郭豫濤

述 評

新型口服抗凝藥物在高齡老年房顫人群中的應(yīng)用：來自臨床使用的經(jīng)驗

郭豫濤1

心房纖顫（房顫）已成為全球“流行性”疾病。房顫及房顫相關(guān)卒中/血栓風(fēng)險隨增齡而顯著增加。中國房顫發(fā)病率波動于0.5～1.4/1000 患者-年，西方房顫發(fā)病率為1.7～3.7/1000 患者-年；中國房顫患病率為0.2％～7.9％，西方人群房顫患病率為0.5％～7.5％。中國人群房顫生命風(fēng)險略低于西方人群，每5個中國成人有一個可能發(fā)生房顫。過去十年，中國房顫患病風(fēng)險增加20倍，房顫相關(guān)卒中風(fēng)險增加13倍。中國房顫負(fù)擔(dān)增加，然而抗栓治療不足［1］。

高齡老年房顫患者是一組高血栓及高出血風(fēng)險并存的特殊人群。相對于年輕患者，老年房顫患者血栓事件表現(xiàn)為“復(fù)雜血栓”，即多系統(tǒng)、多部位的血栓事件。血栓可表現(xiàn)為動脈血栓及靜脈血栓，即冠狀動脈血栓與靜脈系統(tǒng)血栓，也可為多部位反復(fù)發(fā)生的血栓，如心房血栓合并下肢深靜脈血栓或大靜脈置管相關(guān)血栓。此外，高齡老年患者多存在老年共病，增加了缺血性卒中/血栓風(fēng)險［2］；老年多臟器功能減退，如腎功能下降，導(dǎo)致血栓及出血風(fēng)險的變化，同時影響藥代及藥動學(xué)，使抗栓治療更為棘手。英國GP資料證實，85歲以患者抗凝率約20％，且抗凝治療2年，一半患者終止抗凝治療。在華法林使用較為普遍的北美，華法林平均治療達(dá)標(biāo)時間（TTR）僅為57％，而在血栓高危的患者（CHA2DS2-VASc≥2），TTR需大于70％才能有效防止血栓。

相對于北美和歐洲，中國房顫患者抗凝治療不足，在老年房顫患者中尤為顯著。存在“華法林困境”。一方面老年患者華法林使用率低，另一方面，即使使用華法林的患者，很難維持有效的抗凝治療濃度?；谏鲜鲈?，如果沒有很好的抗凝管理，在“真實”的臨床應(yīng)用中，華法林可能不能有效降低高齡老年房顫患者的血栓事件。尤其高齡老年患者，因增齡導(dǎo)致的腦萎縮，血管淀粉樣變等因素，腦出血風(fēng)險增加3倍。而華法林抗凝相關(guān)出血風(fēng)險呈顯著的年齡依賴，年齡每增加10歲，抗凝出血風(fēng)險增加40％。此外，2/3高齡老年房顫患者的腦出血事件可能發(fā)生于國際化標(biāo)準(zhǔn)比值2～3。

目前有4種新型口服抗凝藥物（達(dá)比加群，利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班），即非維生素K口服抗凝血藥物（NOAC）陸續(xù)獲批用于房顫卒中預(yù)防。來自超過7萬人的4個隨機(jī)雙盲對照研究（RCT）證實NOAC較華法林更安全，優(yōu)于或不劣于華法林降低缺血性腦卒中的作用［3］。其中，2013年達(dá)比加群在中國獲批房顫適應(yīng)證，2015年利伐沙班在中國獲批房顫適應(yīng)證，使醫(yī)生及患者有更好的抗凝治療選擇，可以根據(jù)患者合并的疾病、肝腎功能等進(jìn)行個體化抗凝治療，使患者在平衡血栓及出血風(fēng)險后獲得最大程度的抗栓受益。然而，雖然NOAC在RCT研究中證實了其療效及安全性，但尚需在“真實世界”應(yīng)用驗證?！罢鎸嵤澜纭睕]有RCT研究中嚴(yán)格的人群限制，對NOAC選擇、使用方法、劑量、療效及安全性等諸多方面需積累來自臨床一線使用的經(jīng)驗和證據(jù)。尤其高齡老年房顫患者，合并多種疾病，腎功能下降，常使用多種藥物治療，同時存在高出血風(fēng)險，NOAC如何在這類患者中安全抗栓是一項不得不面對的臨床挑戰(zhàn)。達(dá)比加群是第一個獲批的NOAC，目前擁有最多“真實世界”使用證據(jù)的藥物。在美國有超過25萬房顫人群在真實世界使用的依據(jù)。近期報道了臺灣及香港華人使用達(dá)比加群的經(jīng)驗。上述報道證實達(dá)比加群預(yù)防缺血性腦卒中的療效及降低大出血事件的安全性，但對消化道出血的報道不一致。北美人群消化道出血增加，但來自歐洲及臺灣的研究中未見增加消化道出血。北美房顫患者消化道出血與高齡（男性85歲以上，女性75歲以上）及達(dá)比加群使用劑量相關(guān)［4］。達(dá)比加群在中國人群，尤其高高齡老年房顫患者的使用安全性尚待更多的證據(jù)證實。

［1］ Guo Y，Tian Y，Wang H，et al. Prevalence， incidence and lifetime risk of atrial fibrillation in China： New insights into the global burden of atrial fibrillation［J］. Chest，2015，147（1）：109-19.

［2］ Guo Y，Wang H，Tian Y，et al. Multiple risk factors and ischaemic stroke in the elderly Asian population with and without atrial fibrillation. An analysis of 425，600 Chinese individuals without prior stroke［J］. Throm bHaemost，2016，115（1）：184-92.

［3］ Ruff CT，Giugliano RP，Braunwald E，et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation： a meta-analysis of randomisedtrials［J］. Lancet，2014，383（9921）：955-62.

［4］ Graham DJ，Reichman ME，Wernecke M，et al. Cardiovascular， bleeding，and mortality risks in elderly medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation［J］. Circulation，2015，131（2）：157-64.

［5］ 姚璐，張薇，田國祥，等. 達(dá)比加群酯應(yīng)用于高齡老年非瓣膜性心房纖顫患者中的安全性評價［J］. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2016，8（5）：547-9.

本文編輯：田國祥

R541.75 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

1674-4055（2016）06-0641-01

1100039 北京，解放軍總醫(yī)院

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.06.01

姚璐等［5］對NOAC在高齡老年房顫患者中的應(yīng)用進(jìn)行了有意義的探索性的工作，觀察了達(dá)比加群酯110 mg在一組平均年齡83歲的高齡老年房顫患者中使用的安全性及療效。隨訪一年，未發(fā)現(xiàn)包括消化道出血的臨床相關(guān)大出血事件。證實達(dá)比加群酯在這組特殊人群中使用的安全性。此外，這組人群最常見的不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)，提示高齡老年患者使用達(dá)比加群酯的服藥方法，可能需要與飯同服或合并使用泵例子阻滯劑，以減少消化道反應(yīng)。研究的相關(guān)結(jié)論尚需在更大規(guī)模的人群中驗證。