黎　濤綜述，　尹　浩審校

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蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷中血-腦屏障破壞的研究進(jìn)展

黎濤1綜述，尹浩2審校

蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)是神經(jīng)外科常見的急危癥之一，其致死率和致殘率極高。在所有腦血管意外中，SAH的發(fā)生率僅次于腦梗死和高血壓腦出血，其主要病因是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂。隨著影像診斷學(xué)、顯微神經(jīng)外科學(xué)、神介入放射學(xué)等技術(shù)的不斷發(fā)展，鈣離子通道拮抗劑的廣泛使用，雖然也取得了一定的成效，但是SAH的致死率和致殘率仍然居高不下[1]。1951年Ecker等[2]最早對(duì)SAH后腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)作了報(bào)道，此后一度認(rèn)為CVS是導(dǎo)致SAH患者致死、致殘的主要原因，因此在相當(dāng)長一段時(shí)間里學(xué)者們研究熱點(diǎn)集中在SAH后CVS。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，在有效的緩解CVS之后，SAH患者的預(yù)后卻并沒有得到明顯改善[3]，CVS與神經(jīng)功能預(yù)后之間并無相關(guān)性。于是人們逐漸對(duì)此有了質(zhì)疑，之后有學(xué)者就提出了早期腦損傷(early brain injury，EBI)的概念[4]，人們關(guān)注的焦點(diǎn)從CVS逐漸轉(zhuǎn)移到EBI，越來越多關(guān)于EBI的機(jī)制被揭示，認(rèn)為SAH后EBI才是影響患者預(yù)后的主要因素，尤其是導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的首要原因，其中血-腦屏障(blood-brain barrier，BBB)破壞是EBI中的重要環(huán)節(jié)[5]。因此現(xiàn)對(duì)SAH后EBI中血-腦屏障破壞的研究進(jìn)展綜述如下。

1　早期腦損傷的定義

早在1994年，Broderick等[4]就提出了EBI的觀點(diǎn)，但是并沒有對(duì)其進(jìn)行深入研究，人們當(dāng)時(shí)的主要目光停留在CVS，因此并沒有引起足夠的重視。直到2003年，Kusaka等[6]對(duì)EBI作了較全面的闡述，并對(duì)其中涉及的信號(hào)通路進(jìn)行了初步研究。EBI是指發(fā)病72 h內(nèi)，SAH對(duì)全腦產(chǎn)生的直接損傷，而由CVS所導(dǎo)致的屬于繼發(fā)性腦損傷，這兩者是截然不同的。EBI包括血-腦屏障破壞、腦水腫、顱內(nèi)壓升高、急性CVS、腦血流量減少、細(xì)胞死亡(包括細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死)等等。越來越多的研究表明，EBI是影響SAH患者預(yù)后的主要因素。

2　血-腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要有3大屏障：血-腦屏障、血-腦脊液屏障和腦-腦脊液屏障，其中血-腦屏障保證中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的最重要的屏障。血-腦屏障由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(brain microvascular endothelial cell，BMEC)及其細(xì)胞間的緊密連接(tight junctions，TJs)、完整的基膜(basilemma)、周細(xì)胞(pericyte)以及星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte)腳板圍成的神經(jīng)膠質(zhì)膜(neuroglia membrane)構(gòu)成，共同組成一個(gè)神經(jīng)血管單元，其中微血管內(nèi)皮是血-腦屏障的主要結(jié)構(gòu)[7]。微血管內(nèi)皮由內(nèi)皮細(xì)胞及其間的緊密連接構(gòu)成，是血-腦屏障的第一道閘門，也是最重要的閘門，控制著物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。結(jié)構(gòu)決定功能，血-腦屏障通過限制大分子物質(zhì)出入減少血液中的有害物質(zhì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，血-腦屏障的完整性是維持大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要保障，只有這樣才能滿足大腦對(duì)內(nèi)環(huán)境的苛刻要求。

3　血-腦屏障破壞與腦水腫

SAH超急性期以細(xì)胞毒性水腫為主，隨著血-腦屏障破壞又會(huì)進(jìn)一步加重了腦水腫，此時(shí)血管源性水腫充當(dāng)主要角色[8]。曾經(jīng)大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CVS是腦水腫的原因所在，但是越來越多的研究證實(shí)腦水腫是血-腦屏障破壞的直接后果，血-腦屏障破壞是血管源性腦水腫的首要原因，而并非CVS所致。因此，凡是能影響血-腦屏障穩(wěn)定性的因素均能加重腦水腫，從而加重CVS后的早期腦損傷。為此，深入研究SAH后腦水腫的病理機(jī)制，對(duì)SAH患者盡早采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施來穩(wěn)定血-腦屏障對(duì)防治腦水腫至關(guān)重要。

