李闖杰，秦 綱，王彩霞，呂吉元，張明升，曹 靜

大氣細顆粒物對心血管系統(tǒng)的影響機制

李闖杰1，秦 綱1，王彩霞1，呂吉元1，張明升2，曹 靜1

霧霾天氣嚴重影響人類健康，煤炭消耗的增加會使污染排放增加，霧霾天氣污染也將加重。綜合近期有關灰霾與大氣污染的研究，細顆粒物(PM2.5)是霧霾天氣的主要成因，而中國近年來的霧霾天數(shù)的增加、空氣質量的下降與近年來煤炭消耗量激增有直接關系。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5 與心血管疾病 (缺血性心臟病、充血性心衰、心律失常) 的發(fā)病率、死亡率有關，同時與亞臨床指標具有相關性。現(xiàn)就PM2.5對心血管系統(tǒng)的影響及其病理生理機制作簡要綜述，以期盡早闡明健康損害的發(fā)生機制，制定有效的防治策略，為保護人群健康提供科學依據(jù)。

細顆粒物(PM2.5)；心血管系統(tǒng)；損傷機制；霧霾；氧化損傷效應

近年來，大氣細顆粒物(PM2.5，空氣動力學直徑≤2.5 μm的顆粒)污染逐漸成為人們關注的焦點，政府和民眾對它們的產生和治理都非常重視。流行病學調查和動物試驗表明，短期和長期暴露于PM2.5均會導致心血管疾病發(fā)病率和死亡率的升高[1-2]。PM2.5成分復雜，粒徑小，數(shù)量多，表面積大，而且沉降慢、傳播距離遠，可作為一些化學物質、細菌、病毒的載體。PM2.5可到達肺泡并在肺泡中沉積，通過血液循環(huán)到達全身各個系統(tǒng)，嚴重危害人類健康。

太原市是一個典型的燃煤污染嚴重的城市，從采暖期太原市環(huán)境監(jiān)測中心站公布的PM2.5數(shù)據(jù)分析，太原市采暖季PM2.5的小時濃度范圍為9 μg/m3～364 μg/m3，日濃度范圍為19 μg/m3～208 μg/m3。孟昭陽等[3]從2005年12月—2006年2月在太原市區(qū)持續(xù)觀測了氣溶膠細粒子PM2.5中有機碳和元素碳，結果表明，太原市冬季PM2.5中有機碳和元素碳濃度很高，分別為28.9 μg/m3±14.8 μg/m3、4.82 μg/m3±2.20 μg/m3，說明太原市冬季含碳顆粒污染嚴重。研究表明：燃煤PM2.5不同組分(全顆粒物、無機組分、有機組分)均對血管內皮細胞具有明顯的細胞活性抑制作用且存在劑量反應關系[4]。

國內外流行病學調查研究結果顯示，短期暴露于PM2.5能升高血壓，誘發(fā)心律失常、心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭甚至猝死[5-6]，長期暴露能使人群心血管事件發(fā)生和死亡風險升高[7-8]。

目前學術界認為PM2.5可通過以下4條途徑對心血管系統(tǒng)產生影響：①PM2.5作用于呼吸系統(tǒng)，促進炎癥介質的釋放，引起氧化應激和炎癥反應；②通過炎癥介質或直接作用于自主神經系統(tǒng)；③細顆粒物中的某些成分進入血液直接作用于心肌細胞；④PM2.5可導致血液高凝，是冠脈粥樣硬化的原因之一。

1 氧化損傷效應

PM2.5可通過肺局部氧化損傷、炎癥反應使促炎介質及血管活性分子進入血液，引發(fā)氧化應激和炎癥反應，從而對心血管系統(tǒng)起間接作用。PM2.5表面吸附的毒性物質誘導細胞內活性氧(ROS)含量升高，從而導致體內氧自由基增多而造成DNA等生物大分子的損傷；同時，DNA損傷的不完全修復也是PM2.5導致細胞凋亡的重要基礎。研究結果顯示，PM2.5可引起急性期炎癥反應蛋白升高和外周血單核細胞中的斷裂DNA 水平升高[9]。氧化應激反應與炎癥反應相互影響，共同參與PM2.5導致的心血管疾病等病理過程。因此，炎癥反應與氧化應激反應是PM2.5。致心血管損傷的重要機制。

