楊一波，宋春莉，史永鋒，張基昌，刁鴻英，李　倩，留志賢，蔡　丹

(吉林大學第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長春130041)

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精神心理疾病對心血管負性作用機制的研究進展

楊一波，宋春莉*，史永鋒，張基昌，刁鴻英，李倩，留志賢，蔡丹

(吉林大學第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長春130041)

隨著2014年《在心血管科就診患者的心理處方中國專家共識》的發(fā)表，雙心醫(yī)學也越來越被醫(yī)療工作者所重視，國外內(nèi)已發(fā)表的許多研究結(jié)果都明確證實了焦慮、抑郁等精神心理因素增加了心血管疾病患者主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生風險[1-3]，同時也有不少研究表明通過對心血管內(nèi)科患者的心理干預可明顯降低其心血管再入院率[3，4]。但這些研究多停留在臨床觀察層面，有關(guān)精神心理問題對心血管負性作用的機理機制方面的研究仍很少。因此，本文主要針對雙心疾病機制的研究進展做一綜述。

1　雙心醫(yī)學的概況

雙心醫(yī)學又稱心理心臟病學(Psycho-cardiology) 或精神心臟病學，是心身醫(yī)學的一個重要分支，主要研究心理疾病與心臟病的相關(guān)性，即研究人的情緒與心血管系統(tǒng)之間的深層聯(lián)系，以及控制這些心理疾病對心血管疾病轉(zhuǎn)歸的影響。

心血管內(nèi)科住院患者比較常見的心理障礙集中在抑郁、焦慮、失眠、緊張、恐懼等，其中抑郁和焦慮是冠心病發(fā)生的獨立危險因素。在我國綜合醫(yī)院心內(nèi)科就診患者抑郁患病率為10.55%，焦慮障礙患病率為7.77%[5]。合并抑郁癥的冠心病患者更容易求助于急診和救護車，住院率高，康復治療效果差。有研究表明，合并抑郁癥的患者發(fā)生MACE的風險是非抑郁組的1.5倍，再住院率是非抑郁組的近2倍，其預后不良，復發(fā)率、病死率均顯著增加[6]。

2　雙心疾病的機制

2.1交感神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸功能亢進

自主神經(jīng)功能紊亂是把精神心理疾病與心血管疾病聯(lián)動起來的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其中最主要的機制是在抑郁患者中明確存在的壓力途徑的激活，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能亢進。

已有大量研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁狀態(tài)下機體交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活，并不斷有新的研究印證這一結(jié)論[7，8][8]。心率變異性(heartratevariability，HRV)分析是目前最常用來評估心臟自主神經(jīng)張力變化的一種非侵入性的方法。通過分析其中高低頻域的改變，可評估交感及副交感興奮性[9]。

交感神經(jīng)張力增高，主要通過對腎上腺素能受體對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響，包括：①竇房結(jié)、房室結(jié)以及心肌的β1受體激動，改變鉀、鈉、鈣等離子通道的開閉，引起心率加快，傳導加快，心肌收縮力增強，自律性提高，心肌耗氧量增加；②心交感神經(jīng)對冠脈的直接作用是通過α受體使冠脈血管收縮，心肌供血減少；③交感興奮時，對動脈粥樣斑塊的垂直應力增加，加劇斑塊的不穩(wěn)定和破裂可能；④交感功能亢進加重心肌重構(gòu)。另外，中樞交感神經(jīng)興奮性增強，減低室顫閾值，增加心源性猝死的發(fā)生率。

HPA軸功能亢進，兒茶酚胺大量釋放入血，除了作為腎上腺素能受體激動劑，參與上述病理生理過程，直接加重心肌缺血、缺氧；還可引起腎素、胰島素、胰高血糖素、甲狀腺激素及降鈣素等多種激素濃度的變化，使體內(nèi)糖脂代謝紊亂，增加血液粘稠度，促動脈粥樣硬化，增加心血管疾病風險。

2.2促炎癥及氧化應激反應

近年來認為炎癥反應與冠心病密切相關(guān)，氧化應激促發(fā)粥樣斑塊的形成，而心理因素可增加機體的慢性炎癥反應[10]。多項研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥患者血清中超敏C-反應蛋白(HsCRP)、血清髓過氧化物酶(MPO)、脂氧素A4(LXA4)、白細胞介素-6(IL-6)和可溶性細胞間粘附分子-1(sICAM-1)等炎癥指標水平明顯高于對照組高[11，12][12]；也有研究提示抗抑郁治療后患者外周血單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1，參與單核細胞進入動脈內(nèi)膜，對動脈粥樣硬化病變有較好的特異性)顯著回降，此研究同時提示抑郁障礙通過啟動NF-κB表達，在基因轉(zhuǎn)錄水平促進炎癥反應的發(fā)生[13]。

2.3血管內(nèi)皮功能障礙

“內(nèi)皮損傷學說”是冠心病及其他心血管事件發(fā)生的公認的核心病理生理機制之一。在健康狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細胞具有促進血管擴張，抑制血管平滑肌細胞的遷移和增殖，防止血小板聚集、單核細胞及血小板在血管壁的粘附等諸多功能。而這些功能的發(fā)揮主要依靠內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和釋放的多種血管活性物質(zhì)，如NO、內(nèi)皮素-1(ET-1)等。血管內(nèi)皮功能障礙引起NO和ET-1釋放失衡，ET-1明顯增加，使血管對舒血管物質(zhì)反應性降低、平滑肌細胞增殖，血管纖維化，最終導致冠心病。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者較正常人群其血漿NO顯著降低而ET出現(xiàn)明顯升高，且抑郁癥狀的嚴重程度與ET-1呈正相關(guān)[14]。抑郁、應激等心理精神因素對內(nèi)皮損傷的機制仍待更加深入的基礎(chǔ)研究來明確。

