王惠國，　趙小紅綜述，　秦海宏，　盧　軒，　馮寶民審校

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阿爾茨海默病的治療藥物

王惠國，趙小紅綜述，秦海宏，盧軒，馮寶民審校

發(fā)表在《柳葉刀》上的數(shù)據(jù)顯示：2010年我國阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)人數(shù)已躍居世界第一位，而且隨著人口老齡化的加劇，我國將成為名副其實(shí)的“AD大國”，擁有全球最多的AD患者和最快的AD增長速度[1,2]。目前，尚沒有一個具體的機(jī)制能夠完全揭示AD的發(fā)生、發(fā)展過程。AD的發(fā)病機(jī)制學(xué)說主要包括膽堿能丟失學(xué)說、基因突變學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說、中毒學(xué)說、炎癥因子學(xué)說、病毒感染與免疫功能絮亂學(xué)說、中醫(yī)學(xué)說、心理學(xué)說等[3]。針對AD的發(fā)病機(jī)制，目前治療AD的藥物主要有膽堿酯酶抑制劑、鈣拮抗劑、抗炎與抗氧化劑、谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑等。本文主要對現(xiàn)在阿爾茨海默病的治療藥物進(jìn)行綜述，以期為阿爾茨海默病藥物研發(fā)及指導(dǎo)臨床用藥提供借鑒。

1　膽堿酯酶抑制劑

膽堿酯酶抑制劑(Acetylcholin Esterase Inhibitor,AChEI)是目前公認(rèn)的抗AD一線治療藥物。AChEI抗AD作用機(jī)制：AChEI通過抑制乙酰膽堿酯酶(Acetylcholin Esterase,AChE)使內(nèi)源性的乙酰膽堿(Acetylcholine,ACh)大量堆積，腦內(nèi)神經(jīng)突觸間ACh的含量增加，從而發(fā)揮對AD的治療作用[4]。美國FDA批準(zhǔn)上市的5個AD治療藥物中有4個為AChEI，分別是多奈哌齊(Donepezil)、加蘭他敏(Galantamine)、卡巴拉汀(Rivastigmine)、他克林(Tacrine)。在雙盲安慰劑對照試驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)了上述4種藥物對AD患者的記憶力、注意力、識別能力等認(rèn)知功能的改善作用。然而，在實(shí)際治療過程中，研究者發(fā)現(xiàn)AChEI只對輕度和中度AD患者有效果，對重度患者無效果[1]。同時，在對AD治療的劑量遞增時常伴隨胃腸道副作用，特別是具有潛在心臟傳導(dǎo)障礙的患者使用該類藥物后容易引起房室傳導(dǎo)時間縮短。

2　谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑

目前，谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑(Glutamate Receptor Modulators，GRM)治療AD也頗受青睞。GRM治療AD的作用機(jī)制：GRM通過與N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體通道結(jié)合并將其阻斷，非競爭性抑制腦中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸與NMDA受體結(jié)合，維持細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度在正常水平，降低因鈣離子濃度超高引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。美國FDA批準(zhǔn)的用于治療中度及重度AD的代表藥物美金剛(Memantine)，非競爭性的結(jié)合NMDA受體，降低NMDA受體對谷氨酸的敏感性，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、改善患者的認(rèn)知功能、緩解癡呆癥狀[5]。在最近的一項報道中顯示美金剛在治療AD時不僅可以增加腦源性神經(jīng)因子濃度、抑制煙堿型膽堿受體的功能，而且不良反應(yīng)很少[6]。

3　鈣拮抗劑

鈣拮抗日益成為防治AD的新途徑。鈣超載能引起線粒體內(nèi)氧化磷酸化過程障礙，組織ATP含量下降，胞漿內(nèi)磷脂酶、蛋白酶激活，最終引起神經(jīng)元凋亡。此外，鈣超載還能夠促進(jìn)β-淀粉樣蛋白生成、增加β-淀粉樣蛋白神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元退化[7]。尼莫地平(Nimodipine)是典型的鈣離子通道阻滯劑，它阻止鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，對平滑肌收縮進(jìn)行抑制，易透過血腦屏障，對記憶有保護(hù)作用，治療中、重度AD患者療效顯著。氟桂利嗪(Flunarizine)是一種選擇性鈣離子拮抗劑，能夠改善記憶力障礙、平衡功能障礙、認(rèn)知障礙等，但同時它也會產(chǎn)生許多不良反應(yīng)，如便秘、多尿、頭痛、脛前、踝部水腫等[8]。

