孫 丹曹 毅陶茂燦楊曉紅羅宏賓

敏感肌膚病因研究進展

孫 丹1曹 毅2陶茂燦2楊曉紅2羅宏賓2

敏感肌膚；病因；研究進展

據(jù)不完全統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外約有1/3以上的人在一生中罹患過過敏性疾患，各個地區(qū)女性敏感肌膚者占正常人群50%以上[1]。肌膚敏感是由多種原因引發(fā)皮膚發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，一般以顏面等皮膚薄嫩部位的瘙癢脫屑為初始癥狀，逐漸發(fā)展為耳、頸甚至全身的輕度水腫、水皰、丘疹、脫屑、浸潤性苔蘚等改變，具有病因不明、病發(fā)率高、易診難治、影響患者身心健康等特點。臨床以顏面部再發(fā)性皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）、激素依賴性皮炎、痤瘡、脂溢性皮炎、蕁麻疹及其他過敏性皮炎患者為常見。近年來，關(guān)于敏感肌膚的一系列問題逐漸成為醫(yī)患之間關(guān)注的話題，而如何尋找敏感的原因，對于診療調(diào)護有著十分重要的意義。

1 基因遺傳

早期臨床發(fā)現(xiàn)異秉體質(zhì)者容易發(fā)生過敏反應(yīng)，主要受一級親屬遺傳影響，白種人相對酒精、花生、日光呈高敏感反應(yīng)，黃種人對樹、草、蟑螂等呈高反應(yīng)，皮膚針刺試驗反應(yīng)陽性的黑種人IgE水平改變卻很小[2]。也有研究發(fā)現(xiàn)黑人發(fā)生過敏性疾患的概率較白種人高，過敏與家族遺傳及有無相關(guān)病史關(guān)系不大[3]，上述差異提示種族基因遺傳因素在過敏反應(yīng)中具有一定影響作用。

1.1 HLA-Ⅱ基因相關(guān) 人類主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）基因參與控制變態(tài)反應(yīng)早在20世紀末期已被證實。免疫學(xué)認為各種抗原主要受MHC-Ⅱ基因控制進入機體，在人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）分子肽結(jié)合槽與抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC）結(jié)合后，與HLA-Ⅱ類分子形成復(fù)合物在APC表面被HLA-Ⅱ類限制性T細胞識別，導(dǎo)致Th1 與Th2失衡，Th2分泌白介素-4（IL-4）及白介素-13 （IL-13），誘導(dǎo)免疫球蛋白E（IgE）產(chǎn)生。有研究發(fā)現(xiàn)，漢族人中對戶塵螨抗原陽性的患者HLA-DR3、HLA-DR7基因頻率增高[4]，進而誘導(dǎo)AD發(fā)病，而其他HLA-DR位點卻與AD無特異相關(guān)性。另有研究發(fā)現(xiàn)HLA-DR7及DR4基因頻率增高誘導(dǎo)敏感反應(yīng)[5]；而英國人HLA-DQA1*0301基因頻率增高誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[6]；日本一項研究發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1* 1302、DQB1*0406、DPB1*0301基因頻率增高，以及HLA-DR4、DR53、DQB1*0406基因頻率的降低均與特異性反應(yīng)有關(guān)[7]。以上幾種研究種群、手段及結(jié)果均有不同，但可以明確的是，人群肌膚敏感問題可能受多個基因位點以及基因頻率相互影響，特異性反應(yīng)與HLA-DR基因相關(guān)。HLA基因位點的多樣性與外源性物質(zhì)的肽槽結(jié)合位置的互相影響，刺激機體的皮層表現(xiàn)形式及反應(yīng)程度的相關(guān)性尚未可知。

1.2 基因區(qū)域相關(guān) 在線人類孟德爾遺傳（OMIM）將“11q13.5、13q-12-q14、5q131-q33、3q21、1q21、17q25 及20p基因連鎖”錄為AD的易感基因區(qū)域。各地區(qū)人群易感基因具有差異，德國AD人群易感基因區(qū)域為11q13.5[8]，日本AD人群易感位點位于1q24、15q21[9]，而目前研究發(fā)現(xiàn)漢族人的易感位點為5q22.1 和20q13.33[10]。隨著研究深入，候選與新發(fā)現(xiàn)的基因區(qū)域也越來越多，如2011年基于歐洲人群的一項研究發(fā)現(xiàn)新增易感基因區(qū)域有11q13、19q13.2、5q31.1[11]，日本新增易感基因有 2q12、3q13.2、3q21.33、7q22、10q21.2、20q13、6p21.3、11p15.4[12]，漢族人群的1q21.3 及11q13.1為AD風險基因[13]。隨著研究增多，OMIM可能將會錄入更多明確的易感基因區(qū)域，圍繞漢族人群易感基因區(qū)域的相關(guān)研究值得深入。