4　血-腦屏障破壞的相關(guān)機(jī)制

物質(zhì)通過血-腦屏障的方式包括跨細(xì)胞途徑及細(xì)胞旁途徑，細(xì)胞凋亡將影響跨細(xì)胞途徑的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，而緊密連接開放將影響細(xì)胞旁途徑的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，因此這二者的改變均可導(dǎo)致血-腦屏障通透性的改變。目前國內(nèi)外關(guān)于SAH后血-腦屏障破壞的研究也主要集中在微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和緊密連接開放，血-腦屏障破壞可能與之有著密切聯(lián)系，以下對(duì)這兩種可能的機(jī)制分別作出闡述。

4.1BMEC凋亡細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死往往是同時(shí)發(fā)生的，研究表明血管內(nèi)皮細(xì)胞的死亡方式以凋亡為主。蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血流量減少、脂質(zhì)過氧化、自由基生成、免疫炎癥反應(yīng)等均可引起細(xì)胞凋亡過度，微血管內(nèi)皮的通透性增加，最終導(dǎo)致血-腦屏障破壞。BMEC是組成血-腦屏障的重要結(jié)構(gòu)之一，各種原因?qū)е碌蛲鼍善茐难?腦屏障，使其通透性增加。

SAH后紅細(xì)胞分解產(chǎn)生含鐵血黃素，大量含鐵血黃素沉積于腦組織導(dǎo)致鐵超載，過量的鐵離子可通過增加自由基的生成、脂質(zhì)過氧化等介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，鐵超載可明顯增加細(xì)胞凋亡，參與早期腦損傷的發(fā)生、發(fā)展。然而，在SAH發(fā)生后早期使用鐵清除劑去鐵胺后可以明顯降低細(xì)胞凋亡，減輕血-腦屏障的破壞[9]。

凋亡蛋白酶(caspase)是一種對(duì)底物天冬氨酸有水解作用的酶，細(xì)胞凋亡按其發(fā)生機(jī)制將其分為依賴caspase的細(xì)胞凋亡和不依賴caspase的細(xì)胞凋亡，在神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞凋亡以前者為主。Park等[10]利用廣譜凋亡蛋白酶抑制劑(z-VAD-FMK)干預(yù)大鼠SAH，該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，廣譜凋亡蛋白酶抑制劑可以明顯減少BMEC從而穩(wěn)定血-腦屏障，改善大鼠的神經(jīng)功能，這類制劑今后有望成為臨床上防治SAH后EBI的新藥。

c-Jun末端激酶(JNK)信號(hào)通路廣泛存在于機(jī)體各組織細(xì)胞中，該信號(hào)通路的激活可以介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，SAH后JNK通路激活參與早期腦損傷，這可能與其通過上調(diào)p53的表達(dá)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)，而抑制該通路可以減輕EBI[11]。p53基因是一種抑癌基因，在細(xì)胞增殖、分化等過程中起著至關(guān)重要的作用，有研究表明p53基因還通過調(diào)控bcl-2誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，SAH后BMEC凋亡的發(fā)生與促凋亡蛋白p53密切相關(guān)， p53的表達(dá)程度與細(xì)胞凋亡的程度呈正相關(guān)[12]。Yan等[13]通過siRNA干擾p53正向凋亡調(diào)控因子(p53 upregulated modulator of apoptosis，PUMA)抑制p53的表達(dá)，SAH后BMEC凋亡明顯減少。

NF-κB屬于一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子家族，主要存在于有核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)當(dāng)中，當(dāng)機(jī)體受到炎癥刺激時(shí)，NF-κB可由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核作用于信號(hào)通路調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，大多數(shù)炎癥因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α、ICAM-1等)均受NF-κB的調(diào)控，后來發(fā)現(xiàn)bcl-2家族也受NF-κB調(diào)控。NF-κB誘發(fā)的炎癥參與了細(xì)胞凋亡的發(fā)生，NF-κB信號(hào)通路是神經(jīng)炎癥調(diào)控的靶點(diǎn)。Li等[14]等研究發(fā)現(xiàn)抑制NF-κB信號(hào)通路可以明顯減少肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，減輕炎癥反應(yīng)。Kang等[15]報(bào)道一種天然番荔枝酰胺衍生物能夠減輕同型半胱氨酸誘導(dǎo)的BMEC損傷，其機(jī)制可能是通過抑制NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)bcl-2和下調(diào)bax的表達(dá)，從而減少BMEC凋亡。SAH后NF-ΚB/bcl-xL信號(hào)通路被激活，NF-κB、Bcl-xL、caspase-3等的表達(dá)明顯上調(diào)，凋亡細(xì)胞明顯增加，通過抑制該信號(hào)通路可以明顯減少細(xì)胞凋亡，從而減輕EBI[16]。Zhou等[12]證實(shí)，NF-κB在SAH后被激活，早期給予烏司他汀(urinary trypsin inhibitor，UTI)干預(yù)可以顯著改善神經(jīng)功能、減輕腦水腫、降低血-腦屏障的通透性，其可能是通過阻滯NF-κB的激活抑制炎癥反應(yīng)、抑制BMEC凋亡。