氧化和抗氧化系統(tǒng)的平衡是決定細胞生存狀態(tài)的關鍵因素。PM2.5暴露可造成氧化和抗氧化系統(tǒng)紊亂，一方面通過線粒體氧化，白細胞分泌ROS增加，兒茶酚胺自身氧化，使機體內ROS生成增加；另一方面，顆粒物可通過改變基因表達等途徑而抑制抗氧化劑的產生。當PM2.5接觸上皮細胞、肺泡巨噬細胞等時可能引起或增強ROS的形成和自由基的產生，導致氧化損傷和炎癥的發(fā)展，隨后釋放炎癥因子和細胞因子進人體循環(huán)[10-11]，炎癥介質使中性粒細胞、肺泡巨噬細胞和淋巴細胞趨化移入，循環(huán)中刺激骨髓釋放白細胞和血小板并刺激肝臟釋放急性相蛋白[如C反應蛋白(CRP)]和凝血因子[12]，參與炎癥的應激反應，最終導致心血管疾病的惡化。

研究顯示[13]，大氣PM2.5可誘導心血管內皮細胞 ROS和一氧化氮(NO)活化，最終導致細胞死亡。ROS介導的氧化應激可能是PM2.5致細胞損傷的重要機制，與炎癥反應和心血管疾病存在關聯(lián)。正常情況下，ROS可提高吞噬細胞和中性粒細胞的殺菌功能，并調節(jié)機體代謝，但當其生成較多，超過細胞抗氧化酶類的清除水平時，會造成細胞的廣泛損傷，如膜脂質過氧化、蛋白質及核酸損傷等。實驗表明[14]，PM2.5會損傷細胞，在一定濃度時還能觀察到漂浮死亡的細胞，隨著PM2.5濃度加大，細胞內ROS水平升高，氧化應激水平升高。證明氧化應激可能是PM2.5損傷內皮細胞的機制之一。

張?zhí)N暉等[15]研究表明，PM2.5染毒大鼠心血管內皮細胞24 h，與對照組相比，染毒組的心血管內皮細胞總一氧化氮合酶(NOS)和誘導型一氧化氮合酶(iNOS)活力顯著增加，而結構型一氧化氮合酶(cNOS)活力顯著降低，并且隨著PM2.5染毒劑量的增加，存在劑量-反應關系。隨著PM2.5染毒濃度的增高，NOS活力逐漸增高，表明顆粒物能夠誘導內皮細胞的NOS活性增加，導致NO的產生，發(fā)生急性應激反應，從而引起血管內皮細胞的氧化損傷作用。

2 心臟自主神經功能改變

PM2.5暴露誘發(fā)心臟自主神經功能改變是導致心血管損傷的另一重要途徑。短期或長期吸入PM2.5可導致心率和血壓的波動，而心率和血壓的波動主要依賴于自主神經功能的調節(jié)，因此PM2.5可能通過誘發(fā)自主神經系統(tǒng)功能紊亂而影響心血管系統(tǒng)。有研究認為自主神經系統(tǒng)不依賴于炎癥反應，在心臟和肺組織沒有表現(xiàn)出明顯的炎癥的情況下，自主神經系統(tǒng)呈現(xiàn)功能紊亂[16]，也有研究認為顆粒物引起的肺部、心臟或系統(tǒng)的炎癥可以改變交感神經系統(tǒng)和副交感神經系統(tǒng)之間的平衡[17]。研究發(fā)現(xiàn)心率增加與PM2.5水平呈正相關[18]。PM2.5導致的靜息狀態(tài)下的心率增加提示，迷走神經張力減低，副交感神經對心臟的正?？刂谱饔脺p弱，交感神經張力增加。心臟自主神經功能可通過心率變異性(HRV)來反映，HRV可提供心臟自主神經功能的量化指標。較高水平的PM2.5暴露引起HRV降低，HRV降低反映迷走神經對心臟的控制發(fā)生障礙。急性暴露于PM2.5可引起交感神經興奮而副交感神經抑制，導致心臟自主神經協(xié)調失衡，因而增加心律失常和心臟性猝死等心血管事件發(fā)生的風險[19]。研究表明：暴露于高濃度PM2.5環(huán)境中的健康人，房性早搏和室性早搏明顯增加[20]。最近的一項人群研究表明，顆粒物影響心臟自主控制，顆粒物的單獨暴露可以引起交感和副交感神經系統(tǒng)的不平衡[21]。

