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·文獻綜述·

治療血管性癡呆的中藥研究進展

周偉

重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院急救中心中西醫(yī)結合老年科，重慶401520

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是指各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害綜合征，以遇事善忘、不能定向、理解錯誤、計算能力差、情緒失控等認知、記憶、語言、情感、性格的精神減退或消失為特征。就其發(fā)病機制而言，可能與中樞膽堿能系統(tǒng)功能障礙、氧自由基生成增加、中樞RNA和蛋白質合成減少、局部炎癥反應及機體免疫異常等因素有關。由于發(fā)病機制的多樣化，現(xiàn)有治療手段或藥物均不能很好改善VD的一系列癥狀。因此，如何多途徑、多靶點治療VD成為當今研究的熱點。研究顯示，中藥在防治VD方面具有獨特的優(yōu)勢，尤其是單味中藥或其有效部位、有效成分在用于VD防治時，具有選擇性高、針對性強等特點，因此，單味中藥或其有效部位、有效成分防治VD的研究越來越受到中醫(yī)藥研究者的重視。本文就近年來中藥用于防治VD的研究進展作一綜述。

1皂苷類

1.1三七總皂苷

三七總皂苷是五加科人參屬植物三七的主要有效活性成分，含有多種單體皂苷。高血壓和動脈粥樣硬化的病理生理過程與VD的病因密切相關。多位研究者發(fā)現(xiàn)三七總皂苷通過干預致VD形成的高血壓和動脈粥樣硬化等危險因素途徑防治VD。曾福仁等[1]發(fā)現(xiàn)三七皂苷單體2A-1-1可通過抑制高血壓患者血小板受體操縱性鈣通道(ROC)，減少鈣內流，從而降低血小板活性。李朝紅等[2]通過分子生物學、生物化學方法觀察體外培養(yǎng)的血管平滑肌細胞在一定的三七總皂苷濃度作用下，血管平滑肌細胞的細胞外信號調節(jié)激酶磷酸化及細胞增殖的變化得出結論：三七總皂苷通過細胞外信號調節(jié)激酶磷酸化途徑是引起細胞增殖的機制之一，提示三七總皂苷可以有效地防治高血壓和動脈粥樣硬化。俞鳴[3]發(fā)現(xiàn)腦白質疏松癥的損傷程度與VD發(fā)生率呈正相關，而腦白質的主要供養(yǎng)動脈為終末動脈，三七總皂苷可能通過擴張血管，改善微循環(huán)，增加腦白質供血。

1.2剌五加皂苷

刺五加皂苷為五加科植物剌五加的主要活性成分。海馬作為缺血選擇性易損部位是腦內參與記憶貯存功能的重要部位，其中海馬CA1區(qū)在學習記憶中起重要作用。葛許華等[4]發(fā)現(xiàn)剌五加皂苷能減輕改良后的Pulsinelli 4-血管阻斷法(4-VO)制作的VD模型大鼠海馬CA1區(qū)錐體細胞的破壞，改善VD大鼠的學習記憶功能。

1.3絞股藍總皂苷

絞股藍總皂苷是葫蘆科植物絞股藍的主要成分。齊剛等[5]發(fā)現(xiàn)絞股藍總皂苷可明顯增強VD大鼠海馬神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)陽性神經(jīng)元的表達，對海馬神經(jīng)元DNA和RNA損傷有保護作用。

1.4知母皂苷

知母皂苷及其苷元為百合科植物知母的干燥根莖的有效成分之一。鄧云等[6]研究發(fā)現(xiàn)知母皂苷能明顯增加腦皮質中腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)的表達，降低細胞間黏附分子(ICAM-1)的表達，保護神經(jīng)元，減輕腦缺血炎性損傷，改善VD大鼠的學習記憶能力。

2黃酮類

2.1葛根素

葛根為豆科植物野葛或甘葛藤的干燥根，其主要活性成分為異黃酮類化合物，如葛根素。常明則等[7]的研究結果表明葛根素能明顯改善大鼠慢性低灌注所致的學習記憶障礙，其分子機制可能與上調bcl-2蛋白表達而抑制慢性低灌注所致細胞凋亡有關。朱慧淵等[8]發(fā)現(xiàn)葛根素通過擴張血管、抑制血小板釋放反應、減輕動脈粥樣硬化等作用，顯著降低海馬及大腦皮質NO、NOS含量，使神經(jīng)元損傷得以恢復，對VD有一定防治作用。張冰清等[9]認為葛根素能明顯提高模型大鼠海馬BDNF的表達，尤其是CA1區(qū)，顯著改善VD模型大鼠的學習記憶障礙，并認為其機制可能與葛根素上調BDNF的表達、減少錐體細胞丟失有關。朱慧淵等[10]研究發(fā)現(xiàn)通過PET顯影，葛根素可改善VD大鼠腦內葡莓糖代謝。

