陳　卓，王　芳，李　林，朱明智，谷元廷

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多西他賽血液毒性人群間差異回顧分析及臨床觀察

陳卓，王芳，李林，朱明智，谷元廷

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，河南 鄭州 450052)

[關(guān)鍵詞]多西他賽；血液學(xué)毒性；乳腺癌；推薦劑量

多西他賽是一種抗腫瘤藥物，通過加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，進(jìn)而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。1996年首次被美國(guó)食品藥品管理局推薦用于局部進(jìn)展或初始治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。多西他賽的推薦劑量為60~100 mg·m-2，每3周1次，1 h靜脈內(nèi)注射。目前，多西他賽被廣泛用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、卵巢癌、食管癌和前列腺癌的治療。多西他賽已經(jīng)成為重要化療藥物，有很多關(guān)于多西他賽的基礎(chǔ)或臨床應(yīng)用研究已經(jīng)開展或正在進(jìn)行。在一些全球性或多中心的臨床研究中多西他賽的應(yīng)用劑量為100 mg·m-2，但是不適用于亞裔人群，因其遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過亞裔人群的推薦劑量。嚴(yán)重的血液學(xué)毒性在亞裔人群(60 mg·m-2)中比在西方人群(75~100 mg·m-2)中發(fā)生更頻繁。本文通過回顧性分析，發(fā)現(xiàn)多西他賽的血液學(xué)毒性在種族間的差異，并臨床觀察多西他賽75 mg·m-2聯(lián)合環(huán)磷酰胺3周方案治療中國(guó)早期乳腺癌患者的應(yīng)用情況。

1多西他賽的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

劑量在85~115 mg·m-2之間時(shí)，多西他賽的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)符合三室模型，半衰期為(13.5±7.5) h，血漿清除率為(21.1±5.3)L·h-1·m-2，分布容積為(72±40)L[1-2]。多西他賽主要通過肝細(xì)胞色素酶P450(CYP)3A亞型 CYP3A4和CYP3A5代謝，以原藥或代謝產(chǎn)物形式通過膽道或小腸清除[3-4]。多西他賽主要與血清中的脂蛋白、酸性糖蛋白和白蛋白結(jié)合。酸性糖蛋白個(gè)體間差異較大，是決定多西他賽血漿結(jié)合個(gè)體間差異的主要因素[5]。多個(gè)Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗(yàn)[6]發(fā)現(xiàn)，西方人群的多西他賽清除率與α1-酸性糖蛋白、肝功能、年齡和體表面積有關(guān)。在日本患者中，多西他賽的清除率也具有類似的關(guān)系[7]。但是兩者間的平均值與變異系數(shù)是相似的，亞裔人群與西方人群的清除率無明顯差異。

2多西他賽的毒副反應(yīng)特點(diǎn)

多西他賽3周方案的常見毒副反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)炎、腹瀉、脫發(fā)、乏力和惡心等。中性粒細(xì)胞減少是一個(gè)限制多西他賽給藥劑量的毒副反應(yīng)[1,8-9]。在亞裔臨床研究與非亞裔臨床研究的對(duì)比中可以發(fā)現(xiàn)，在亞裔人群中Ⅲ、Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生更頻繁[10]。

3多西他賽劑量與療效的關(guān)系

在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[11]中，527例乳腺癌復(fù)發(fā)患者被隨機(jī)分為3組，分別以60、75、100 mg·m-2的劑量進(jìn)行二線治療。隨著劑量從60 mg·m-2到100 mg·m-2的增加，腫瘤的緩解率也是增加的(分別為 22.1%、23.3%和36.0%)，但是緩解率之間并無明顯差異。一項(xiàng)日本的藥動(dòng)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)多西他賽的療效與藥時(shí)曲線下面積(area under the curve，AUC)之間也沒有關(guān)聯(lián)。但是，在大型人群藥動(dòng)藥效學(xué)分析中發(fā)現(xiàn)，累積劑量和酸性糖蛋白水平是預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素[12]。在6項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[13]中多西他賽單藥100 mg·m-2治療非小細(xì)胞肺癌，酸性糖蛋白水平是預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)率和生存期的重要因子。但是，能夠預(yù)測(cè)多西他賽療效的生物指標(biāo)目前還沒有被發(fā)現(xiàn)。