3 心肌細胞的毒性

吸入PM2.5可引起臟自發(fā)性節(jié)律的變化，但有關PM2.5致心臟細胞毒性方面的研究較少。PM2.5對心血管系統(tǒng)的直接作用是由易穿透肺泡上皮細胞而進入循環(huán)系統(tǒng)的成分所引起，有研究表明心肌梗死的發(fā)病率和死亡率與環(huán)境中PM2.5的暴露有關[22]。顆粒物的一些可溶性成分以及超細顆粒物也可以通過氣血交換進入血循環(huán)而造成心臟損害。用PM2.5及其組分染毒心肌細胞時發(fā)現(xiàn)，PM2.5及其組分對培養(yǎng)大鼠心肌細胞的作用表現(xiàn)為Hormesis 效應，即低劑量刺激，而高劑量時抑制心肌細胞活力，PM2.5有機提取物與等劑量的水溶性提取物相比，在高濃度時隨劑量的增加對心肌細胞的活力的影響更為明顯，說明等量的有機提取物比水溶性提取物的毒性，同時PM2.5及其組分可降低大鼠心肌細胞的搏動頻率[23]。Graff 等[24]用顆粒物中常見的鋅、釩兩種金屬染毒心肌細胞，也觀察到細胞搏動頻率的降低。以上結果說明，PM2.5對心臟搏動頻率的影響可能不僅是由交感和副交感神經的紊亂引起，也可能還有PM2.5對心臟本身的直接作用。

蘆茜等[25]對比研究了兩種PM2.5成分對心肌細胞形態(tài)及存活率的影響，結果表明在1 μg/mL～100 μg/mL范圍內，細胞活性隨著PM2.5濃度的增加受到了明顯的抑制，提示PM2.5與細胞活性之間存在負相關的劑量-效應關系。

4 血液凝固性和黏度的改變

相關流行病學及動物實驗研究證實凝血功能的改變，如凝血的活化、纖溶的抑制等，導致的高凝與血栓形成增加是PM2.5暴露影響心血管疾病的機制之一。

動物實驗研究結果發(fā)現(xiàn)，健康鼠暴露于PM2.5后，血液黏稠度增加，血液中纖維蛋白原濃度升高[26]，而臨床研究表明，PM2.5暴露使紅細胞和血紅蛋白升高，進而使血液黏稠度升高，成為心血管疾病的危險因素[27]。這提示PM2.5可促進血栓形成，引發(fā)缺血事件，如心肌梗死及腦卒中等的發(fā)生。多數(shù)研究認為PM2.5暴露可以使血漿凝血酶原時間、活化的部分凝血酶原時間縮短，血漿纖維蛋白原增加，血小板活化增加，纖溶酶原激活抑制物-1表達增加，從而導致血液高凝及血栓形成。

但也有研究證實PM2.5暴露并不改變凝血指標，認為PM2.5暴露與凝血改變無關[28]。相關研究結果之間存在差異甚至相互矛盾，主要與PM2.5的化學成分不同有關，PM2.5的實驗劑量、暴露方式、實驗設計等亦會影響實驗結果。

5 結 語

PM2.5是心血管疾病的重要危險因素，PM2.5致心臟損傷是多途徑、多機制作用的結果，包括：氧化應激損傷、自主神經功能改變、血液黏度和凝固性改變、心肌細胞毒性，其中氧自由基的產生和氧化應激的增加是心血管損傷病理機制的核心。

目前，在PM2.5對機體健康影響方面的研究還存在著一些不足：①PM2.5致心臟損傷的研究主要集中整體研究，研究對象一般是實驗動物，所得的結論是多器官、多系統(tǒng)共同作用的結果，細胞水平的研究較少。②用于干預的PM2.5多是實驗室專用試劑，或購于國外，具有普遍性而缺乏地域特異性，由于地域差異，PM2.5成分亦不完全相同，作用機制亦不相同。研究結果不盡相同，各執(zhí)一詞，上述機制除了氧化應激損傷外，其他機制的研究結果分歧較大，難以的統(tǒng)一的結論。

PM2.5對心臟損傷機制研究是一個漫長的過程，人們對PM2.5的認識和研究是從整體水平發(fā)展到細胞水平，再到分子水平，充分認識PM2.5對機體的損傷機制，才能減少環(huán)境污染對人類健康的影響，從根本上提高人類的健康水平。

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(本文編輯郭懷印)

山西省自然科學基金項目(No.2013011050-4)；山西省留學人員科研資助項目(No.2013-112)

1.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院(太原030001)；2.山西醫(yī)科大學

呂吉元，E-mail：lvjiyuan1@163.com

R541 R256.2

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2016．04．013

1672-1349(2016)04-0383-03

2015-10-18)