2.2淫羊藿苷

淫羊藿總黃酮是從小蘗科淫羊藿屬植物的莖葉中提取的主要有效成分。淫羊藿苷(icariin，ICA)為淫羊藿總黃酮中的主要成分，屬黃酮苷類。缺血性腦血管病是導致VD的主要原因。李梨等[11]研究結果顯示ICA對腦缺血再灌注損傷具有保護作用，提示ICA具有防治VD等缺血性腦血管疾病的可能性。徐瑞霞等[12]研究發(fā)現(xiàn)ICA可通過升高VD大鼠大腦皮質及海馬組織中的超氧化物歧化酶(SOD)活性，減少丙二醛(MDA)生成，從而抑制神經(jīng)細胞內脂質過氧化作用；增加海馬膽堿乙酰轉移酶(ChAT)及海馬乙酰膽堿酯酶(AChE)表達，促進海馬內神經(jīng)細胞功能的恢復；增強海馬CA1區(qū)線粒體的功能，抑制皮質和海馬神經(jīng)細胞凋亡等途徑改善VD大鼠的學習記憶能力。

2.3燈盞花素

燈盞花素是從中藥燈盞花中提取的有效成分——燈盞花總黃酮。王景明等[13]研究顯示燈盞花素改善VD患者的腦部血液循環(huán)，保護神經(jīng)組織，從而改善神經(jīng)功能缺損，促進認知、記憶及生活能力的康復。姚揚[14]發(fā)現(xiàn)燈盞花素可防止自由基及細胞內高鈣對神經(jīng)元損傷，對于腦缺血和VD具有保護作用。熊哲[15]認為燈盞花素具有改善VD大鼠學習記憶能力和缺血所致的海馬CA1區(qū)病理改變，增加腦皮質和海馬部SOD活性，減少MDA含量的作用；并可抑制H2O2誘導的大鼠皮質神經(jīng)元鈣離子增高，提高細胞存活率，從而產(chǎn)生抗氧化和神經(jīng)保護效應。

2.4黃芩苷元

黃芩為唇形科草本植物黃芩的根，黃酮類化合物如黃芩苷、黃芩苷元等是黃芩的主要組成成分及活性成分。Chen等[16]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷元能顯著改善VD大鼠的認知功能缺陷和神經(jīng)病理性損害；增強腦組織中SOD活性和減輕MDA生成；減弱腦組織中谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶在VD大鼠中的作用。

2.5銀杏黃酮

銀杏為銀杏科銀杏屬植物，黃酮類為銀杏葉中主要有效成分之一。李德香等[17]研究說明銀杏黃酮苷能持續(xù)改善VD患者認知功能，進而延緩癡呆發(fā)展。

2.6槲皮素

槲皮素是一種黃酮類物質，藥理學研究表明，其具有降血壓、降血脂、增加冠狀動脈血流量、強心、增強腎上腺素分泌等作用。許爽等[18]研究結果顯示槲皮素通過減少VD誘導的腦內Fos蛋白的表達，減少VD對神經(jīng)元的損害；通過擴張血管，改善腦部供血，緩解腦缺血的狀況，增強運動量，從而減輕了VD對腦組織結構的損害。

2.7原花青素

原花青素是一種有著特殊分子結構的生物類黃酮，是目前國際上公認的清除人體內自由基最有效的天然抗氧化劑。蔣國軍等[19]研究發(fā)現(xiàn)原花青素有抗小鼠VD的作用，并認為此作用與抗氧化、提高膽堿酯酶活性有關。

3生物堿類

3.1石杉堿甲

石杉堿甲是從蛇足石杉中提取分離到的一種倍半萜新生物堿。許志強等[20]臨床研究顯示，石杉堿甲能改善輕、中度認知功能障礙，表現(xiàn)為患者記憶力、計算力、語言運用及視空間能力均有明顯提高，繼續(xù)用藥上述癥狀改善更為顯著，提示輕和中度認知功能障礙的VD患者早期應用石杉堿甲治療可顯著改善其癡呆程度以及生活自理能力。呂佩源等[21]認為石杉堿甲通過其多靶點的藥理機制，提高了ChAT mRNA的表達，改善了VD小鼠海馬的膽堿能系統(tǒng)功能，進而提高其學習、記憶能力。

3.2川芎嗪

川芎嗪是從活血化瘀類中藥川芎的生物堿中分離得到的有效單體。胡曉蕾等[22]發(fā)現(xiàn)川芎嗪對VD大鼠腦內葡萄糖代謝有改善作用，對VD有明顯的改善作用，為臨床應用提供了有效依據(jù)。王艷萍等[23]研究結果顯示川芎嗪可通過改善ATPase的活性，緩解缺血導致的興奮性氨基酸(EAA)釋放增加和細胞鈣離子增多，改善缺血缺氧導致的代謝紊亂，防止缺血再灌注早期的EAA及N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)的興奮毒性作用和缺血后期NMDAR表達增多，對腦缺血所致學習記憶損害起到一定保護作用。還有學者[24]發(fā)現(xiàn)川芎嗪治療可提高VD患者腦脊液中精氨酸加壓素含量，對VD患者的認知功能有一定的改善作用。

