高 嫻 （中國(guó)人民解放軍92676部隊(duì)醫(yī)院門診部特診科，河北秦皇島066001）

·綜述·

TNF-α抑制劑在炎癥性腸病治療中的應(yīng)用

高 嫻 （中國(guó)人民解放軍92676部隊(duì)醫(yī)院門診部特診科，河北秦皇島066001）

【Abstract】TNF-α has been widely accepted as a therapeutic target for inflammatory disorders including inflammatory bowel disease.TNF-α inhibitors monoclonal antibodies including infliximab，adalimumab，golimumab，and certolizumabpegol had been approved by FDA for the treatment of IBD.IBD patients will benefit from a more thorough understanding of the mechanism of TNF-α monoclonal antibodies and the development of safe and effective strategies to IBD treatment.

【Keywords】TNF-α；inflammatory bowel disease；monoclonal antibody

TNF-α作為治療包括炎癥性腸病在內(nèi)的炎癥紊亂性疾病的治療靶標(biāo)已被廣泛接受.TNF-α抑制劑英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗以及聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗均已由FDA批準(zhǔn)用于IBD的治療.因此，深入了解TNF-α單克隆抗體的作用機(jī)制以及安全有效的用于IBD的治療將為IBD患者帶來(lái)更多獲益.

TNF-α；炎癥性腸??；單克隆抗體

0　引言

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's disease，CD），是一種慢性、非特異的腸道炎癥病變，病情遷延、反復(fù)發(fā)作.IBD已成為全球性的疾病，影響了東西方國(guó)家以及包括兒童在內(nèi)的幾乎各個(gè)年齡段的人群.其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，現(xiàn)已知腸道粘膜免疫系統(tǒng)異常反應(yīng)所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)在IBD發(fā)病中起重要作用，即包括遺傳，免疫異常、環(huán)境、腸道微生物等多因素相互作用所致的結(jié)腸炎癥［1-2］.

1　TNF-α在IBD病理生理學(xué)中的作用機(jī)制

目前認(rèn)為CD是以IL-12、IFN-γ和TNF-α為主要炎癥介質(zhì)的Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫疾病，而UC是由Th2細(xì)胞介導(dǎo)的IL-5和IL-12為主要炎癥介質(zhì)的免疫疾病.在正常腸道生理狀態(tài)下 Th1、Th2和Th17細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子互相調(diào)節(jié)，維持三者以及三者所產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子之間的平衡，從而保持了腸道正常免疫狀態(tài)，一旦平衡失調(diào)就會(huì)誘發(fā)CD或者UC.TNF-α有跨膜蛋白和可溶蛋白兩種生物活性形式，可由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá).而促炎因子如脂多糖（LPS）或其他細(xì)菌代謝產(chǎn)物以及IL-1β可誘導(dǎo)其表達(dá)增加.在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘發(fā)IBD腸道炎癥過(guò)程中，TNF-α起著至關(guān)重要的作用.值得注意的有以下幾點(diǎn).①在IBD患者的血液、腸黏膜和糞便中均可發(fā)現(xiàn)TNF-α表達(dá)水平的增高.②2/3的CD患者應(yīng)用嵌合體TNF-α單克隆抗體英夫利昔治療后病癥得到緩解.③小鼠的TNF-α基因缺失3'非翻譯區(qū)保守TTATTTAT序列（AU富含元件，AU-rich element，ARE）可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、跳躍性損傷腸炎以及同人CD類似的透壁肉芽腫形成.④IBD動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究表明，抗TNF-α治療或是TNF-α基因敲除均可緩解腸道黏膜炎癥反應(yīng)［3-4］.因此可知TNF-α是CD和UC疾病過(guò)程中重要的效應(yīng)分子.

2　TNF-α抑制劑與IBD的治療

TNF-α抑制劑可以抑制 TNF-α表達(dá)，可阻止TNF-α與其細(xì)胞表面受體結(jié)合，中和TNF-α誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并且可以誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-α的免疫細(xì)胞的凋亡以及減少其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生的下游炎癥相關(guān)因子的水平，從而阻斷了TNF-α的生物學(xué)活性，最終減輕炎癥反應(yīng).IBD藥物治療方案的選擇主要依據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度、病變部位及相關(guān)并發(fā)癥并且強(qiáng)調(diào)根據(jù)患者對(duì)不同治療藥物的反應(yīng)以及耐受情況隨時(shí)調(diào)整的個(gè)體化治療，以期達(dá)到誘導(dǎo)緩解、維持緩解、防治并發(fā)癥和改善患者生存質(zhì)量的治療目標(biāo).5-氨基水楊酸類藥物是治療活動(dòng)性UC的主要藥物，雖然其在CD患者的治療中獲益較小，在UC和CD的誘導(dǎo)緩解均有效果的糖激素治療中具有起效快，價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)其多療程所產(chǎn)生的嚴(yán)重副反應(yīng)易使患者不能接受.對(duì)于UC和CD維持緩解以及激素依賴性患者可采用巰嘌呤類藥物或甲氨蝶呤免疫調(diào)節(jié)療法.對(duì)于激素?zé)o應(yīng)答或在使用免疫調(diào)節(jié)治療期間仍有復(fù)發(fā)的患者可給予TNF-α抑制劑治療.2010年世界胃腸病組織推薦的 IBD全球?qū)嵺`指南提出的應(yīng)用TNF-α抑制劑治療的指南指出，在中到重度且對(duì)傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療效果欠佳的CD患者以及存在激素耐藥以及激素抵抗的UC患者中均推薦使用TNF-α抑制劑［5］.