2 年齡與性別

各年齡階段的過敏反應(yīng)具有不同特點，嬰幼兒出現(xiàn)食物性過敏的比率較高，臨床研究證實漢族人中84.6%的AD患者在出生2歲內(nèi)發(fā)病，男性嬰幼兒發(fā)病較女性病重[14]，基于濕疹及AD的多個統(tǒng)計學(xué)分析研究證實了這個觀點[15]。青少年易出現(xiàn)吸入性過敏及接觸性過敏，而中青年女性易出現(xiàn)顏面部肌膚問題，如有調(diào)查發(fā)現(xiàn)激素依賴性皮炎人群中女性占86.5%，且56.8%為20～40歲中青年女性[16]。老年人對于舊的過敏原反應(yīng)則較弱且出現(xiàn)新的過敏反應(yīng)的幾率較小，而皮膚含水量降低所致的干燥性瘙癢可能帶來新的肌膚問題。

2.1 嬰幼兒與食物過敏 60%以上的濕疹患兒與食物過敏有關(guān)[17]，嬰幼兒對于牛奶及雞蛋過敏[18]，主要發(fā)生在1歲內(nèi)，與腸道菌群失常有關(guān)[19]。嬰幼兒過敏與腸道定植的雙歧桿菌及乳酸桿菌較少，而腸桿菌及葡萄球菌較多，厭氧菌所占比例低，需氧菌比例高有關(guān)[20]。由于腸道菌群失調(diào)無法形成穩(wěn)定的生物屏障，免疫系統(tǒng)尚未成熟免疫應(yīng)答降低，導(dǎo)致腸道通透性較大，有害物質(zhì)（如過路菌、食物抗原、炎癥細胞因子等）侵襲腸道血液循環(huán)系統(tǒng)，誘發(fā)食物過敏及一系列肌膚炎癥反應(yīng)[21]。成人后依然較高的皮膚炎癥反應(yīng)率，可能由于腸道菌群的不斷刺激影響著小兒腸道淋巴組織的發(fā)育成熟所致[22]。目前研究指向腸道菌群改變?yōu)檫^敏性疾病的影響因素，那么前瞻性研究對于食物與腸道菌群定性定量關(guān)系（種類、數(shù)量及特征）將會成為新的難題，其對患兒成年以后的影響關(guān)系尚待證實。

2.2 青少年與吸入物過敏 隨著生長發(fā)育，生活習慣及環(huán)境的變化，對幼兒時期的過敏食物逐漸免疫耐受，青少年對于吸入性物質(zhì)過敏呈趨升狀態(tài)，國內(nèi)外對吸入性過敏原研究結(jié)果相對一致，主要為屋塵、霉螨、蟑螂、花粉等[23]。吸入物過敏可能與患者表皮高親和力的IgE受體相關(guān)，其特異性結(jié)合敏感物質(zhì)，刺激呼吸道黏膜產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)可進一步誘發(fā)肌膚炎癥反應(yīng)。另外，基于韓國人群的一項研究發(fā)現(xiàn)對蟑螂吸入性過敏的兒童總IgE的升高與血清維生素D高水平有關(guān)[24]。國內(nèi)外對于吸入性過敏原的一致性說明各地區(qū)大氣成分及吸入物質(zhì)存在相似性，然而并不代表未檢測的其他吸入成分并不引起變態(tài)反應(yīng)，而且吸入性物質(zhì)的性量關(guān)系與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生及血清因子的關(guān)系尚不明確。

2.3 中青年女性與顏面再發(fā)性皮炎 臨床統(tǒng)計該病以中青年女性為主要好發(fā)人群，可能源于此階段的女性對肌膚的過分關(guān)注，采取不當保養(yǎng)或治療后（主要是使用過含有過敏性物質(zhì)或激素的化妝品或藥品），過敏性物質(zhì)誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)，激素干預(yù)細胞DNA合成及有絲分裂，抑制皮膚角質(zhì)形成細胞及其他細胞增殖分化[25]。最終使肌膚經(jīng)皮水分（TEWL）丟失、角質(zhì)變薄、皮膚結(jié)構(gòu)異常，皮膚功能紊亂后對刺激信號及免疫反應(yīng)增強所致。最常累及的部位為眶下、顴部及前額，表現(xiàn)以干燥、脫屑、紅腫、瘙癢、灼痛為主。

