效評價：首次隨訪在治療完成后兩周，其后每兩月隨訪，直到失訪或死亡。隨訪包括臨床評估，腦MRI和標準生物化學檢測。不良事件包括評估和分級依據(jù)NCI技術標準 (NCI-CTCAE) v3.0分級?；颊呔徑庖罁?jù)頭顱MRI，按照RECISTNR分類。NR包括SD和PD，OR包含CR和PR。

1.4統(tǒng)計分析：評估OR和其他變量分類進行卡方檢驗或Fisher′s確切概率檢驗。PFS計算從起始治療到疾病進展，臨床表現(xiàn)或MRI或死亡。OS計算為死亡和最后隨訪。生存變量評估用Kaplan-Meier 和治療組生存率比較應用log-rank。所有數(shù)據(jù)應用SPASS17.0軟件包進行分析。

2結(jié)果

2.1療效評價：接受替莫唑胺加全腦放療的患者OR 60.7%，對照組25%(P=0.038)。替莫唑胺加全腦放療組與對照組相比無進展生存期有統(tǒng)計學差異10 m[CI，4.7~18.9 m]vs 4 m[CI，2.0~6.2 m](P= 0.003);(Fig.1)。替莫唑胺加全腦放療組OS 8m(CI，5.6-14.3 months)，對照組8.1 m (CI，5.9-10.1 months)，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.84);見表1。OS差異無統(tǒng)計學意義(P=0.114)。見表2。

2.2不良反應評價：替莫唑胺加全腦放療治療結(jié)束后兩周，7/20(35%)患者表現(xiàn)為淋巴細胞減少3級和1/20 (0.05%)淋巴細胞減少4級。另外2/20 (10%) 替莫唑胺加全腦放療組患者血小板減少3-4級和1(0.05%) 白細胞減少3級，1例在對照組。沒有其他血液學毒性。替莫唑胺加全腦放療組1/20 (0.05%)出現(xiàn)惡心版嘔吐3級，1例在對照組。治療結(jié)束兩周后有3例患者在替莫唑胺加全腦放療表現(xiàn)ALT，AST增加1級。沒有患者表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀。

療效評價TMZ+WBI(n=20)WBI組(n=20)P值OR17(60.7)11(25)0.038NR3(39.3)9(75)

3討論

既往臨床病例回顧分析認為是否聯(lián)合替莫唑胺化療是肺癌腦轉(zhuǎn)移的獨立預后因素。本研究數(shù)據(jù)顯示替莫唑胺加全腦放療OR低于Antonadou，晏黨，陳艷秋等報道的92%~100%[5-7]，但與張鐵權(quán)，張耀勇，畢卓菲80%OR相似[8-10]。替莫唑胺加全腦放療組顯著促進了腦轉(zhuǎn)移的PFS(10 m vs.4 m)與對照組相比。

替莫唑胺加全腦放療方案保留了WBI的療效并表現(xiàn)出劑量密集替莫唑胺的獲益，但沒有引起與持續(xù)應用相關的替莫唑胺毒性反應，如機會感染，3度轉(zhuǎn)氨酶升高，和接受低劑量替莫唑胺超長周期患者出現(xiàn)的淋巴細胞減少癥?；仡櫚l(fā)現(xiàn)替莫唑胺相關的淋巴細胞減少癥持續(xù)時間短暫可能因為僅有的持續(xù)2個月的淋巴細胞減少出現(xiàn)在治療結(jié)束兩周后。另外可能源于先前的放化療。

替莫唑胺加全腦放療良好轉(zhuǎn)歸效果首先歸因于O6MeG加合物的DNA損傷作用，其次每日的高劑量替莫唑胺有助于克服對抗腫瘤細胞產(chǎn)生的甲基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)[11]。發(fā)生在計量強度方案替莫唑胺過程，大約在七天里失活大約70%細胞MGMT，低水平持續(xù)第15天并只恢復了治療前水平的55%[12]。最后臨床前評估表明替莫唑胺有利于放療敏感[13]。因為現(xiàn)有研究替莫唑胺加全腦放療患者沒有周期性輔助化療，因此結(jié)果可能支持替莫唑胺增加放療敏感性。

替莫唑胺劑量2.4 g兩周加全腦放療 (30 Gy/10 f) ；中位體表面積1.6 m2，中位劑量150 mg/(m2·d) 。Mikkelsen等在逐步增加的WBI (30 Gy/10，f/2周)試驗中聯(lián)合應用替莫唑胺(1-14d)，替莫唑胺最大耐受劑量(MTD)95 mg/(m2·d)。治療中替莫唑胺加全腦放療組的患者最小1.4 m2，最大1.9 m2。如果用Mikkelsen[14]最大耐受計量方案，患者分別接受1.9 和 2.5 g替莫唑胺，事實上我們應用為2.4 g。2周后不進行替莫唑胺治療，正常組織可以從損傷中恢復，這無疑允許我們增加日計量，并沒有產(chǎn)生顯著的毒性作用。回顧治療方法有局限性，另外沒有對生命質(zhì)量或神經(jīng)認知功能進行調(diào)查。

總之2周方案WBI+較高固定劑量的替莫唑胺放化療，而不進行周期性替莫唑胺輔助化療是可以耐受的。腦轉(zhuǎn)移的OR和DFS顯著高于單獨WBI，是臨床治療腦轉(zhuǎn)移可供選擇的方法。

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