韓立會(huì)，韓薇

?綜述?

陣發(fā)性心房顫動(dòng)相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志研究進(jìn)展

韓立會(huì)1，韓薇1

1　心房顫動(dòng)的簡(jiǎn)介

心房顫動(dòng)（房顫）是最常見(jiàn)的心律失常之一，一般人群發(fā)病率為2%，80歲以上人群發(fā)病率達(dá)10%，到2050年房顫患病率預(yù)計(jì)將增加三倍，這將帶來(lái)相當(dāng)大的公共衛(wèi)生問(wèn)題［1］。房顫可使中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加，有20%的中風(fēng)患者是由于房顫所引起的，即五個(gè)腦缺血患者中有一個(gè)是首診房顫［2］。盡管存在這些風(fēng)險(xiǎn)，至少有20%的房顫患者沒(méi)有確診，以至于不能得到適當(dāng)?shù)闹酗L(fēng)預(yù)防治療［3］。其中陣發(fā)性房顫占房顫的25%～60%［4］，而且它的發(fā)生早于持續(xù)性房顫，最終導(dǎo)致心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，被稱作“房顫誘發(fā)房顫”。陣發(fā)性房顫被美國(guó)心臟協(xié)會(huì)定義為“經(jīng)常性（兩次或以上）的房顫發(fā)作自行終止持續(xù)30 s至7 d”。6%～28%的隱源性中風(fēng)被認(rèn)為是繼發(fā)于陣發(fā)性房顫［5］。

2　陣發(fā)性房顫的目前診斷

目前診斷陣發(fā)性房顫的方法局限于心電圖分析，如果房顫發(fā)生在監(jiān)測(cè)期外，就不能記錄到房顫。最新研究強(qiáng)調(diào)，延長(zhǎng)隱源性卒中人群的心電圖監(jiān)測(cè)時(shí)間比使用傳統(tǒng)的24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)［6］能發(fā)現(xiàn)更多的陣發(fā)性房顫患者。房顫的臨床危險(xiǎn)因素被廣泛認(rèn)可的模型已經(jīng)被提出來(lái)，使用了一些臨床變量預(yù)測(cè)房顫事件。這樣的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分由Framingham Heart Study設(shè)計(jì)，基于包括年齡、性別、顯著的雜音、心力衰竭、收縮壓、高血壓、體質(zhì)指數(shù)和PR間期等簡(jiǎn)單的臨床參數(shù)。評(píng)分得到的統(tǒng)計(jì)量0.78（95%CI：0.76～0.80），作為衡量一個(gè)模型的預(yù)測(cè)能力和超過(guò)0.7的值被認(rèn)為是合理的。超聲心動(dòng)圖的測(cè)量進(jìn)一步提高到0.79［7］。然而，與其他心血管疾病相比較，如冠心病、心力衰竭有流行病學(xué)和常規(guī)監(jiān)測(cè)的生物學(xué)標(biāo)志，陣發(fā)性房顫缺乏診斷方法。

3　陣發(fā)性房顫的生物學(xué)標(biāo)志

3.1生物學(xué)標(biāo)志一種生物標(biāo)志可以被定義為，一個(gè)可以客觀測(cè)定和評(píng)價(jià)正常的生物過(guò)程、致病過(guò)程、或治療干預(yù)的藥物反應(yīng)的特征［8］。 生物標(biāo)志不僅有潛力確定一個(gè)疾病的發(fā)展過(guò)程，也提供疾病機(jī)制的重要信息，因此可以成為潛在的治療靶點(diǎn)。生物標(biāo)志已經(jīng)被提出作為預(yù)測(cè)房顫在不同情況下的發(fā)作，包括初發(fā)、心臟外科術(shù)后、電轉(zhuǎn)復(fù)和消融術(shù)后復(fù)發(fā)、隱源性腦卒中。左心房大小是陣發(fā)性房顫的主要形態(tài)生物學(xué)特征，與疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程密不可分。檢測(cè)陣發(fā)性房顫的潛在生物標(biāo)志大致可分為三種，電生理學(xué)、分子學(xué)和形態(tài)學(xué)指標(biāo)。