4　金屬螯合劑

腦內(nèi)鐵離子絮亂在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中幾乎是普遍存在的。越來越多的證據(jù)表明，增加腦內(nèi)鐵離子濃度會導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變性。例如，在大腦黑質(zhì)致密部的鐵沉積，會導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元顆粒和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化；在神經(jīng)變性之間的鐵失調(diào)，會導(dǎo)致鐵抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)功能障礙[9]。鐵螯合療法的效果已在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森氏病(Parkinson’s disease，PD)、AD中被證實(shí)。美國FDA批準(zhǔn)的去鐵胺(Deferoxamine)是一種親和力極強(qiáng)且用于治療慢性鐵中毒的螯合劑。在AD患者腦內(nèi)去鐵胺可透過血腦屏障系統(tǒng)到達(dá)腦內(nèi)與鐵離子螯合，能夠降低高濃度腦內(nèi)鐵離子，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用[10]。

5　改善腦循環(huán)和腦代謝的藥物

研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)代謝混亂是AD的重要特征，保持腦內(nèi)系統(tǒng)運(yùn)行通暢是防止AD發(fā)生的有效措施。萘呋胺(Naftidrofuryl)、吡拉西坦(Piracetam)、茴拉西坦(Aniracetam)、三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)、細(xì)胞色素C等藥物可促進(jìn)腦細(xì)胞對氨基酸、磷脂、葡萄糖的利用，增強(qiáng)細(xì)胞代謝、進(jìn)而起到增強(qiáng)記憶、反應(yīng)性和興奮性的作用，還可以增加腦血流量、改善腦細(xì)胞血氧供應(yīng)物質(zhì)和能量代謝[11]。

6　疫苗和基因治療的藥物

隨著分子生物學(xué)對AD發(fā)病機(jī)制的深入研究，出現(xiàn)了一些應(yīng)用疫苗和基因的新方式治療AD。目前的主要努力是集中于被動免疫(抗體輸注)，以及干擾“β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的產(chǎn)生和聚合”。例如，瑞典的Karolinska醫(yī)學(xué)院的臨床研究首次報道，被命名為CAD106的疫苗具有治療AD活性，經(jīng)過最近3 y的改造，CAD106疫苗已成為治療中度AD患者的藥物[12]。當(dāng)前，基因治療多采用基因修飾，其中應(yīng)用較為廣泛的是修飾腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和腦啡肽酶基因。例如，在吳中華的研究“腦外源性神經(jīng)因子基因修飾神經(jīng)干細(xì)胞對腦卒中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制”中顯示：利用基因修飾方法可以發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[13]。

7　中醫(yī)治療的藥物

中醫(yī)學(xué)把AD歸為“癡呆”或智能減退范疇，又名為“文癡”、“善忘”、“癲疾”。在《左傳》中記載有“不慧，蓋世所謂白癡”、《華佗神醫(yī)秘傳》和《景岳全書》中稱為“癡呆”[14]。中醫(yī)主要采用“補(bǔ)腎填髓”手段來治療AD。中藥有效成分復(fù)雜，傳統(tǒng)中藥復(fù)方能夠辯證改善AD癥狀。例如，復(fù)方田七益智顆粒具有活血化瘀、開竅醒神的功效，補(bǔ)肝養(yǎng)髓復(fù)方具有通絡(luò)、補(bǔ)益、鎮(zhèn)靜安神功效 。近年來發(fā)現(xiàn)一些傳統(tǒng)中醫(yī)用藥如淫羊藿、五味子、厚樸、首烏、枸杞子、紅景天、石菖蒲、肉蓯蓉、通天草、柚皮素、藍(lán)莓等對改善AD的認(rèn)知和行為功能具有重要作用，這些藥物潛在的藥物活性物質(zhì)是開發(fā)治療AD新藥的新方向[15]。同時，中醫(yī)也采用針灸療法治療AD。針灸治療可減少腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白、消除炎癥、提高機(jī)體抗氧化能力以及保護(hù)線粒體功能等[16]。

8　其他治療藥物

精神抑制劑，國外有研究報道利培酮可降低老年癡呆患者遲發(fā)性運(yùn)動障礙的發(fā)病率，現(xiàn)已在歐洲提出申請用于治療與癡呆有關(guān)的行為癥狀[17]。

降膽固醇藥物，對AD患者的研究證明：AD患者的血清膽固醇水平高于正常對照組，膽固醇水平與AD的嚴(yán)重程度有關(guān)。流行病學(xué)研究證明：服用他汀類藥物與未服用者相比AD發(fā)病率可降低70%[18]。

雌激素，促進(jìn)神經(jīng)突觸的生長并增加神經(jīng)生長因子及其受體的表達(dá)，抑制β-淀粉樣蛋白的沉淀、拮抗β-淀粉樣蛋白的毒性作用[19]。抗氧化劑，代表藥維生素E，通過消除活性氧或阻止其形成來阻止神經(jīng)細(xì)胞的退化，可消除自由基，保護(hù)其被氧化的物質(zhì)，減少過氧化脂質(zhì)的生成[20]。

