劉麗燕 王興鵬 曾悅

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益生菌在急性胰腺炎治療中的應用

劉麗燕 王興鵬 曾悅

急性胰腺炎(AP)是常見的急腹癥之一。AP的病因和誘因復雜多樣，如膽道疾病、Oddi括約肌功能紊亂、缺血缺氧及再灌注損傷、應激、高脂飲食、大量飲酒、營養(yǎng)障礙及基因突變等。目前將AP按病情嚴重程度分為輕癥(MAP)、中度重癥(MSAP)及重癥急性胰腺炎(SAP)[1]。臨床上，大多數(shù)患者的病程呈自限性，但有20%～30%的患者會發(fā)展為SAP[2]，SAP的病死率在重癥監(jiān)護室或醫(yī)院分別可高達27%或39%[3]。SAP的發(fā)生、發(fā)展是一個復雜的病理生理過程，其發(fā)病的分子機制涉及炎癥遞質(zhì)、細胞膜表面及細胞內(nèi)信號分子、胰腺腺泡內(nèi)鈣超載等多種因素。

AP的治療包括：禁食、液體復蘇補液、抑制胰腺分泌、抗感染及營養(yǎng)支持等非手術治療及外科手術治療。SAP中80%由感染引起，而感染主要來源于腸道細菌易位。數(shù)篇Meta分析結果均顯示，預防性應用抗生素不能顯著降低SAP患者病死率、胰腺壞死感染發(fā)生率及外科手術率，僅對降低胰腺外感染發(fā)生率有作用[4-5]。近年來益生菌治療AP已在多項動物實驗、隨機對照臨床試驗及薈萃分析研究中大力開展。本文就益生菌在AP治療中的應用作一綜述。

一、益生菌的定義

世界衛(wèi)生組織將益生菌定義為適當攝取后能對機體產(chǎn)生有益作用的微生物。益生菌主要存在于人體口腔、腸道、陰道或皮膚等部位，常見益生菌包括乳桿菌、雙歧桿菌、乳球菌、鏈球菌，以及芽孢桿菌、擬桿菌、腸球菌、柔嫩梭菌和鮑氏酵母菌等非細菌性微生物。

二、益生菌治療AP的作用機制

1．增強腸道屏障功能：腸道屏障由腸上皮細胞層、黏液層、腸道正常菌群、腸道免疫系統(tǒng)、腸-肝軸、防御素等組成，具有微生物屏障、機械屏障、化學屏障、免疫屏障等功能。各項功能具體構成如下。(1)微生物屏障：主要由正常的腸道菌群及其分泌物構成，是對外來菌株有定植抵抗作用的腸內(nèi)正常寄生菌群。腸道常駐菌與宿主的微空間結構形成了一個相互依賴又相互作用的微生態(tài)系統(tǒng)。(2)機械屏障：指腸黏膜上皮細胞層(包括柱狀上皮細胞、杯狀細胞、內(nèi)分泌細胞、潘氏細胞、M細胞、未分化細胞及散在其間的上皮間淋巴細胞)的完整性及上皮細胞間的緊密連接、細胞橋粒連接、縫隙連接、黏液(黏蛋白)、上皮細胞快速更新等，是保持腸道屏障功能的主要因素。(3)化學屏障：包含胃腸道的各種生理性分泌，如胃腸液、黏液，防御素等。腸腺潘氏細胞產(chǎn)生的抗菌肽，如防御素、隱窩蛋白、溶菌酶、磷脂酶A2等在腸上皮表面和腸腔中發(fā)揮殺菌和抑菌作用，保護腸黏膜免受物理摩擦、酶及消化液的損傷。(4)免疫屏障：由腸黏膜淋巴組織(Peyer結、腸系膜淋巴結)、 細胞(上皮細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、T細胞、B細胞、M細胞等)和腸黏膜表面的分泌型抗體(sIgA)等構成。sIgA可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)系統(tǒng)的組成和功能[6]。slgA對一些抗原物質(zhì)具有封閉作用，能覆蓋在腸道內(nèi)可溶性抗原的表面，阻止其與腸黏膜上皮細胞結合及侵入腸黏膜固有層，增強腸黏膜的屏障功能[7]。slgA還具有對嗜酸粒細胞和嗜堿粒細胞脫顆粒作用以及抗體依賴的細胞介導的細胞毒(ADCC)作用

