朱恒濤 管俐娜 江紅群

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科（南昌330006）

江西省耳鼻咽喉科研究所（南昌330006）

·綜 述·

噪聲性耳聾病理機(jī)制的研究進(jìn)展

朱恒濤 管俐娜 江紅群

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科（南昌330006）

江西省耳鼻咽喉科研究所（南昌330006）

噪聲廣泛存在于人類的日常生活和工作環(huán)境中,而噪聲最主要的危害是損害人類的聽覺系統(tǒng)，可造成永久性聽覺障礙。噪聲性耳聾的分子機(jī)制復(fù)雜，在治療上更是多種多樣，治療效果也存在很大差異，本文就近年來噪聲性聾在病理機(jī)制方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

噪聲；耳聾；噪聲性聾；毛細(xì)胞

噪聲性耳聾(Noise-induced deafness)又稱為噪聲性聽力損失(Noise-induce hearing loss，NIHL)，其原因主要是由于長期暴露于損害性噪聲環(huán)境中引起的以內(nèi)耳毛細(xì)胞損傷為其主要機(jī)制的一種進(jìn)行性感音神經(jīng)性耳聾[1]。其可分為慢性噪聲性聾和急性聲損傷兩種類型，其主要臨床癥狀為進(jìn)行性聽力減退、耳鳴及相關(guān)感覺異常等。全球有大約5%-12%的人口正在承受著包括工業(yè)噪聲在內(nèi)的各種噪聲影響下的聽力損失，造成大量的經(jīng)濟(jì)損失的同時嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量[2,3]。隨著社會的發(fā)展工業(yè)化進(jìn)程的加速，近年來噪聲性耳聾的發(fā)病率逐年增長，對于這一疾病的研究也逐步成為耳科學(xué)的重要研究方向之一。

1 噪聲的危害及噪聲性聾的特點(diǎn)

1.1 噪聲的危害

噪聲作為一種特殊的聲音類型，目前臨床缺乏對其準(zhǔn)確的定義，但其仍具有一般聲音的屬性，包括波長、頻率、聲壓、聲強(qiáng)、周期和聲速等各種對聲音屬性的表述，而其中頻率、聲強(qiáng)和時間是當(dāng)前分析噪聲性聽力損失的主要參數(shù)。

噪聲不僅影響人們的情緒，同時也會對人體各個系統(tǒng)造成嚴(yán)重的危害，如心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等都可能噪聲刺激而受到一定程度的損害。但噪聲對于聽覺系統(tǒng)的損害造成的永久性聽覺障礙是最為嚴(yán)重的危害。噪聲是目前公認(rèn)的世界性七大公害之一，而我國作為世界上最大的發(fā)展中國家也成為世界上受噪聲影響最大的國家之一。當(dāng)前社會生活方式的巨大改變，在關(guān)注工業(yè)性噪聲的同時，對于日常生活、娛樂中電子產(chǎn)品所帶來的噪聲對于聽覺系統(tǒng)的影響，亦應(yīng)引起聽力學(xué)工作者更多的重視。

1.2 噪聲性聾的特點(diǎn)

噪聲性耳聾是一類以高頻聽力損失為主要表現(xiàn)的耳聾[4]，并有其獨(dú)特的特點(diǎn)。噪聲對聽覺系統(tǒng)損害的主要特點(diǎn)為聽敏度的降低和聽閾值的提高。噪聲暴露后如發(fā)生噪聲性聽覺損害，通常首先出現(xiàn)耳鳴伴聽力減退，同時可伴有頭痛、頭暈等癥狀。噪聲性耳聾聽閾的提高可分為暫時性和永久性閾移。暫時性閾移為可自行恢復(fù)的可逆性聽力損失，永久性閾移即為不可逆的永久性聽力減退。研究證實(shí)，噪聲性聾初期為高頻段聽閾的提高（暫時性閾移），隨噪聲接觸時間的延長隨即出現(xiàn)不可逆的聽力損失（永久性閾移），最終導(dǎo)致言語聽閾的提高和言語識別率的減低[5]。在相同噪聲聲強(qiáng)和時間條件下，高頻噪聲對于聽力的損傷較低頻噪聲對聽力的影響更大。