Bcl-2相關(guān)蛋白首次發(fā)現(xiàn)于B細(xì)胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma)，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2家族成員參與了細(xì)胞凋亡的發(fā)生，其主要控制線粒體外膜通透性。線粒體膜滲透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeabilit transition pore，mPTP)是調(diào)節(jié)線粒體外膜滲透性的重要組件，Bcl-2家族成員調(diào)節(jié)線粒體膜滲透性轉(zhuǎn)換孔的啟閉可能是其調(diào)控凋亡的主要機(jī)制。環(huán)孢霉素A(cyclosporine A，CsA)能與線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔上的親環(huán)素D(cyclophilin D)特異性結(jié)合，抑制線粒體外模滲透性轉(zhuǎn)換孔的開放，從而抑制細(xì)胞凋亡[17]。Xie等[18]研究發(fā)現(xiàn)環(huán)孢霉素A可以減輕SAH后腦水腫，減少皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，減輕血-腦屏障的破壞，環(huán)孢霉素A的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能與其抑制線粒體膜滲透性轉(zhuǎn)換孔的開放減少細(xì)胞凋亡有關(guān)。

綜上所述，通過人為的干預(yù)細(xì)胞凋亡過程中各環(huán)節(jié)可減少血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而穩(wěn)定血-腦屏障，減輕SAH后EBI。因此，SAH后血-腦屏障破壞可能與微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有重要關(guān)系。

4.2緊密連接開放緊密連接是內(nèi)皮細(xì)胞之間的一種重要連接方式，它的開放必將使血管內(nèi)皮完整性遭到破壞，從而導(dǎo)致血-腦屏障通透性增加。關(guān)于緊密連接的研究主要集中在緊密連接超微結(jié)構(gòu)改變、緊密連接相關(guān)蛋白表達(dá)兩個(gè)方面。

4.2.1緊密連接超微結(jié)構(gòu)改變作為血管內(nèi)皮的重要組成部分，緊密連接在血-腦屏障中扮演著不可或缺的角色，緊密連接的存在是血腦屏障完整性的重要保證，決定著血-腦屏障的通透性。有研究表明，SAH后1 h可觀察到緊密連接的開放，其開放的高峰期出現(xiàn)在出血后3 h和72 h，且緊密連接的開放與血-腦屏障破壞有關(guān)[19]。然而，Germano[20]和Tso[21]的研究發(fā)現(xiàn)SAH后10 min即可即可出現(xiàn)血-腦屏障破壞，并且在出血后24 h達(dá)高峰，并未出現(xiàn)呈雙峰出現(xiàn)。Chen[22]等研究卻認(rèn)為，血-腦屏障的破壞發(fā)生在SAH后6 h內(nèi)，并在48 h達(dá)到高峰。關(guān)于血-腦屏障破壞達(dá)高峰的時(shí)間點(diǎn)這個(gè)問題，學(xué)術(shù)界的一直存在爭議，但是大多數(shù)研究報(bào)道主要集中在出血后72 h內(nèi)，也許跟動(dòng)物模型的差異、不同的檢測方法、缺乏連續(xù)性觀察等有很大的關(guān)系，這有待于今后更多更加深入的相關(guān)研究。

4.2.2緊密連接相關(guān)蛋白變化微血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接對(duì)血-腦屏障的通透性起著關(guān)鍵性的調(diào)控作用，血-腦屏障的通透性與構(gòu)成緊密連接的相關(guān)蛋白息息有關(guān)，各種原因所致的緊密連接相關(guān)蛋白降解、表達(dá)下調(diào)均可破壞血-腦屏障完整性，使其通透性增加。緊密連接由跨膜分子(occludin)和緊密連接黏附分子(claudin)通過細(xì)胞質(zhì)輔助蛋白與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架緊密連接蛋白(zonula occludens，ZO)相連。claudin家族中的claudin-5是腦血管內(nèi)皮緊密連接中的重要黏附分子，claudin-5的降解可使血-腦屏障的通透性增加[23]。

