黃 菊 韓艷霞 王宙政 胡蓓莉 陳麗花

·臨床報道·

慢性中性粒細胞白血病1例報道

黃 菊 韓艷霞 王宙政 胡蓓莉 陳麗花

慢性中性粒細胞白血病；臨床報道

慢性中性粒細胞白血?。╟hronic neutrophilic leukemia，CNL）是一種發(fā)病率極低的慢性血液系統(tǒng)疾病，屬于造血干細胞惡性克隆性增生性疾病，主要表現(xiàn)為成熟中性粒細胞水平持續(xù)升高，脾臟腫大，血清VitB12水平升高，血尿酸水平升高，中性粒細胞堿性磷酸酶水平升高，BCR-ABL融合基因陰性，Ph染色體陰性。至今為止，文獻報道過的慢性中性粒細胞白血病不超過150余例，其診斷及治療均十分困難，根據(jù)臨床癥狀，需排除類白血病反應(yīng)、炎癥感染及其他慢性骨髓增殖性疾病后方可診斷[1]。其發(fā)病率低，診斷困難，在此將我科收治的1例CNL患者作一簡要報道。

1 病例介紹

患者男性，78歲，因“心慌乏力伴胸悶咳嗽半個月，發(fā)熱1周”入院，既往有“慢性支氣管炎、2型糖尿病”病史，自訴平時病情控制平穩(wěn)。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示“血白細胞計數(shù)（WBC）65.95×109/L，血中性粒細胞計數(shù)（N）48.91×109/L，血紅蛋白（Hb）47g/L，血小板（PLT）458×109/L，平均紅細胞容積（MCV）122.1fL，平均紅細胞血紅蛋白量（MCH）43.1ρg，平均血紅蛋白濃度（MCHC）353g/L”。頭顱及胸部、全腹CT檢查示顱內(nèi)未見明顯異常，支氣管炎伴右下肺局限性肺氣腫，兩肺纖維灶，血吸蟲性肝硬化，巨脾。生化示：血糖7.4mmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶75U/L，白蛋白35.2g/L，血尿酸526.6μmol/L，乳酸脫氫酶589IU/L，葉酸2.0ng/ mL，維生素B12＞2000ρg/mL，鐵蛋白563.6ng/mL，促紅細胞生成素濃度487mIU/mL，中性粒細胞堿性磷酸酶陽性率90%，積分300分。肝炎系列、腫瘤系列、甲功全套、溶血全套、ANA、ENA、ANCA均陰性。入院后予以抗炎、輸血治療后復(fù)查血常規(guī)示：WBC 68.97×109/L，N 51.74×109/L，Hb 62g/L，PLT 443×109/ L。進一步行骨髓細胞學(xué)檢查示：骨髓增生活躍，粒：紅比為2.7：1，粒系增生活躍，局部位置原始細胞可見，紅系增生活躍，巨核系統(tǒng)增生活躍，其中原始粒細胞占2%，早幼粒細胞1%，中性中幼粒細胞32%，中性晚幼粒細胞9%，中性桿狀粒6%，中性分葉粒占15%，酸性中幼粒2%，巨核細胞總數(shù)606個，其中顆粒巨核細胞110個，產(chǎn)板巨核細胞490個。JAK-2 V617基因位點突變陰性，PML-RARa長型、短型均陰性，AML-ETO基因陰性，BCR-ABL融合基因陰性。染色體示正常男性核型。骨髓活檢病理報告示：骨髓增生性腫瘤，其中B淋巴細胞反應(yīng)性增生，骨髓造血成分占90%，脂肪占10%，粒系增生活躍，以中晚幼及以下階段細胞為主，未見明顯幼稚前體細胞異常定位，紅系增生大致正常，以中晚幼階段細胞為主，巨核細胞數(shù)量增多，以分葉核細胞為主，胞體大小不等，未見病態(tài)造血；巨核細胞數(shù)量增多，以分葉核細胞為主，胞體大小不等，核分葉多少不等，淋巴細胞易見，灶狀分布，少量漿細胞散在分布，局灶纖維組織增生（約5%)；組織化學(xué)染色：網(wǎng)織纖維（+），局灶（++），鐵染色（-），Masson染色局灶膠原纖維增生；免疫組織化學(xué)染色：CD34陽性指數(shù)約2%，MPO、CD235a部分細胞陽性，CD61巨核細胞陽性，CD20部分淋巴細胞陽性，CD3少量散在細胞陽性。流式細胞免疫表型示：以CD45/SSC設(shè)門，檢測20種單抗，檢測到原始細胞比例偏高，占有核細胞2%，R5群中性粒細胞比例增高，占有核細胞的71.3%，在SSC-H位置上稍低，提示其中的很少部分為幼粒細胞。外周血涂片示：中性分葉核粒細胞占76%（幼稚粒細胞增多，可見空泡），淋巴細胞占18%，單核細胞占4%，幼稚粒細胞2%，偶見原始細胞，未見淚滴樣紅細胞。結(jié)合多部門的檢測報告及患者病情，排除類白血病反應(yīng)、炎癥感染、腫瘤等疾病。最終診斷：慢性中性粒細胞性白血病，遂予以羥基脲片口服治療，后白細胞及血小板水平逐漸下降，治療2周后復(fù)查腹部CT提示脾臟較前有明顯縮小，提示治療有效，目前隨訪中患者病情平穩(wěn)。