3.2電生理學(xué)的生物學(xué)標(biāo)志研究表明，簡(jiǎn)單的靜息心電圖參數(shù)可以高度預(yù)測(cè)陣發(fā)性房顫的發(fā)生。在12導(dǎo)聯(lián)心電圖上，“P最大值”是P波起始到結(jié)束的最大持續(xù)時(shí)間，是房顫患者心房傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)的特征；“P波離散”是12導(dǎo)聯(lián)上P波持續(xù)時(shí)間的最大值和最小值的差，意味著不均勻的心房傳導(dǎo)，這些參數(shù)代表了房顫患者潛在的心房重構(gòu)。研究表明，P最大值和P波離散高度預(yù)測(cè)往期陣發(fā)性房顫的發(fā)生，在陣發(fā)性房顫的心電圖中，P最大值≥110 ms的敏感度和特異性分別是88%、75%，P波離散≥40 ms的敏感度和特異性是83%、85%［9］。有研究證實(shí)，P波離散是陣發(fā)性房顫患者發(fā)生腦卒中的獨(dú)立因素，在這些人群中，P波離散≥57.5 ms預(yù)測(cè)陣發(fā)性房顫的敏感性和特異性分別是80%、73%［10］。

一個(gè)大的群體研究顯示，校正的QT間期（QTc）和發(fā)生房顫事件的風(fēng)險(xiǎn)性呈J形關(guān)系，所有房顫類型中，QTc間期在第九十九個(gè)百分位數(shù)以上（≥464 ms）導(dǎo)致發(fā)生房顫事件的總體風(fēng)險(xiǎn)度是1.44。此外，在孤立性房顫的患者，QTc間期≥458 ms的患者發(fā)生房顫事件風(fēng)險(xiǎn)度為2.32，相反，QTc間期≤372 ms的患者發(fā)生房顫事件風(fēng)險(xiǎn)度是1.45［11］。另一項(xiàng)研究證明，QTc間期延長(zhǎng)是陣發(fā)性房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］。

3.3分子生物學(xué)標(biāo)志目前臨床實(shí)踐中明確用于診斷心力衰竭和心肌梗死的生物學(xué)標(biāo)志物，也在房顫患者中做了測(cè)試。有研究顯示，與正常對(duì)照組相比，房顫患者血漿腦鈉肽（BNP）持續(xù)高水平，成功恢復(fù)竇性心律后BNP水平下降［13］。眾所周知，BNP釋放的主要來(lái)源于心房壓力和容量負(fù)荷過(guò)重。然而，難以確定BNP是否僅僅是一個(gè)心房功能不全或潛在病理過(guò)程的標(biāo)記物。許多集中于陣發(fā)性房顫的研究顯示了其與利鈉肽的相關(guān)性。一項(xiàng)研究顯示陣發(fā)性房顫患者BNP顯著高于對(duì)照組［14］，進(jìn)一步研究證實(shí)了N末端B型鈉尿肽原（NT-proBNP）高于對(duì)照組。對(duì)于同一研究組心房利鈉肽（pro-ANP）并沒(méi)有相同的結(jié)果。同時(shí)，在Find-AF研究中，隱源性腦卒中確診房顫患者的BNP明顯高于未確診者［15］。一個(gè)類似的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，心源性腦卒中患者BNP＞140 pg/ml，敏感性和特異性分別為77.6%、84.8%［6］，同時(shí)，在陣發(fā)性房顫患者NT-proBNP＞265.5 pg/ml，敏感度100%，特異性70.5%［17］。另一個(gè)證實(shí)的心臟標(biāo)志物肌鈣蛋白，陣發(fā)性房顫組高于對(duì)照組。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)通過(guò)類似的回顧性研究證實(shí)。