噪聲性耳聾的主要病變集中于耳蝸的毛細(xì)胞上，其中耳蝸外毛細(xì)胞死亡是噪聲引起耳蝸毛細(xì)胞損傷最早出現(xiàn)和最主要的病理改變[6，7]。研究表明對于既往有耳鳴癥狀的患者其接觸噪聲后發(fā)生聽力損失的可能性明顯增加[8]，這也可以解釋為什么很多的耳鳴耳聾患者并有噪聲性耳聾，而臨床大部分噪聲性耳聾患者也常常伴有耳鳴的癥狀。NIHL的早期聽力學(xué)特征是高頻聽閾提高明顯。NIHL病變早期也主要局限于距離前庭膜和圓窗膜最近的耳蝸底回，外毛細(xì)胞的損傷要較內(nèi)毛細(xì)胞的損傷重，而支持細(xì)胞的損傷與內(nèi)毛細(xì)胞相似[9]，這一早期耳蝸的病變部位與噪聲性聾的早期聽力學(xué)檢查的高頻聽閾提高相吻合。同時，噪聲性耳聾會對患者的耳蝸造成不同程度的損傷，導(dǎo)致耳蝸微血管出現(xiàn)收縮并進(jìn)一步導(dǎo)致耳蝸缺血和缺氧等情況的出現(xiàn)，進(jìn)一步加重耳鳴癥狀。

2 噪聲性聾的基本病理變化

盡管學(xué)術(shù)界曾一度認(rèn)為噪聲所致內(nèi)耳損傷的機(jī)制是由于聲波的機(jī)械沖擊引起的聽覺器官損傷所致。隨著對噪聲性耳聾不斷深入的研究，發(fā)現(xiàn)噪聲性聾的發(fā)生與內(nèi)耳多種信號分子的改變有著密切的關(guān)系，如包括caspases、MAPK、Prestin和Bcl-2等在內(nèi)的多種蛋白分子的均與其發(fā)生發(fā)展有相關(guān)。噪聲性耳聾病程中分子病理改變機(jī)制復(fù)雜，確切的機(jī)制仍舊不明，其發(fā)生往往是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[10]。噪聲引起耳蝸內(nèi)Corti氏器上毛細(xì)胞的缺失或死亡是引起永久性聽力損失的重要原因[11]。目前可以明確的是，噪聲性聾首先是出現(xiàn)耳蝸螺旋器（Corti器）的機(jī)械性損傷改變，再繼發(fā)耳蝸內(nèi)局部組織的代謝性改變所致[7]。

噪聲引起的耳蝸損傷是多方面的，包括內(nèi)耳迷路的機(jī)械性損傷、以血流量減少為特征的內(nèi)耳微循環(huán)改變、代謝紊亂導(dǎo)致耳蝸毛細(xì)胞的死亡、內(nèi)耳連接蛋白的破壞缺失以及耳蝸外側(cè)壁血管紋血血迷路屏障通透性的改變等。