SAP時因缺血再灌注損傷和微循環(huán)障礙、細胞因子和炎性遞質(zhì)大量釋放、腸黏膜細胞凋亡、腸上皮細胞間緊密連接破壞等機制，導致腸道屏障功能障礙( intestinal barrier dysfunction，IBD)，而IBD是SAP發(fā)展為多器官功能衰竭征(MODS)的重要原因之一。Fishman等[8]研究顯示小鼠不同AP模型在造模6 h后均出現(xiàn)腸道黏液層的破壞，并伴隨之后的腸道通透性增加。孫麗群等[9]研究顯示，急性壞死性胰腺炎(ANP)大鼠的回腸黏膜上皮細胞微絨毛萎縮、排列稀疏、細胞間連接松弛、數(shù)量減少甚至結構模糊，且上皮細胞壞死、凋亡較多，腸道通透性明顯增加。

益生菌可刺激腸上皮細胞表達黏蛋白，促進黏液分泌，在黏膜和微生物之間形成保護層，進一步強化和加固腸黏膜的屏障功能。益生菌可促進腸道細胞分泌、生成細菌素，競爭性結合緊密連接蛋白受體，抑制致病病原體的黏附和定植，并促使潘氏細胞分泌防御素，增強腸道黏膜屏障的固有防御功能[10]。同時，益生菌通過促進閉鎖蛋白、閉合蛋白、緊密連接蛋白、細胞保護性的熱休克蛋白的表達，增強腸上皮細胞的緊密連接，降低腸道黏膜的通透性，增強胃腸道上皮屏障的完整性[11]。益生菌通過激活p38和胞外信號調(diào)劑激酶(ERK)信號分子通路保護腸道上皮屏障，提高腸道緊密連接蛋白的表達量[12]，從而阻止了侵襲性大腸桿菌對腸上皮細胞的侵襲。

2．抑制細菌生長：AP時，由于休克、感染等應激狀態(tài)及抗生素的過度使用、長期禁食、膽道梗阻等情況，腸道條件致病菌被激活，革蘭陰性菌數(shù)量明顯增多。Gerritsen等[13]用T-RFLP分析16S rRNA基因片段，結果顯示，AP時十二指腸的條件致病菌較正常大鼠多一倍，而末端回腸條件致病菌僅輕度升高，同時宿主正常的回腸微生態(tài)群被特異性的“急性胰腺炎相關微生態(tài)群”所取代，這些異常細菌種類與象牙海岸梭菌密切相關。該研究還顯示，AP時十二指腸潛在致病菌如溶血性鏈球菌B族、腸球菌、金黃色葡萄球菌和腸桿菌科如大腸桿菌、奇異變形桿菌和摩氏摩根菌數(shù)量明顯增加。

益生菌通過與腸道黏膜表面緊密黏附，與致病菌競爭腸道黏液層內(nèi)和上皮細胞上的物理生長空間、營養(yǎng)物質(zhì)以及競爭細胞表面受體，阻滯病原體與黏膜表面結合，抑制腸道病原體的黏附和定植進而抑制細菌的生長。另外，益生菌刺激腸道上皮細胞保持最佳營養(yǎng)狀態(tài)，維持腸道屏障的完整性，并可刺激宿主細胞生成抗微生物短肽，拮抗病原體。益生菌還可以維持腸道黏膜免疫穩(wěn)態(tài)，參與多種生物代謝，這些作用均可抑制腸道病原體生長[14]。

3．改善腸道菌群易位：AP時發(fā)生腸道菌群易位非常常見，腸道內(nèi)病原體大量繁殖，內(nèi)毒素生成增加，腸道成為巨大的毒素池，可通過受損的腸黏膜屏障致使腸道菌群易位，發(fā)生敗血癥，促使SIRS、MODS的發(fā)生。Zou等[15]及Karen等[16]的研究皆顯示，AP時腸外器官胰腺、肝、脾、肺、腸系膜淋巴結均可出現(xiàn)感染，并可培養(yǎng)出來源于腸腔的大腸桿菌、陰性腸桿菌、摩根氏變形桿菌和克雷伯桿菌等革蘭陰性菌和腸球菌。

