郎雅麗 許雷來 康真真 楊 琳 張麗萍

·綜述·

抗帕金森病中藥研究進展

郎雅麗1許雷來1康真真1楊 琳1張麗萍2

帕金森??；中藥；藥理；臨床研究

帕金森?。╬arkinson's disease，PD）又名震顫麻痹，是一種多發(fā)于中老年人的運動障礙性疾病。隨著人口平均壽命的延長和社會老齡化，PD的發(fā)病率將呈現(xiàn)上升的趨勢，據(jù)資料統(tǒng)計，PD在我國50歲以上的人群中發(fā)病率約1%，65歲以上人群PD發(fā)病率已高達1.7%[1]。PD不僅在行動上給患者造成不便，有的患者可有精神和智能障礙，使成千上萬的家庭在精神上也備受折磨，因此，從多途徑治療PD已成為當(dāng)今的研究熱點,而中醫(yī)中藥在治療PD上顯示出一定的優(yōu)勢。近年來，藥理和臨床研究已證實有些中藥對治療PD有良好的效果，現(xiàn)對其作如下綜述。

1 中醫(yī)對PD的認(rèn)識

中醫(yī)經(jīng)典文獻沒有對應(yīng)PD的獨立命名，一般認(rèn)為，PD屬于中醫(yī)“顫證”范疇[2-4]。中醫(yī)對顫證的認(rèn)識最早可見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。《素問·至真要大論》曰“諸暴強直，皆屬于風(fēng)”，“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”；《靈樞·邪客》曰：“邪氣惡血，固不得住留，住留則傷筋絡(luò)骨機關(guān)，不得屈伸，故拘攣矣?！焙笫泪t(yī)家也對顫證有較多的闡發(fā)。如《證治準(zhǔn)繩·雜病》：“顫，搖也;振，動也。筋脈約束不住而莫能任持,風(fēng)之象也?！薄度A氏中藏經(jīng)·論筋痹》曰：“行步奔急，淫邪傷肝，肝失其氣，因而寒熱所客，久而不去，流入筋會，則使人筋急而不能行步舒緩也?！?/p>

2 中藥藥理研究進展

有文獻整理研究顯示[5]，PD涉及中醫(yī)證型共14個，其中，以肝腎陰虛型出現(xiàn)的頻率最高,治療PD的藥物共涉及140種?，F(xiàn)將藥理研究進展整理如下。

2.1 山茱萸5-羥甲基糠醛（5-HMF）是山茱萸的主要活性成分之一。丁霞[6]實驗結(jié)果表明5-HMF對CCl4所致急性肝損傷組織有保護作用,并具有一定的量效關(guān)系；對由H2O2和葡萄糖所致?lián)p傷后的血管內(nèi)皮細胞具有保護作用，可逆轉(zhuǎn)SOD活力減低,推測抗氧化作用可能是其保護血管內(nèi)皮細胞的機制之一。顧海[7]研究顯示，5-HMF在一定濃度下,能夠發(fā)揮抗氧化作用,可以抑制H2O2誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)元的凋亡,其機制可能與其增加Bcl-2基因表達,降低p53、Bax和caspase-3基因的表達有關(guān)。

2.2 黃芩黃芩苷元是從中藥黃芩中提取獲得的，其已被證明具有抗氧化的作用。Xin[8]通過體內(nèi)和體外實驗研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷元對6-羥基多巴胺（6-OHDA）所致的神經(jīng)損傷具有神經(jīng)保護作用。體外試驗中，0.5μg/mL、5μg/mL黃芩苷元能分別將6-OHDA所致的神經(jīng)細胞凋亡率從31.56%分別降低至21.61%，18.90%猜測黃芩苷元增加多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量可能與其抗炎機制有關(guān)。Xin[9]還做了深入研究，顯示黃芩苷元能減輕MPTP所致的神經(jīng)損傷。當(dāng)黃芩苷元達到280mg/kg、560mg/kg時可明顯減少大腦黒質(zhì)部酪氨酸羥化酶陽性率，其作用原理為改變多巴胺分解代謝和抑制多巴胺的翻轉(zhuǎn)。