2.1 噪聲性聾中毛細(xì)胞的改變

噪聲導(dǎo)致耳蝸毛細(xì)胞發(fā)生一系列病理及生物學(xué)改變：包括毛細(xì)胞中出現(xiàn)大量的活性氧(reactive oxy?gen species，ROS)和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）；毛細(xì)胞中鈣離子濃度的增加激發(fā)了鈣激活蛋白酶對毛細(xì)胞蛋白質(zhì)的分解和破壞作用；毛細(xì)胞中鎂的減低，使得細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)成分的失調(diào)，加重細(xì)胞的損傷；外毛細(xì)胞中的琥珀酸脫氫酶活性降低甚至完全喪失；外毛細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)空泡形成；外毛細(xì)胞中線粒體腫脹變性；外毛細(xì)胞中的糖原儲備耗竭；外毛細(xì)胞中酪氨酸產(chǎn)物的增多；內(nèi)毛細(xì)胞底部的I型傳入神經(jīng)末梢被過量分泌的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸所破壞；毛細(xì)胞中蛋白質(zhì)和核酸的合成減少等等，從以上組織細(xì)胞水平的病理變化可以看出噪聲性聾是以毛細(xì)胞代謝異常為最基本病理改變的[12]。Han,W.等[13]研究證實(shí)噪聲暴露后外毛細(xì)胞中酪氨酸的增加對于外毛細(xì)胞的死亡有直接作用，同時伴有酪氨酸在血管紋區(qū)的明顯增多。Xia,A.[14]等的研究說明，噪聲暴露后殘留外毛細(xì)胞上的功能性Prestin蛋白的過表達(dá)（上調(diào)32–58%）可以一定程度上代償外毛細(xì)胞損傷對于噪聲性耳聾聽力的影響。近年來，對于毛細(xì)胞上帶狀突觸的變化在噪聲性聾的研究中有較多進(jìn)展。Shi,L.[15,16]等通過研究噪聲暴露不同時間下C57BL/6J小鼠耳蝸形態(tài)及內(nèi)耳毛細(xì)胞上Ribbon突觸的改變，結(jié)果說明Ribbon突觸在噪聲性聽力損失的可逆性變化過程中發(fā)揮重要作用。同時，在豚鼠的研究中也證實(shí)Ribbon突觸的可塑性在低水平和低劑量的噪聲暴露過程中的對于聽力的保護(hù)有不可或缺的作用[16]。Wang,H.等[17]的研究也證實(shí)內(nèi)毛細(xì)胞上傳入Ribbon突觸獨(dú)特的適應(yīng)性對于早期噪聲性聽力損失有保護(hù)作用。相信Ribbon突觸的再生性研究對于噪聲性聾的聽力恢復(fù)將發(fā)揮巨大作用。

2.2 噪聲性聾中耳蝸內(nèi)連接蛋白的改變

耳蝸內(nèi)的連接蛋白主要有緊密連接蛋白、縫隙連接蛋白和粘著連接蛋白，連接蛋白在維持耳蝸內(nèi)微環(huán)境起著極其重要的作用[18]。近來有研究顯示，噪聲刺激可下調(diào)耳蝸外側(cè)壁處緊密連接蛋白Clau?din-5和Occludin的表達(dá)，破壞緊密連接，增加血一內(nèi)淋巴屏障的通透性，引起內(nèi)耳微循環(huán)的紊亂，最終導(dǎo)致噪聲性聾的發(fā)生[19,20]。研究證實(shí)噪聲可使得小鼠耳蝸外側(cè)壁縫隙連接蛋白Connexin 26（CX26）的表達(dá)下降，而證實(shí)其有可能參與噪聲性聾的發(fā)病機(jī)制[21]。耳蝸內(nèi)粘著連接蛋白對于遺傳性耳聾的發(fā)生有一定意義，但其在噪聲性聾的作用目前仍有待進(jìn)一步研究。

2.3 噪聲性聾中耳蝸的代謝性改變

有研究表明氧化應(yīng)激反應(yīng)是強(qiáng)噪聲下引起耳蝸毛細(xì)胞損害的一個主要原因[22]。氧化應(yīng)激是指在有害刺激因素作用下，活性氧產(chǎn)生過多并超過內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)對其消除能力時，ROS在體內(nèi)增多并參與氧化生物大分子的形成，誘發(fā)脂質(zhì)過氧化、蛋白變性和基因的突變，進(jìn)而損傷溶酶體、線粒體等胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷的生理現(xiàn)象。在某些病理情況下，機(jī)體的氧自由基生成過多或氧自由基產(chǎn)生和清除的平衡打破，活性氧產(chǎn)生的速率大于被清除的速率時，就會造成活性氧的蓄積，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死和組織損傷的發(fā)生[23]。噪聲暴露后，自由基主要出現(xiàn)在耳蝸的血管紋和外毛細(xì)胞上，螺旋神經(jīng)節(jié)和其他支持細(xì)胞中亦發(fā)現(xiàn)有自由基的產(chǎn)生，并且在噪聲損傷最重的部位，自由基的含量最高[1]。研究表明，噪聲暴露后耳蝸內(nèi)即刻便會產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，并且自由基的產(chǎn)生會持續(xù)相當(dāng)一段時間[24]，這也佐證了為什么噪聲暴露后耳蝸的損傷可以持續(xù)到2周以上的原因。