Zou等[15]實驗證明，ANP時給予腸內(nèi)免疫微生態(tài)營養(yǎng)(能全力中加入谷氨酰胺、L-精氨酸和雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌及類腸球菌三聯(lián)活菌制劑)能保護ANP豬腸道屏障功能，降低腸道通透性，明顯減少ANP引起的肝、脾、腸系膜淋巴結等處的細菌，減少腸道菌群易位及內(nèi)毒素易位。研究進一步提示腸內(nèi)免疫微生態(tài)營養(yǎng)可能通過改善腸道及機體的細胞和體液免疫功能而發(fā)揮作用。Karen等[16]也證明益生菌可明顯減少ANP引起的遠處肺組織處的細菌數(shù)量，明顯減少腸道菌群易位。

4．免疫保護作用：在SAP早期(AP發(fā)生后24 h以內(nèi))就可以出現(xiàn)腸道免疫功能抑制，常特征性地表現(xiàn)為腸道slgA分泌量明顯下降以及腸道黏膜中CD4+的T淋巴細胞數(shù)量的減少，而這兩項指標的下降又是導致內(nèi)毒素吸收、菌群易位的重要原因[17]。研究顯示SAP時單核巨噬細胞系統(tǒng)吞噬功能低下以及細胞免疫功能受抑制，T淋巴細胞亞群中CD3+、CD4+和CD8+細胞數(shù)量均降低，CD4/CD8比值明顯下降，且Th1/Th2輔助性T 細胞比值亦明顯減低，進而加重了SAP的進程[18]。

益生菌能恢復巨噬細胞功能，增強細胞免疫功能，刺激產(chǎn)生一系列化學誘引劑、細胞因子或類似細胞因子樣分子，從而起到增強體液免疫的作用。益生菌可調(diào)節(jié)抗原遞呈細胞如淋巴細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(dendritic cell，DC)的作用，能上調(diào)DC組織相容性復合物-Ⅱ(MHC-Ⅱ)和共刺激分子的表達，還能通過活化Toll樣受體4，抑制核因子κB(NF-κB)的活化及蛋白激酶C信號轉(zhuǎn)導途徑，減少前炎性因子和抗炎性因子IL-6、IL-8等的產(chǎn)生[19-20]。Kaci等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，唾液鏈球菌的上清液中含有某種活化代謝產(chǎn)物，其可以通過抑制腸上皮細胞和巨噬細胞中NF-κB的活性，進而減少IL-8的分泌。益生菌可以提高腸道slgA的分泌水平并增加CD3+、CD4+的T淋巴細胞數(shù)量，進而提高腸道免疫屏障水平[15]。

5．抑制腸道黏膜的炎癥反應：AP在各種致病因素的刺激下，引起NF-κB的大量激活，進而引起TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、ICAM-1等細胞因子和炎性遞質(zhì)表達上調(diào)，這些炎癥因子相互誘導刺激，引起級聯(lián)反應，損害細胞膜結構，破壞腸道上皮細胞，使腸道通透性增加，促進細菌和內(nèi)毒素易位[17]。

益生菌通過抑制NF-κB的活化、減少上皮組織內(nèi)T淋巴細胞的數(shù)量等多種途徑上調(diào)IL-10等抗炎細胞因子的表達，同時抑制 TNF-α、IL-6、IL-8等促炎細胞因子的表達，從而抑制機體的炎癥反應[9-10,16,22]，減緩SAP的進展。有學者證實釀酒酵母菌可抑制腸毒性大腸桿菌對炎性因子(IL-6、IL-8、CCL20、CXCL2、CXCL10)的轉(zhuǎn)錄及表達的促進作用，這一作用與ERK1/2和p38蛋白磷酸化的減弱、PPARγ mRNA表達增加有關[23]。

三、益生菌治療AP

1．動物實驗：孫麗群等[9]采用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片干預ANP大鼠。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片為嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌(活菌含量均不低于0.5×106CFU/片)、蠟樣芽孢桿菌(活菌含量不低于0.5×105CFU/片)的復合益生菌制劑。制模前30 min以雙歧桿菌四聯(lián)活菌片溶液灌胃1次，劑量為1 ml/100 g體重。結果顯示，益生菌干預后6 h血漿TNF-α、二胺氧化酶(DAO)水平及胰腺組織評分均較ANP組有所改善(P<0.05)，腸黏膜微絨毛稍稀疏，細胞間連接緊密度較ANP組增高。表明復合益生菌制劑對ANP大鼠具有保護作用，不僅能減輕腸黏膜損傷，降低腸黏膜通透性，還能減輕胰腺局部損傷和由TNF-α引起的全身性炎癥反應。該研究的優(yōu)點是隨機對照、應用復合益生菌制劑；缺點是實驗設計的時間相對較短，無法動態(tài)評估益生菌的后期作用。