3.3加蘭他敏

加蘭他敏是從石蒜屬植物中分離得到的一種生物堿。孫麗艷等[25]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，加蘭他敏能顯著提高VD患者的智能，并認為此作用與其減少乙酰膽堿水解，間接提高VD患者腦內乙酰膽堿濃度，促進VD患者的短時記憶向長時記憶轉移或鞏固長時記憶有關。冼明腱等[26]認為加蘭他敏能顯著改善VD患者的記憶、空間定位、認知能力和生活自理能力，明顯改善患者的情緒狀態(tài)。

3.4雙氫麥角堿

寄生于大麥及其他谷類穗中的麥角菌的菌核稱為麥角，其有效成分的生物堿稱為麥角堿。雙氫麥角堿為3種麥角堿的雙氫衍生物的等量混合物。尹昱等[27]發(fā)現(xiàn)雙氫麥角堿可以提高海馬及腦皮質NOS陽性神經(jīng)元的數(shù)量，并改善VD的臨床癥狀。呂佩源等[28]研究結果顯示雙氫麥角堿能改善VD小鼠的學習記憶功能，提高海馬組織內的AChE活性；還有研究[29]發(fā)現(xiàn)雙氫麥角堿可以升高VD小鼠海馬組織環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和腺苷環(huán)化酶(AC)水平，改善臨床癥狀。

4多酚類

姜黃是從姜黃根莖分離出的主要活性物質，是姜黃中的多酚類黃色素。袁耀欣等[30]發(fā)現(xiàn)姜黃提取物能改善VD模型小鼠學習記憶能力，并認為其作用機制可能與其降低血清及腦組織的MDA含量，升高SOD活性以及降低腦組織EAA含量；改變血清及腦組織的內皮素(ET)、降鈣素基因相關肽(CGRP)含量，調節(jié)兩者平衡有關。

5磷脂類

大豆磷脂酰膽堿是大豆磷脂中的提取分離物，是磷脂中重要的生物活性物質之一。腦皮質BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的主要成員之一，具有明顯刺激和促進神經(jīng)細胞生長分化、維持神經(jīng)細胞存活和發(fā)揮正常功能的作用，BDNF陽性細胞數(shù)目降低是導致學習記憶能力下降的原因之一。張朗等[31]研究發(fā)現(xiàn)長期服用磷脂酰膽堿可提高海馬CA3區(qū)BDNF陽性細胞數(shù)目，對抗大鼠腦缺血后所致的學習記憶的損害。

6揮發(fā)油

大蒜素是從大蒜中提取的揮發(fā)性油狀物。王景周等[32]研究發(fā)現(xiàn)大蒜素可抑制VD大鼠海馬區(qū)炎性細胞因子IL-1β、TNF-α的產(chǎn)生，改善大鼠認知功能。

7萜類

梔子苷屬于單萜類，是梔子果實的主要提取物。李利娟等[33]研究表明，梔子苷能改善慢性腦低灌注導致的學習記憶能力受損，具有劑量依賴性，能明顯減輕VD大鼠皮層及海馬的病理變化，有一定的神經(jīng)保護以及防治癡呆作用。丹參酮屬于二萜類，是從丹參根部提純的主要功能成分，分為丹參酮ⅡA、ⅡB等成分。李林等[34]研究結果顯示，丹參酮對VD樣大鼠的學習記憶功能障礙具有一定改善作用，并認為其作用機制與降低NO和谷氨酸的神經(jīng)毒性，激活cAMP·PKA學習記憶信號通路有關。何治等[35]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可對VD小鼠發(fā)揮抗氧化作用并調節(jié)EAA和抑制性氨基酸的含量。

8結語

VD的發(fā)生發(fā)展機制復雜，從多途徑對VD進行干預是目前防治VD的主要措施。單味中藥其有效成分具有選擇性高、針對性強的特點，在VD治療中有很好的應用前景，但目前還處于動物實驗階段，臨床研究較少；目前的VD模型主要從發(fā)病的側面來完成的，與臨床實際情況有差距，治療效果不好評價；分離提純的中藥有效成分，因方法各異，有效成分含量不同，實驗結果難以比較。因此，制備更符合臨床實際情況的VD模型，尋找更確切有效的防治VD的中藥及其有效成分，提高VD患者生活質量，降低病死率，是中醫(yī)藥研究的重要方向。

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(收稿日期：2015-08-23)

doi：10.3969/j.issn.1674-4616.2016.01.021