例如某企業(yè)需要為其員工建設(shè)一棟公寓樓，項目計劃投資控制在5 500萬元以內(nèi)。未使用限額設(shè)計時，初步計算得到項目造價為5 900萬元，超出了限額投資。采用限額設(shè)計，設(shè)計人員利用價值工程在方案設(shè)計的基礎(chǔ)上進行優(yōu)化設(shè)計，將投資控制在了限額內(nèi)。

2.4血小板受體改變和血小板反應性增加

急性心理應激及長期過大的壓力誘發(fā)凝血因子活化，血小板反應性增加，以及纖溶系統(tǒng)的激活[15，16]。長期的強烈應激引發(fā)血液高凝，而隨著時間的推移，大量纖維蛋白沉積在血管壁，加速動脈粥樣硬化發(fā)生和進展。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的樣本血漿中，血小板活化因子CD62p、CD63的表達和血漿血小板第4因子(PF4)的水平均顯著高于對照組[17]。而這些血小板活性物質(zhì)的釋放，使血小板進一步聚集、凝血時間縮短、加之血栓素A2-前列環(huán)素失衡，更促進了動脈硬化病理過程的發(fā)展。

2.5促凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào)

心理精神疾病對凝血及纖溶系統(tǒng)作用的始動因素是交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，高濃度的兒茶酚胺釋放入血，通過激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)“第二信使”環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平升高，引發(fā)血小板數(shù)量及活性的增加，血小板粘附聚集作用增強，凝血系統(tǒng)功能亢進。此外，Ⅶ因子和纖溶酶原激活劑抑制物活性增加，纖溶系統(tǒng)活性被抑制。這些病生理改變都會增加血栓形成風險，增加心梗、冠心病發(fā)生。一項為期五年的前瞻性隊列研究提示：抑郁癥狀與頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的加速進展獨立相關(guān)，炎癥可能大幅調(diào)節(jié)抑郁與頸動脈IMT進展的關(guān)系[18]。

2.6心理變異性降低以及基線心率的改變

已有報告證實，基線心率的提高是抑郁癥患者心源性猝死的一個重要信號[19]。國內(nèi)一項臨床實驗證實，嚴重的抑郁癥和HRV指標呈線性相關(guān)。在抑郁組，心律失常的發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.05)，特別是室上性心律失常[20]。另外，抑郁的嚴重程度與心率變異性之間存在顯著的負相關(guān)。一個系統(tǒng)的薈萃分析顯示，相較于輕度抑郁癥患者，重度抑郁癥患者的有較低的心率變異性。在基礎(chǔ)心臟病人群中，心率變異性降低的患者，可影響預后，增加猝死的危險性。這或許是合并有情緒障礙的心血管病患者死亡率增高的原因。

2.7基因多態(tài)性

在21世紀初期就有學者提出，心理疾患與心血管疾病間可能存在共同的遺傳機制[21]?；蜃儺悓е绿囟ǖ幕蛐蛄谐霈F(xiàn)遺傳差異，在人群中同時存在多種差異被稱為基因的多態(tài)性。基因多態(tài)性是人群對特定疾病易感的深層原因。而尋找同時影響心理疾患和心血管疾病患者的基因多態(tài)性位點，被一些研究者作為攻克雙心疾病機制的新靶點。5-羥色胺轉(zhuǎn)運體(5-HTT)是目前研究比較深入的基因多態(tài)性位點。五羥色胺轉(zhuǎn)運體基因啟動子區(qū)(5-HTTLPR)多態(tài)性與焦慮癥、抑郁癥、創(chuàng)傷后應激障礙等多種精神疾病密切相關(guān)[22，23]。如果5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因出現(xiàn)遺傳差異，將導致腦區(qū)杏仁核活動出現(xiàn)異常。另一方面，5-HTT基因突變也與原發(fā)性肺動脈高壓，室性心動過速，心肌梗死等心血管結(jié)構(gòu)、功能異常相關(guān)[24]。此外，兒茶酚轉(zhuǎn)移酶基因、色氨酸羥化酶2基因、人類膽堿轉(zhuǎn)運體基因以及單胺氧化酶A基因等也與情緒加工及心血管結(jié)構(gòu)、功能有關(guān)，基因多態(tài)間交互作用并產(chǎn)生影響。

2.8行為因素的影響

從精神心理學常用的認知-行為學說分析，行為異常可部分或全部解釋精神心理因素與心血管疾病預后之間的相互關(guān)系。存在精神心理問題的人群，對生活的方方面面都表現(xiàn)為不積極態(tài)度，甚至消極悲觀。在醫(yī)療健康方面，則具體表現(xiàn)為一下方面：①更少堅持藥物治療，依從性差；②更少接受健康管理如監(jiān)測并控制體重、血壓、血糖、心率等；③更少地進行隨診及必要檢查。有大型薈萃分析證實，抑郁癥與包括心血管疾病在內(nèi)的慢性疾病的用藥依從性相關(guān)，且抑郁癥嚴重程度與患者依從性正相關(guān)[25]。從這個角度分析總結(jié)，不論精神心理疾病本身是否與心血管疾病不良預后存在直接因果關(guān)系，但它必然為患者接受最佳治療增加了障礙。

3　雙心醫(yī)學的展望

大多數(shù)的調(diào)查研究治療心血管疾病并發(fā)的抑郁癥都集中在安全性和有效性，很少有證據(jù)表明，在這些患者中，治療抑郁癥提高生存率。鑒于預防性治療策略尚未完全制定，未來的研究應集中在產(chǎn)生更好的理解抑郁癥和心臟疾病的神經(jīng)生物學為基礎(chǔ)的更為合理的、有效的治療雙心問題方法。

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