Karen等[16]采用雨蛙肽制備大鼠ANP模型，在造模后6、24 h分別用灌胃法飼以3 ml含鮑氏真菌屬(25 mg/kg體重)溶液。結果顯示，益生菌干預組在制模后48 h，血IL-6、乳酸脫氫酶、分泌型磷脂酶A2濃度較ANP組大鼠顯著下降(P<0.05)，肺組織充血、水腫、白細胞浸潤程度顯著減輕，并使腸道細菌易位現(xiàn)象明顯改善(P<0.05)，提示益生菌通過降低促炎細胞因子，改善全身炎癥反應，減少腸道菌群總負荷，減輕腸道細菌易位，增強腸黏膜屏障，進而減輕ANP相關的肺損傷。此研究的特點是單一菌種給藥，并研究了益生菌對ANP伴發(fā)肺損傷的作用。

2．臨床試驗：Plaudis等[24]對2005年至2008年入院的90名SAP患者進行隨機對照臨床研究，在患者能夠飲水后(AP早期24～48 h)給予對照組(n=32)全蛋白要素腸內(nèi)營養(yǎng)，治療組分別給予添加了益生菌(n=30，乳酸桿菌1010/d，包括植物乳桿菌、腸膜明串珠菌、干酪乳酸桿菌，2次/d )和合生元(n=28，乳酸桿菌1010/d+活性纖維2 000 Forte，2次/d)的腸內(nèi)營養(yǎng)干預，但每日的腸內(nèi)營養(yǎng)劑量及卡路里供給較對照組偏少(P=0.001)。結果顯示，與對照組相比，添加了益生菌或合生元腸內(nèi)營養(yǎng)治療組的胰腺壞死及胰周感染率、外科手術干預率均顯著下降，ICU住院天數(shù)和總住院時間顯著縮短，此外添加益生菌的腸內(nèi)營養(yǎng)組患者病死率也顯著下降(P值均<0.05)。提示早期低劑量給予添加益生菌或合生元的腸內(nèi)營養(yǎng)能夠改善SAP的預后。此試驗的特點是探討了合生元在SAP中的作用。

另崔立紅等[25]將2005年1月至2012年10月入院的70位SAP患者隨機分3組，分別予以腸外營養(yǎng)(PN，n=22，給予葡萄糖、氨基酸、脂肪乳)、腸內(nèi)營養(yǎng)(EN，n=25，入院48～72 h給予能全力、瑞素)及腸內(nèi)免疫微生態(tài)營養(yǎng)(EIN，n=23，入院48～72 h給予能全力、瑞素+培菲康840 mg 1次/12 h，活菌含量124億個/g)。2周后的結果顯示，與其他兩組相比，EIN組7、14 d時血漿TNF-α、IL-8、CRP的濃度及白細胞計數(shù)、血淀粉酶、脂肪酶、LDH活性均顯著下降(P值均<0.05)；治療14 d胃動力評分顯著提高[(0.28±0.05)分比(0.71±0.11)分、(0.43±0.09)分，P值均<0.05]，上消化道出血、胰周感染與膿腫等并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低(P值均<0.01)，住院時間明顯縮短(P值均<0.01)，但3組病死率差異無統(tǒng)計學意義。提示早期EIN可以降低SAP的炎癥遞質(zhì)水平，減輕炎癥反應，促進胃腸功能恢復，減少感染等并發(fā)癥，改善預后，與Wang等[22]探討早期腸內(nèi)營養(yǎng)加微生態(tài)制劑(枯草桿菌及腸球菌膠囊0.5 g tid po)對SAP患者療效的臨床試驗結論相仿。