炎癥標(biāo)志物在房顫發(fā)病機(jī)制中的作用已經(jīng)有許多結(jié)果。與正常組相比，陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫患者組血清白細(xì)胞介素-18（IL-18）升高［18］。另一項(xiàng)研究證實(shí)，陣發(fā)性房顫患者C反應(yīng)蛋白（CRP）水平明顯高于對(duì)照組。Framingham研究，發(fā)生房顫事件5年后白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。另一項(xiàng)研究形成鮮明對(duì)比，參與射頻消融術(shù)的陣發(fā)性房顫患者炎癥標(biāo)志物CRP、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）與其對(duì)照組之間無(wú)顯著差異［19］。

研究表明，遺傳易感性也導(dǎo)致房顫的發(fā)生，F(xiàn)ramingham研究表明父母有一方患有房顫，子女發(fā)生房顫風(fēng)險(xiǎn)增加，獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素。

3.4形態(tài)生物學(xué)標(biāo)志研究表明，左房前后徑被廣泛的認(rèn)為能夠強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)心血管死亡率，被證實(shí)獨(dú)立增加心血管風(fēng)險(xiǎn)死亡率2.3倍以上［20］。Framingham Heart Study研究顯示，左房前后徑每增加5 mm，新發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加39%。

隨著越來(lái)越多的復(fù)雜技巧評(píng)估左房，超聲心動(dòng)圖的功能指標(biāo)能更好的預(yù)測(cè)，而不僅僅是左房前后徑。評(píng)估左房功能包括二尖瓣血流多普勒分析、心肌運(yùn)動(dòng)的組織超聲評(píng)價(jià)。左房功能的改變不只是預(yù)測(cè)陣發(fā)性房顫的一個(gè)標(biāo)志，也可以估測(cè)心胸外科術(shù)后、電轉(zhuǎn)復(fù)、射頻消融術(shù)后的復(fù)發(fā)率，也是評(píng)估血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立標(biāo)志。經(jīng)食道心臟超聲評(píng)估，陣發(fā)性房顫患者卒中后左房功能參數(shù)多有變化。陣發(fā)性房顫組左心耳峰值流速明顯低于對(duì)照組。左房自發(fā)顯影，從無(wú)到4+分級(jí)，在陣發(fā)性房顫患者中更多。這兩項(xiàng)測(cè)量值反映心房血液淤滯，比左房前后徑更有說(shuō)服力［21］。

心肌組織多普勒經(jīng)心臟超聲重復(fù)測(cè)量，發(fā)現(xiàn)比單純的左房前后徑能更好的預(yù)測(cè)陣發(fā)性房顫。Toh等研究者利用新的標(biāo)記包括左房前后徑結(jié)合左房射血功能區(qū)別高血壓患者中的陣發(fā)性房顫患者。左房收縮期容積指數(shù)（LAVI）用左房容積計(jì)算，體表面積做校正。左房舒張末期速度或a'，通過(guò)二尖瓣環(huán)處的組織多普勒測(cè)量［22］。這個(gè)參數(shù)預(yù)測(cè)陣發(fā)性房顫準(zhǔn)確性高于左房大?。?3］。

4　小結(jié)

近年來(lái)，陣發(fā)性房顫不再視為一種良性的實(shí)體，這和即將到來(lái)的“房顫流行”，突出了心律失常檢測(cè)的重要性。缺乏對(duì)陣發(fā)性房顫的通用定義阻礙了該領(lǐng)域的研究。

總之，生物標(biāo)志能否成為陣發(fā)性房顫的常規(guī)診斷技術(shù)之一，仍不確定。生物標(biāo)志確定以后，研究也需要更精確。我們提出一個(gè)準(zhǔn)確的生物標(biāo)志有可能是多樣的，包含電生理學(xué)、分子和形態(tài)指數(shù)。可靠的診斷指標(biāo)，可提高陣發(fā)性房顫的診斷率，并最終降低由此引起的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，需進(jìn)一步研究以指導(dǎo)臨床。

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本文編輯：阮燕萍

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