2 討論

根據(jù)2008年WHO血液造血系統(tǒng)惡性腫瘤分類系統(tǒng)[2]，慢性中性粒細胞白血病屬于骨髓增殖性腫瘤中的一類，起病緩慢，老年人多發(fā)，與慢性粒細胞白血病慢性期（CML-CP）及類白血病反應(yīng)有很多相似之處，且在既往的實驗中沒有發(fā)現(xiàn)特異的分子生物學(xué)標(biāo)記，其診斷屬于排除性診斷。與CML鑒別點在于：CNL主要表現(xiàn)為中性分葉核粒細胞增加，無嗜堿性和嗜酸性粒細胞增多現(xiàn)象，骨髓細胞學(xué)檢查示中性粒細胞增生為主，原始粒細胞及早幼粒細胞所占比例不高，中性粒細胞堿性磷酸酶陽性率及積分均明顯升高，無特征性Ph染色體及BCR-ABL融合基因陽性表達。而類白血病反應(yīng)多有嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、中毒、大量失血、溶血等基礎(chǔ)疾病，一般無脾臟腫大及維生素B12水平升高，外周血片多以中性桿狀和分葉粒細胞居多，可見中毒性顆粒，骨髓增生明顯，堿性磷酸酶稍有增高，原發(fā)病去除后病情可得到控制。

CNL主要表現(xiàn)為持續(xù)的、成熟的中性粒細胞增多、脾臟腫大、骨髓粒細胞增生。診斷標(biāo)準(zhǔn)：白細胞增多＞25×109/L，其中＞80%均為中性粒細胞，原始或幼稚細胞＜10%（骨髓）或＜1%（外周血），無不典型增生或病態(tài)造血及單核細胞增多，BCR-ABL融合基因、PDGFRA、PDGFRB、FGRF1基因均陰性，根據(jù)最近修訂的WHO分型標(biāo)準(zhǔn)CSF3R突變應(yīng)作為其診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，而不是一個排除性診斷，CSF3R有望成為CNL的重要分子生物學(xué)標(biāo)志[3]。CSF3R、SETBP1、CALR等基因的突變檢測應(yīng)作為CNL的診斷常用檢測標(biāo)志物[4-5]。本例患者因為我院未開展CSF3R的檢測項目，未檢測上述相關(guān)基因，但按照2008年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)符合CNL診斷。如能進一步行CSF3R等基因突變檢測將使內(nèi)容更完整，依據(jù)更充分。

CNL是一個發(fā)病率極低的惡性血液病，未檢索到統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。另因該病多見于老年人，患者恐難以耐受強烈化療，因此多常規(guī)采用口服化療藥物或小劑量靜脈化療。隨著認識的深入及分子生物學(xué)的研究進步，相信隨著CSF3R等突變基因的檢出，能為分子靶向治療提供有力依據(jù)[5]。本例患者選用羥基脲片口服化療，用藥2周后白細胞下降、脾臟縮小，提示治療有效，但遠期預(yù)后還有待進一步隨訪觀察。

［1］肖志堅.骨髓增殖性腫瘤和骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤：開啟分子診斷新時代［J］.中華血液學(xué)雜志，2014，35（5）：385-386.

［2］Tefferi A，Thiele J，Vardiman JW.The 2008 World Health Organization classification system formyeloproliferative neoplasms：order out of chaos［J］.Cacer，2009，115（17）：3842-3847.

［3］Elliott MA，Tefferi A.Chronic neutrophilic leukemia 2014：Update on diagnosis，molecular genetics，and management ［J］.Am J Hematol，2014，89（6）：651-658.

［4］Cui Y，Li B，Gale RP，et al.CSF3R,SETBP1 and CALR mutations in chronic neutrophilic leukemia［J］.J Hematol Oncol，2014，15（7）：77.

［5］Otgonbat A，Zhao M.Current strategies in the diagnosis and management of chronic neutrophilic leukemia［J］.Chin Med J（Engl），2014，127（24）：4258-4262.

（收稿：2015-07-26 修回：2015-08-28）

浙江省嘉興市第二醫(yī)院血液科（嘉興 314000）

黃菊，Tel：13967342418；E-mail：huangjumail@126.com