近年來諸多對于噪聲性聽覺損害的保護(hù)和預(yù)防的基礎(chǔ)研究對于當(dāng)前進(jìn)一步認(rèn)識噪聲性聾中耳蝸的代謝性改變提供了新的依據(jù)。目前的實(shí)驗(yàn)研究中能減輕或預(yù)防噪聲性聾的藥物主要有以下幾種：自由基清除劑；一氧化氮合酶抑制劑；鈣離子通道阻滯劑；谷氨酸受體抑制劑；外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；5-磷酸二酯酶抑制劑等。梁媛等[25]通過噪聲暴露后給予豚鼠腹腔注射5-磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑發(fā)現(xiàn)，5-磷酸二酯酶抑制劑對噪聲所致聽力損失有一定的逆轉(zhuǎn)作用，并推測可能是通過PDE5-cGMP-Prkg1途徑來調(diào)節(jié)耳蝸微循環(huán)而實(shí)現(xiàn)的。這一研究提示研究人員噪聲暴露后耳蝸內(nèi)PDE5的增加對于其聽力改變有一定作用。線粒體呼吸鏈?zhǔn)腔钚匝醯囊粋€重要來源，研究證明輔酶Q10作為線粒體呼吸鏈的一個組件，可以抑制線粒體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，促進(jìn)ATP生成，參與活性氧清除和預(yù)防氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡。但是輔酶因低溶解度和低生物利用度，使其應(yīng)用受到限制。Fetoni AR等[26]研究證實(shí)提高輔酶Q10的水溶性可以提高線粒體抗氧化損傷能力，同時在大鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)全身給藥和鼓室內(nèi)局部給藥兩者療效無明顯差異?？寡趸瘎┯糜诒Ｗo(hù)噪聲性耳聾的研究，也取得了較多的進(jìn)展。國內(nèi)外均有研究證實(shí)，抗氧化劑（如：甲硫氨酸、半胱氨酸）對噪聲性聾有一定的保護(hù)作用[27-29]。Choi,Y.H.[30]等的大樣本人體試驗(yàn)證實(shí)，攝入一定量的抗氧化維生素（β-胡蘿卜素、維生素C、維生素E）可以減輕日常生活噪聲引起的聽力損失。由于抗氧化藥物不能穿過細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)，無法高效的清除自由基，導(dǎo)致其對于噪聲性聾的作用有限。而小分子的氫氣和一氧化氮由于其分子量小，可以自由穿透細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)到達(dá)細(xì)胞器發(fā)揮作用，目前在抗氧化制劑在預(yù)防噪聲性耳聾的動物實(shí)驗(yàn)中得到廣泛的研究并取得一定進(jìn)展。國內(nèi)盧燕等[31]研究表明飽和氫生理鹽水對于噪聲性聾起到一定程度的預(yù)防作用；國外近來有報道氫氣制劑可以通過抗氧化作用來預(yù)防噪聲造成的耳蝸損傷和聽力下降[32,33]。以上研究均表明耳蝸的氧化代謝反應(yīng)是NIHL發(fā)生發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)之一。

2.4 噪聲性聾中的其他改變

噪聲性聾的病理變化過程中亦伴有外周血中內(nèi)皮祖細(xì)胞的變化。石峰等[34]研究表明噪聲性耳聾會導(dǎo)致耳蝸損傷的出現(xiàn)，內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量會隨著時間的變化發(fā)生改變，并在耳蝸損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用，但對于其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

Xiong M等[35]研究證實(shí)，耳蝸內(nèi)鎂的含量與脈沖噪聲對耳蝸的噪聲損傷呈負(fù)相關(guān)，表明鎂通過抑制活性氧的形成對噪聲的耳蝸損傷有保護(hù)作用。這也說明耳蝸內(nèi)局部金屬離子成分的改變對于噪聲性聾的發(fā)生有一定的影響，但具體機(jī)制仍舊不清楚。