4多西他賽在中國(guó)乳腺癌患者中的臨床觀察及結(jié)果

選取2014年10至2015年5月于我院病理診斷為乳腺癌并接受多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案化療的患者。患者需滿足以下條件：預(yù)計(jì)生存時(shí)間>12周；年齡>18歲；血常規(guī)示中性粒細(xì)胞>1.5×109·L-1且血小板>100×109·L-1；腎功能檢查示肌酐<2倍正常值上限且總膽紅素<1.5倍正常值上限；肝功能檢查示谷丙轉(zhuǎn)氨酶和(或)谷草轉(zhuǎn)氨酶<1.5倍正常值上限且堿性磷酸酶<2.5倍正常值上限?；熎陂g不使用其他影響CYP3A的藥物。

所有患者均以多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案每3周1次進(jìn)行化療，共行6周期，具體用藥方案：多西他賽75 mg·m-2，d1；環(huán)磷酰胺500 mg·m-2，d2?；煹?天、第3天預(yù)防性應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)300 μg，當(dāng)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少時(shí)，每天應(yīng)用G-CSF 300 μg。

共有34例患者的65周期被觀察，其中27周期(41.5%)出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞減少，23周期(35.4%)出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少。

5結(jié)語

雖然能夠有效預(yù)測(cè)多西他賽療效的生物指標(biāo)仍未被確立，但是腫瘤緩解率在60~100 mg·m-2區(qū)間內(nèi)呈遞增趨勢(shì)。就目前而言，增加多西他賽劑量是一種提高化療療效的方法。但是，隨著劑量的增加，骨髓抑制的程度會(huì)逐漸加重。血液學(xué)毒性是限制多西他賽劑量的關(guān)鍵毒副反應(yīng)。由于中性粒細(xì)胞減少可增加發(fā)熱、感染的風(fēng)險(xiǎn)，甚至危及生命，所以如何確立多西他賽安全有效的劑量是我們需要進(jìn)一步探討發(fā)現(xiàn)的。

通過對(duì)多西他賽的藥動(dòng)學(xué)研究分析發(fā)現(xiàn)，不同種群間多西他賽的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無明顯差異。但在同樣的劑量下，甚至相對(duì)低劑量下，亞裔人群出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度血液學(xué)毒性的風(fēng)險(xiǎn)要高于西方人群。這種毒副反應(yīng)上的差異可能是由未知的基因、非結(jié)合多西他賽濃度的差異或種群間白細(xì)胞水平的差異導(dǎo)致的，但其中的機(jī)制仍未闡明[14]。

很多亞裔人群的研究數(shù)據(jù)來自日本，關(guān)于中國(guó)人群的臨床研究還較少。在本次臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，多西他賽75 mg·m-2聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案在中國(guó)乳腺癌患者中出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度中心粒細(xì)胞減少的概率為35.4%，要高于其他研究中應(yīng)用單藥多西他賽的概率(29.5%、24%、21.1%、21%、29.9%)[15-19]。而且所有觀察對(duì)象都預(yù)防和治療性應(yīng)用了G-CSF，化療期間并沒有出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和感染。隨著支持治療的進(jìn)步及臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的增加，多西他賽75 mg·m-2聯(lián)合環(huán)磷酰胺對(duì)中國(guó)患者來說是可以接受的。

多西他賽的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有顯著個(gè)體間差異，毒副反應(yīng)和療效同樣具有顯著個(gè)體差異[20-22]。AUC是惟一能夠預(yù)測(cè)嚴(yán)重毒副反應(yīng)的參數(shù)[13]。Engels等[23]通過藥動(dòng)學(xué)參數(shù)調(diào)整劑量使個(gè)體間差異在1周期后減少了35%，并且白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少的比例減少了50%。Yamamoto等[24]也發(fā)現(xiàn)通過清除率及目標(biāo)AUC(2.66 μg·h-1·mL-1)計(jì)算出的個(gè)體化劑量比通過體表面積計(jì)算出的劑量能顯著縮小AUC的標(biāo)準(zhǔn)差。因此，以AUC為參考的個(gè)體化用藥能夠更加安全有效。目標(biāo)AUC目前仍未確立，根據(jù)AUC如何調(diào)整用藥劑量仍需進(jìn)一步的研究。

總之，亞裔人群相對(duì)西方人群在應(yīng)用多西他賽過程中更容易出現(xiàn)血液學(xué)毒性，造成人群間多西他賽血液學(xué)毒性差異的原因仍需更深入的藥理學(xué)研究探討。隨著支持治療的進(jìn)步及臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)增加，多西他賽75 mg·m-2聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案對(duì)中國(guó)乳腺癌患者是安全的。個(gè)體化用藥的實(shí)現(xiàn)需要更多的研究。

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(收稿日期：2015-07-10)

[中圖分類號(hào)]R737.9；R730.53

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1673-5412(2016)01-0068-03

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.021

作者簡(jiǎn)介：陳卓(1989-)，男，碩士在讀，主要從事乳腺癌相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:402601407@qq.com