9　總結(jié)及展望

綜上所述，對于AD的治療藥物主要包括AChEI、谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑、鈣拮抗劑、金屬螯合劑、改善腦循環(huán)和腦代謝藥物、疫苗和基因治療藥物等。其中還有其他如中醫(yī)治療藥物、精神抑制劑、降膽固醇藥、雌激素、抗氧化劑等。觀察這些藥物治療AD的作用效果，發(fā)現(xiàn)沒有任何一種藥物能夠完全治愈AD，它們都只是在一定程度上緩解了AD癥狀。因此，本文所述只是為阿爾茨海默病藥物研發(fā)及指導(dǎo)臨床用藥提供借鑒，要找到一個徹底治愈AD的藥物任重而道遠(yuǎn)。

[1]Liana G.Apostolova,MD,MS,FAAN.Alzheimer disease[J].American Academy of Neurology Continuum (Minneap Minn) 2016,22(2):419-434.

[2]Alzheimer’s A.2015 Alzheimer’s disease facts and figures[J].Alzheimer’s & Dementia,2015,11(3):332.

[3]Karch CM,Goate AM.Alzheimer’s disease risk genes and mechanisms of disease pathogenesis[J].Biological Psychiat,2015,77(1):43-51.

[4]He D,Wu H,Wei Y,et al.Effects of harmine,an acetylcholinesterase inhibitor,on spatial learning and memory of APP/PS1 transgenic mice and scopolamine-induced memory impairment mice[J].Euro J Pharmacol,2015,768:96-107.

[5]魏憫.多奈哌齊聯(lián)合美金剛對阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能與行為能力的作用及安全性[J].武漢大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2016,3:461-463.

[6]呂秀霞,姜勛,韓磊.老年癡呆的發(fā)病機(jī)制與藥物治療綜述[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué),2016,4:356-358.

[7]Daschil N,Kniewallner KM,Obermair GJ,et al.L-type calcium channel blockers and substance induce angiogenesis of cortical vessels associated with beta-amyloid plaques in an Alzheimer mouse model[J].Neurobiol Aging,2015,36(3):1333-1341.

[8]雷曦,王健輝,程肖蕊,等.防治阿爾茨海默病多靶點(diǎn)藥物研究進(jìn)展[J].國際藥學(xué)研究雜志,2016,2:205-215.

[9]Petr Duseka,Schneider E,Jan Aaseth.Ironchelation in the treatment of neurodegenerative diseases[J].J Trace Elements Med Biol,2016,1:1-19.

[10]Shilu M,Muhammed F,Kaneez F,et al.Hepatitis C virus and neurological damage[J].World J Hepatol,2016,12:545-556.

[11]李凈婭,院立新,張根明,等.Activating blood circulation to remove stasis treatment of hypertensive intracerebral hemorrhage:A multi-center prospective randomized open-label blinded-endpoint trial[J].Chinese J Integrat Med,2016,5:328-334.

[12]余云舟,徐青.靶向β-淀粉樣蛋白的阿爾茨海默病免疫治療研究進(jìn)展[J].國際藥學(xué)研究雜志,2016,2:216-223.

[13]吳中華.腦外源性神經(jīng)因子基因修飾神經(jīng)干細(xì)胞對腦卒中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制[J].中國組織工程研究,2015,19(45):7331-7336.

[14]楊冰,張晗,杜天樂,等.從腎論治老年癡呆研究述評[J].河南中醫(yī),2015,12:3209-3211.

[15]陳靈,吳金虎.治療阿爾茨海默病的天然植物藥[J].醫(yī)學(xué)綜述,2016,6:1162-1164.

[16]譚維維,林承勝,黎厶嘉,等.針灸治療阿爾茨海默病作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2016,10:73-75.

[17]Shaun H,Madhara U,Elizabeth S,et al.Allosteric modulation of cholinergic system:Potential approach to treating cognitive deficits of schizophrenia[J].World J Pharmacol,2016,1:32-43.

[18]Metin U,Zeynep A,Pinar UG,et al.Neuroprotectiveeffect of systemic and intravitreal rosuvastatinadministrationin rat glaucoma model[J].Int J Ophthal,2016,3:340-347.

[19]李娜,李金亮,魏寅祥,等.雌激素對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的保護(hù)作用[J].國際藥學(xué)研究雜志,2016,2:290-295.

[20]Marc B,Stefan L,Maria W,et al.Complexity of vitamin E metabolism[J].World J Biol Chem,2016,1:14-43.

1003-2754(2016)08-0761-02

R749.1

2016-06-14；

2016-08-02

國家自然科學(xué)基金項目(No.31201336)

(大連大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，遼寧 大連 116622)

馮寶民，E-mail:fengbaomin@dlu.edu.cn