3 噪聲性聾的基因易感性

早年有研究證實(shí)小鼠細(xì)胞膜-ATP酶isoform2（PMCA2）基因和GSTM1基因的差異對于噪聲性損害的敏感性有差異性。而近年來基因修飾和干細(xì)胞內(nèi)耳移植促進(jìn)內(nèi)耳損傷毛細(xì)胞的再生已形成共識[36]。而基因方面在噪聲性耳聾上的研究，亦取得了可喜的成果。如最近研究發(fā)現(xiàn)，CDH23的遺傳性變異可以增加機(jī)體對噪聲性聾的敏感性[37]。陳偉等[38]通過基因直接內(nèi)耳導(dǎo)入噪聲性全聾的豚鼠，發(fā)現(xiàn)全聾的豚鼠聽功能可以有部分恢復(fù)，且發(fā)現(xiàn)與相同的藥物性耳聾比較，恢復(fù)時間也有提前。另外，多項(xiàng)研究也說明Math1基因的過表達(dá)可以誘導(dǎo)內(nèi)耳毛細(xì)胞的再生[39]。最近，Teresa Wilson等[40]研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制JAK2/STAT3信號通路，可以預(yù)防噪聲性耳聾過程中耳蝸組織損傷和聽覺靈敏度的降低。以上這些研究均表明遺傳因素在噪聲性聾的過程中有發(fā)揮其相應(yīng)作用。

綜上所述，噪聲性耳聾的聽覺損傷機(jī)制包括：噪聲對耳蝸的機(jī)械性損傷，其中機(jī)械性作用促成毛細(xì)胞的改變?yōu)槠渲饕颍辉肼暠┞逗蠖亙?nèi)連接蛋白的損傷破壞；噪聲接觸后耳蝸局部的氧化應(yīng)激作用所致的耳蝸代謝性改變，包括耳蝸局部鈣、鎂等離子含量的變化；機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中內(nèi)皮祖細(xì)胞的改變及機(jī)體遺傳因素亦在其發(fā)生發(fā)展過程中有不可或缺的作用。

4 總結(jié)及展望

對于噪聲性聾目前尚無特效藥物能徹底將其治愈，臨床現(xiàn)有治療方法極其有限。原因在于哺乳類動物內(nèi)耳基底膜上毛細(xì)胞的不可逆性死亡，一旦耳蝸Corti器上有限的毛細(xì)胞因噪聲過度刺激而死亡，單純性應(yīng)用藥物治療促使其恢復(fù)是不可能的。

但噪聲對耳蝸毛細(xì)胞的早期損害是可部分恢復(fù)的，對聽力的早期影響也是可以恢復(fù)的，因此對于早期噪聲性聽力損失的干預(yù)極其重要。而噪聲性聾最終結(jié)果是導(dǎo)致不可逆的感音神經(jīng)性耳聾，目前其臨床治療上也僅僅給予保守治療：如高壓氧等，或者依靠助聽器和電子耳蝸的植入[41]。盡管噪聲對于聽力的影響早已形成共識，但由于噪聲性聾發(fā)病機(jī)制的相對復(fù)雜，對于其最終導(dǎo)致感音神經(jīng)性耳聾的具體機(jī)制仍舊不十分明確，對于聽力影響后聽覺敏感性及聽覺辨別力的改變?nèi)杂写M(jìn)一步研究。但相信通過對噪聲性聾的研究的不斷深入，對于NIHL病理過程中內(nèi)耳病理生理改變的進(jìn)一步認(rèn)識，將有助于噪聲性聾干預(yù)和治療策略的建立。

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Pathological mechanisms of noise-induced hearing loss：Areview of recent research

Zhu Hengtao,Guan Lina,Jiang Hongqun
Department of Otolarygolgoy-Head and Neck Surgery，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Nanchang Medical University；
Otorhinolaryngology Institute of Jiangxi Province，Nanchang 330006，Jiangxi China

Noise is widely present in both everyday life and work environment.Exposure to excessive noise damages the auditory system and causes permanent hearing loss.The molecular mechanisms of noise-induced hearing loss are complex.Various treatments are available,but their effectiveness varies.In this review,we will describe recent advances in our understanding of pathological mechanisms of noise-induced hearing loss.

Noise；Deafness；Noise-induced hearing loss；Hair cell

R764.1

A

1672-2922（2016）05-681-5

2016-01-06審核人：翟所強(qiáng)）

10.3969/j.issn.1672-2922.2016.05.025

朱恒濤，研究生，住院醫(yī)師，研究方向:耳科基礎(chǔ)和臨床研究

江紅群，Email:jianghongqun@sohu.com