2.3 葛根葛根干燥根中提取并分離出來的葛根素是一種異黃酮類化合物，預(yù)處理PC12細胞，可減輕MPP+誘導(dǎo)產(chǎn)生的神經(jīng)毒性以及降低凋亡形態(tài)學(xué)變化和凋亡速度，提高細胞存活率，其作用機制是抑制線粒體功能障礙和CPP-3的激活[10]。Gang Wang[11]研究顯示暴露在MPP+（500M）可明顯降低PC12細胞的生存能力，引起MKK7和JNK磷酸化，然后導(dǎo)致細胞色素C水平上升，而葛根素可以阻止這一過程。此外，葛根素還可抑制caspase-9和caspase-3的激活。這說明葛根素通過抑制JNK信號通路減輕MPP+對PC12所致的神經(jīng)毒性。

2.4 人參人參皂苷Rg1是從人參中提取的主要生物活性成分之一，有神經(jīng)營養(yǎng)作用，對1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）引起的多巴胺能神經(jīng)元損傷有保護作用[12]。朱豐霞[13]研究顯示，MPTP可能通過促進小鼠中腦黑質(zhì)中ephrinB2、p-c-Jun的表達及誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元細胞凋亡導(dǎo)致PD；人參皂苷Rg1可能通過降低小鼠中腦黑質(zhì)中ephrinB2、p-c-Jun的表達并緩解多巴胺能神經(jīng)元凋亡而改善PD癥狀。楊帆[14]研究則顯示，MPTP可能通過促進小鼠黑質(zhì)區(qū)EphB6/ephrinB1的表達而導(dǎo)致PD發(fā)生。人參皂苷Rg1可能通過PKA信號通路降低MPTP誘導(dǎo)的小鼠黑質(zhì)區(qū)EphB6/ephrinB1的表達水平而改善PD癥狀。王茜[15]實驗證明人參皂苷Rg1可通過影響PD模型小鼠黑質(zhì)區(qū)FADD和FLIP的表達對DA能神經(jīng)元起到一定的保護作用。

2.5 銀杏銀杏葉為銀杏科植物銀杏（Ginkgo biloba L.）的干燥葉。銀杏葉提取物（EGb761）可減少MPTP復(fù)制PD模型小鼠紋狀體多巴胺水平，減輕MPTP誘導(dǎo)小鼠黑質(zhì)紋狀體路徑退行性病變，這與調(diào)控多巴胺基因有關(guān)，尤其是與相應(yīng)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子有關(guān)，如Nurr1[16]。Ling-yun Li[17]研究顯示銀杏內(nèi)酯對6-OHDA所致的多巴胺能神經(jīng)元細胞的缺失具有神經(jīng)保護作用，其機制可能是阻斷了NF-kB信號通路。

2.6 何首烏二苯乙烯苷（2，3，5，4-tetrahydroxystilbene-2-O-β-D-glucoside，TSG）是從中草藥何首烏中提取的有效活性成分之一。其具有抗氧化，抗炎，以及改善學(xué)習(xí)記憶的作用。有研究已經(jīng)證實TSG可改善老年癡呆小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，具有神經(jīng)保護作用。一些研究[18-20]顯示，在一定濃度范圍內(nèi)，TSG以劑量依賴的方式能夠減輕6-OHDA誘導(dǎo)的PC12細胞凋亡，并且TSG減輕6-OHDA誘導(dǎo)的PC12細胞凋亡與調(diào)節(jié)ROS-NO通路有關(guān)。

2.7 紅景天中藥單體紅景天甙是紅景天的主要成分，張宇紅[21]研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以拮抗MPTP誘導(dǎo)的PD模型小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失,其神經(jīng)保護作用可能與促進內(nèi)源性GDNF分泌增加有關(guān)。

2.8 其他何建成[22]研究顯示，天麻鉤藤飲對PD模型大鼠多巴胺能神經(jīng)元凋亡有明顯抑制作用，其作用機制可能是通過抗氧化應(yīng)激,升高Bcl-2,抑制Bax激活而實現(xiàn)的。王維揚[23]在此基礎(chǔ)上進行深入研究，發(fā)現(xiàn)天麻素能明顯改善PD大鼠旋轉(zhuǎn)行為，增加PD大鼠VTA區(qū)TH表達，對TH陽性神經(jīng)元有保護作用，天麻素和左旋多巴兩藥聯(lián)用可能使這種作用增強。蛇床子素（Osthole，OST）是蛇床子中最重要的活性單體成分，是一種很好的天然抗氧劑，具有抗氧化、抗衰老、抗血栓、促進學(xué)習(xí)記憶的作用。還有研究[24]顯示，OST可通過減輕PD模型小鼠腦黑質(zhì)細胞的受損程度，促進其修復(fù)，并升高DA、DOPAC及HVA水平和改善協(xié)調(diào)運動能力以達到防治PD的作用。在受活性氧（ROS）介導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷時，OST可以有效的保持PC12細胞內(nèi)的抗氧化防御體系處于正常的水平，從而抑制細胞的功能衰蝎而死亡。并且OST可能通過調(diào)節(jié)線粒體的通透性而抑制氧化應(yīng)激所致的細胞凋亡。