2.4 老年女性與瘙癢癥 隨著年齡的增長、肌膚閱歷逐漸豐富，皮膚感覺神經(jīng)功能逐漸減退、神經(jīng)分布逐漸減少、耐受力逐漸增高，新的敏感原可能不再成為老年人的主要的煩擾。然而，伴隨老化，皮脂腺萎縮、TEWL降低、皮膚透明質(zhì)酸合成能力下降[26]，導(dǎo)致肌膚干燥、油脂分泌減弱引起的皮膚干燥脫屑性瘙癢會成為新的問題。老年瘙癢癥與IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，而陳載融等[27]則認為IgG4是參與老年皮膚瘙癢的特異性抗體，主要介導(dǎo)食物及吸入物過敏反應(yīng)。由此可見，變態(tài)反應(yīng)可由多個特異性抗體介導(dǎo)，這也為過敏原檢測提供了新的研究思路。

3 外界刺激

3.1 過敏原 過敏原按侵入途徑可分為接觸性、吸入性、食入性及注入性。研究的檢測手段及人群不同，結(jié)果復(fù)雜而具有差異。據(jù)不完全統(tǒng)計及臨床觀察發(fā)現(xiàn)：吸入物以塵螨過敏原為主，食入物以牛奶及蝦為主，接觸物以花粉為主，面部接觸物以化妝品為主，顏面部以外的皮膚過敏則以外用藥膏多見。注射藥物過敏以β內(nèi)酰胺類抗生素為常見，青霉素過敏與HLA-DR9基因可證實此觀點[28]。過敏原誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)及其皮損反應(yīng)多樣性與HLA基因的相關(guān)性研究將可能成為新的研究熱點，目前采用的檢測方法有皮膚點刺試驗、皮內(nèi)試驗、斑貼試驗、血清變應(yīng)原檢測法、基因芯片技術(shù)、生物共振過敏原檢測法。其中，生物共振過敏原檢測法由于沒有循證醫(yī)學(xué)支撐而備受質(zhì)疑[29]。

3.2 潮濕環(huán)境 敏感肌膚受日光、氣溫、季節(jié)、環(huán)境污染等多個因素交叉影響導(dǎo)致，許多研究認為微生物侵襲為導(dǎo)致皮炎濕疹人群肌膚敏感的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)皮炎濕疹的患者皮膚細菌總檢出率為67.78%，金黃色葡萄球菌與馬拉色菌的檢出率分別為31.11%和47.78%[30]。微生物繁衍可破壞皮膚屏障，金黃色葡萄球菌滲透AD皮膚屏障誘導(dǎo)IgE水平改變[31]，糠秕馬拉色菌介導(dǎo)AD患者IgE升高可引發(fā)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)[32]。實際上，人體寄生著各種各樣的微生物，只有潮濕環(huán)境下濕度高、溫度適宜時，肌膚才可迅速成為某些微生物的優(yōu)質(zhì)培養(yǎng)基，體表和諧的微生物狀態(tài)被打破，適宜生長的微生物不斷生長侵犯皮膚表層，最終誘發(fā)肌膚過敏，潮濕環(huán)境濕溫差異如何導(dǎo)致肌膚發(fā)病的研究值得研究關(guān)注。

4 不足與展望

誘發(fā)肌膚敏感的原因是多方面的，臨床診療亦是影響預(yù)后的關(guān)鍵。就醫(yī)生自身而言，扎實的診療技術(shù)固然重要，指導(dǎo)患者排查病因、合理使用化妝品，調(diào)護心理均有十分重要的作用；對病患來講，做好長期調(diào)護信心，杜絕使用三無產(chǎn)品，合理選擇保養(yǎng)手段，糾正吸煙、挑食、便秘、作息不規(guī)律等習慣均有利于改善肌膚問題。目前，肌膚敏感系統(tǒng)的病因病機不明確性，以及對醫(yī)用化妝品調(diào)護應(yīng)用尚缺乏深入的研究，如何根據(jù)患者肌膚狀態(tài)選擇適宜的藥物及護膚方案，已成為醫(yī)患之間共同面臨的問題。

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（收稿：2015-11-03 修回：2016-01-20）

全國名老中醫(yī)專家傳承工作室建設(shè)項目-魯賢昌工作室（No.國中醫(yī)藥人教涵[2012]149號）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州310053）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科（杭州310006）

曹毅，Tel：0571-87070251；E-mail：caoyi1965@163.com