3．腸道微生態(tài)制劑使用的陰性結果：Gou等[26]通過對PubMed、Embase及Cochrane Library(從1992年起)數(shù)據(jù)庫嚴格篩選，最后6項RCT臨床試驗536名SAP患者入組分析。Meta分析結果顯示，益生菌對胰腺組織感染率(RR=1.19, 95%CI=0.74～1.93，P=0.47)、全身感染率(RR=1.09, 95%CI=0.80～1.48，P=0.57)、手術率(RR=1.42，95%CI=0.43～3.47，P=0.71)、住院時間(MD=2.45，95%CI=-2.71～7.60，P=0.35)及病死率(RR=0.72, 95%CI=0.42～1.45，P=0.25)并無明顯影響，益生菌既沒有顯現(xiàn)明顯的益處也沒有明顯的不良事件發(fā)生。但此分析的試驗樣本量少，且6項臨床試驗益生菌的種類、劑量、給藥持續(xù)時間各不相同，故各試驗的均一性差，其結論還有待進一步推敲。

另有引起全世界廣泛關注的來自荷蘭的一項為期4年的多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗(PROPATRIA)結果[27]。在預測為SAP的296例患者入院48 h內(nèi)腸道給予益生菌(Ecologic 641，1010/d)，2次/d。28 d后治療組的繼發(fā)感染率(包括菌血癥、肺炎、胰腺壞死感染、尿路感染、腹水感染等)為30%，與對照組(28%)的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.80)，但治療組的病死率顯著高于對照組(16%比6%)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，增高的病死率可能與治療組更高的腸道缺血發(fā)生率有關(6%比0)，該研究發(fā)表后受到了來自世界各地學者提出的從研究設計到統(tǒng)計方法缺陷等方面的質(zhì)疑，但該研究仍然為益生菌應用于重癥AP患者的安全性和有效性提出了繼續(xù)研究的必要性。

四、應用益生菌的局限及安全性

雖然臨床應用益生菌中有諸多益處，但仍有其局限性及安全性問題。首先，益生菌制劑作為外源菌投放入胃腸道后定植困難，且該菌需要具備耐酸、耐堿等多種適應腸道環(huán)境的特性。盡管目前采用在食物中加入益生菌生長所需底物以直接刺激腸道中該菌生長，但最佳底物濃度及攝入的最佳益生菌濃度等問題仍有待進一步研究。其次，部分益生菌的應用會導致侵襲性疾病。Meini等[28]近期報道了1例重癥潰瘍性結腸炎在給予美沙拉嗪及激素治療的同時予以鼠李糖乳酸桿菌GG輔助治療，引起了同一菌株乳酸桿菌合并念珠菌聯(lián)合感染的菌血癥，提示益生菌的應用并非是絕對安全的。

近年來的研究表明，益生菌的安全性主要存在4個方面的問題：(1)益生菌的潛在感染能力，容易誘發(fā)心內(nèi)膜炎和敗血癥等；(2)益生菌攜帶的多種酶(如硝基還原酶、氨基脫羧酶和糖苷酶等)產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物，對機體尤其是胃腸道系統(tǒng)可能產(chǎn)生不利影響；(3)益生菌的免疫效應可能引起超敏反應等免疫不良反應；(4)益生菌的耐藥性。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，大部分乳酸菌對抗革蘭陰性菌的抗生素如鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素等具有耐藥性。因此，一旦某些潛在致病性益生菌成為致病菌，可增加抗感染治療的難度[29]。

五、結語與前瞻

益生菌有很廣闊的應用前景，但也面臨很多挑戰(zhàn)，目前仍存在很多待解決的問題。要注意宿主的個體化差異，其中包括宿主腸道黏膜細胞、遺傳等因素可能導致個體間對益生菌的反應不同，不同的生理狀態(tài)下亦可能產(chǎn)生不同的效果。此外，不同的種屬、甚至同一菌屬的不同菌株的作用并非完全相同，在組合的益生菌中也并非每一菌株都發(fā)揮其最佳效能，組合治療與單一菌株治療哪個更佳還有待進一步研究。同時益生菌在SAP中應用療程長短、劑量大小還需進一步推敲，同一種益生菌可能并非適合所有的SAP患者，甚至同一患者病程的不同階段需要的益生菌株或同一益生菌株的劑量可能也是不同的。研究還需進一步開展大樣本、隨機、雙盲、對照的試驗，并做到分層分析，以保證研究的質(zhì)量。隨著對益生菌基礎及臨床應用的深入研究，上述問題相信會逐步解決。

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(本文編輯：冀凱宏)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.06.016

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2015-11-04)