3 臨床研究進展

中西醫(yī)結(jié)合治療PD有著極大的前景，在運用中醫(yī)藥治療PD時不僅能減少西藥用量，而且能減輕西藥的毒副作用，增強療效。胡婭娜[25]選取86例PD患者隨機分為觀察組和對照組各43例，對照組給予美多芭，同時配合鹽酸苯海索（安坦）治療，觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予熄風(fēng)止顫方加減，結(jié)果觀察組有效率90.7%，顯著高于對照組的69.8%（P＜0.05），表明中西醫(yī)結(jié)合治療PD的臨床療效顯著。朱寶霞[26]選擇148例帕金森病患者為觀察對象，按照自愿同意原則分為對照組和觀察組。對照組患者74例予常規(guī)西藥治療，觀察組74例患者在按對照組用西藥治療的基礎(chǔ)上給予中藥湯劑口服，方藥組成：熟地黃、龍骨、牡蠣各30g，葛根20g，防風(fēng)、玄參、鉤藤、白蒺藜各15g，山萸肉、白芍、天麻、地龍、當(dāng)歸各10g，穿山甲5g，全蝎3g，羚羊角粉0.3g（沖服）。結(jié)果觀察組患者總有效率89.19%，明顯高于對照組的總有效率68.92%（P＜0.05）。表明中西醫(yī)結(jié)合治療PD的臨床療效顯著。董俊興[27]選取帕金森病患者84例，隨機分為對照組和觀察組，每組42例，給予兩組患者西藥治療，觀察組患者同時予中藥配合治療。結(jié)果觀察組治療有效率85.71%，明顯高于對照組的59.52%（P＜0.05）；觀察組共出現(xiàn)不良反應(yīng)5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.90%，對照組共出現(xiàn)不良反應(yīng)12例，不良反應(yīng)發(fā)生率為28.57%,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）,觀察組平均美多巴每日用量明顯低于對照組（P＜0.05）。以上臨床研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療的效果較單純西醫(yī)治療更佳。

4 結(jié)語

PD的主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)紋狀體DA含量的減少，故迄今為止左旋多巴仍是PD的金標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。盡管西藥在治療PD的過程中不乏優(yōu)勢，但在左旋多巴治療的2～5年內(nèi)患者常出現(xiàn)諸多副作用，如惡心、嘔吐、厭食、血壓輕度降低、直立性低血壓、“劑末現(xiàn)象”、“開-關(guān)現(xiàn)象”、運動障礙、精神異常等，且長期服藥則副作用越明顯、越重，尚有部分患者根本無效。其他藥物療法也存在不同程度的毒副反應(yīng)。外科立體定向丘腦外側(cè)核毀損術(shù)、蒼白球毀損術(shù)等因遠期療效差、副作用多等諸多問題，目前已應(yīng)用不多。微電極介導(dǎo)的立體定向術(shù)，明顯提高了該病的臨床緩解率，減少了副作用，但其也存在費用昂貴、適應(yīng)證嚴(yán)格、遠期療效尚難肯定等問題。

而中西醫(yī)結(jié)合治療PD可以發(fā)揮中醫(yī)和西醫(yī)各自的優(yōu)勢，減少西藥用量，降低西藥毒副作用或推遲副作用出現(xiàn)的時間，同時又能較快控制癥狀，收到良好的療效。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療PD越來越受到患者的認(rèn)可，在臨床上也得到了大力推廣，關(guān)于中藥的藥理研究和臨床研究也成為了研究熱點。但是，中西醫(yī)結(jié)合治療PD也存在一些問題，比如目前中西醫(yī)結(jié)合治療PD并未實現(xiàn)規(guī)范化用藥，療效會隨著藥物的不同而有明顯的差異；PD的中醫(yī)證型分類較多，未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；中藥藥理學(xué)研究有待深入研究等。因此，如何規(guī)范科學(xué)地運用中西醫(yī)結(jié)合治療PD是一個亟待解決的問題。

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（收稿：2016-01-24修回：2016-03-23）

浙江省中醫(yī)藥科技計劃項目（No.2015ZA091）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杭州310006）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（杭州310006）

張麗萍，Tel：13958060355；E-mail：zlphmx@163.com