ZO-1是最早被發(fā)現(xiàn)與緊密連接有密切關(guān)系的分子，也是研究最熱門的一個(gè)緊密連接相關(guān)蛋白。ZO-1屬于膜相關(guān)鳥苷酸激酶(membrane associated guanylate kinase，MAGUK)家族中的重要成員之一，除了在神經(jīng)系統(tǒng)中高表達(dá)之外，ZO-1在其他器官組織中也有表達(dá)。Li等[19]研究報(bào)道，SAH后30 min ZO-1開始呈現(xiàn)下降趨勢，并在出血后3 h達(dá)最低點(diǎn)，然后又逐漸開始上升，SAH后血-腦屏障完整性被破壞可能與ZO-1表達(dá)降低有關(guān)。關(guān)于這類研究所涉及的時(shí)間問題一直是眾說紛紜，至今尚無統(tǒng)一的觀點(diǎn)，這與緊密連接超微結(jié)構(gòu)改變的相關(guān)研究存在的爭議大相徑庭。

Rho屬于G蛋白超家族的成員之一，Rho激酶(Rho-kinase，ROCK)是Rho下游的調(diào)控因子，將其統(tǒng)稱為Rho/Rho激酶系統(tǒng)。雖然對(duì)該信號(hào)通路的上游調(diào)控機(jī)制尚不是很清楚，但是越來越多的證據(jù)表明，Rho/Rho激酶系統(tǒng)參與SAH病理過程，不光與CVS關(guān)系密切，而且與血-腦屏障的完整性破壞有著緊密聯(lián)系。Rho激酶活性在SAH后24 h開始升高，而Rho激酶抑制劑(hydroxyfasudil，HF)則可以逆轉(zhuǎn)這種改變，使得ZO-1維持在正常水平，從而保護(hù)緊密連接免遭破壞[24]。Ren等[25]研究發(fā)現(xiàn)，SAH后血管緊張素II可激活ROCK信號(hào)通路，引起緊密連接相關(guān)蛋白ZO-1轉(zhuǎn)錄和表達(dá)下調(diào)，而降脂藥物阿托伐他汀可以通過作用于ROCK信號(hào)通路來減輕血管緊張素Ⅱ所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮高通透性，這也提示ROCK信號(hào)通路與緊密連接相關(guān)蛋白ZO-1之間有著密切的聯(lián)系。

JNK信號(hào)通路不僅參與細(xì)胞凋亡，該信號(hào)通路在調(diào)控緊密連接相關(guān)蛋白的表達(dá)中也起著重要作用。SAH后激活JNK信號(hào)通路，從而活化基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metallo proteinase，MMP-9)，最終使ZO-1、claudin-5降解增加。通過JNK抑制劑預(yù)處理SAH大鼠可以顯著增加ZO-1和claudin-5的表達(dá)，降低血-腦屏障破壞的程度[26]。Sozen等[27]研究證實(shí)，白介素-1β(interleukin -1β，IL-1β)參與SAH后EBI，其作用機(jī)制可能是通過激活JNK信號(hào)通路介導(dǎo)ZO-1分解，選擇性caspase-1抑制劑(Ac-YVAD-CMK)可以通過減少IL-1β前體的活化抑制JNK的磷酸化，阻斷MMP-9的活化，減少緊密連接相關(guān)蛋白ZO-1的分解。有學(xué)者報(bào)道[28]褪黑素可以減少SAH后ZO-1、claudin-5、Occludin的分解，保持血-腦屏障的完整性，減輕EBI中的腦水腫程度，這可能與褪黑素調(diào)節(jié)致炎細(xì)胞因子前體(IL-1β、TNF-α等)的激活有關(guān)。

5　結(jié)　語

SAH后EBI中血-腦屏障破壞是各種因素共同作用的結(jié)果，其發(fā)生機(jī)制尚不明了，雖然近些年來相關(guān)的研究越來越多，也取得了豐碩的成果，但是目前關(guān)于SAH后EBI的研究還主要停留在動(dòng)物模型階段，如何實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化將其運(yùn)用到人類的疾病治療上，這將還有很長的路要走。因此，繼續(xù)深入研究SAH后的病理過程，揭示血-腦屏障破壞的發(fā)生機(jī)制，為臨床上防治SAH后EBI提供理論基礎(chǔ)。如何盡早采取有效的干預(yù)措施來穩(wěn)定血-腦屏障，減輕EBI，改善SAH患者預(yù)后，這也將為SAH的治療提供新的思路。

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1003-2754(2016)08-0755-03

R743.35

綜述

2016-06-10；

2016-08-02

貴州省科學(xué)技術(shù)基金{黔科合LH字[2015]7153號(hào)}

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004；2.貴州省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州 貴陽 550002)

尹浩，E-mail:yinhao168@126.com