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于1998年最先批準(zhǔn)Remicade（英夫利昔單抗，infliximab）用于治療炎癥性腸病.Remicade是針對(duì)TNF-α的一種25%鼠源性序列嵌合75%人源性序列的嵌合型抗體，可以特異性結(jié)合TNF-α有效治療CD.2008年批準(zhǔn)（聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗，certolizumabpegol）用于在CD對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)不佳的，有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性疾病的成年患者中減輕體征和癥狀及維持臨床反應(yīng).2012-09-28擴(kuò)展批準(zhǔn)使用可自我注射的全人源化單克隆抗體Humira（阿達(dá)木單抗，adalimumab），包括治療成人中度至嚴(yán)重潰瘍性結(jié)腸炎.Humira被批準(zhǔn)可用于免疫抑制藥物像皮質(zhì)激素類，硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤不起作用時(shí)控制潰瘍性結(jié)腸炎.FDA既往批準(zhǔn)Humira治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（2002），銀屑病關(guān)節(jié)炎（2005），強(qiáng)直性脊柱炎（2006），CD（2007），斑塊型銀屑?。?008）和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（2008）.2013-05強(qiáng)生皮下注射制劑的Simponi（戈利木單抗，golimumab）獲FDA批準(zhǔn)用于中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療，該藥是強(qiáng)生公司暢銷藥Remicade的后繼者［6-7］.

大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明TNF-α抑制劑能夠有效治療中度至重度炎癥性腸病.雖然TNF-α抑制劑不是IBD治療的一線藥物，但該類制劑能夠提高臨床緩解率（特別是非激素依賴性臨床緩解）以及在潰瘍性結(jié)腸炎患者中降低結(jié)腸切除率.UC治療臨床試驗(yàn)表明，英夫利昔單抗與安慰劑相比，不僅能夠提高患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性，并可有效促進(jìn)病變腸粘膜的愈合，同時(shí)是唯一經(jīng)大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)的、對(duì)合并瘺管形成的CD治療有效的藥物［8-9］.而阿達(dá)木單抗對(duì)未經(jīng)TNF-α抑制劑治療的中重度CD患者有效并可以對(duì)活躍期UC患者產(chǎn)生誘導(dǎo)緩解作用［10-11］.聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗在對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)不佳的中重度活動(dòng)性CD成年患者中具有減輕體征和癥狀以及維持臨床反應(yīng)的效果.戈利木單抗用于對(duì)常規(guī)療法（糖皮質(zhì)激素、6-巰基嘌呤6-MP、硫唑嘌呤AZA）反應(yīng)不足或?qū)@些療法不能耐受的中重度活動(dòng)性UC成人患者的治療［12］.

3　TNF-α抑制劑的副作用

TNF-α抑制劑的副作用主要為過(guò)敏性反應(yīng)、感染并發(fā)癥和惡性病.過(guò)敏性反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹及蕁麻疹、嚴(yán)重的輸注反應(yīng)等.因?yàn)門NF-α抑制劑可以干擾正常的炎癥應(yīng)答，所以在使用TNF-α抑制劑進(jìn)行治療的期間，會(huì)有發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)，例如細(xì)菌性敗血癥、鼻竇炎、肺炎以及其他機(jī)會(huì)性感染菌（侵入性真菌）感染風(fēng)險(xiǎn)的增加，也可導(dǎo)致潛伏性結(jié)核桿菌感染、乙型肝炎病毒再激活等風(fēng)險(xiǎn)，所以在存在未控制感染（如肝炎、結(jié)核等）患者中禁用.另外，少數(shù)患者接受TNF-α抑制劑治療時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)淋巴瘤和黑色素瘤等惡性疾?。?3-14］.

TNF-α抑制劑目前已逐漸應(yīng)用于IBD的臨床治療中并且取得了一定成效，然而對(duì)于TNF-α抑制劑的安全性、停藥時(shí)間、昂貴的價(jià)格以及缺少我國(guó)乃至亞洲人群的系統(tǒng)評(píng)價(jià)等問(wèn)題，仍需大樣本臨床研究的支持.因此，圍繞TNF-α抑制劑治療IBD應(yīng)用的研究雖已歷經(jīng)多年，至今仍有方興未艾之勢(shì).

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The application of TNF-α in the treatment of inflammatory bowel disease

GAO Xian
Department of Special Functions Unit，Outpatient Department of 92676ArmyHospital，ChinesePeople'sLiberationArmy，Qinhuangdao 066001，China

R574

A

2095-6894（2016）07-90-02

2016-06-07；接受日期：2016-06-23

四川省衛(wèi)生廳項(xiàng)目（130419）

高 嫻.碩士.研究方向：臨床醫(yī)學(xué).Tel：0335-3565682 E-mail：gaoxian-2006@163.com