樊尚華　陳康　盧祖能　肖哲曼

430060　武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[樊尚華(共同第一作者)　陳康(共同第一作者)　盧祖能(通信作者)　肖哲曼(通信作者) ]

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偏頭痛與抑郁癥共病的研究

樊尚華陳康盧祖能肖哲曼

430060武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[樊尚華(共同第一作者)陳康(共同第一作者)盧祖能(通信作者)肖哲曼(通信作者) ]

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.02.025

偏頭痛與抑郁癥共病現(xiàn)象經(jīng)常被報道，然而二者共病的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制仍未完全明確。研究顯示，背外側(cè)前額葉皮層、5-羥色胺、中樞敏感化作用、丘腦邊緣系統(tǒng)的激活、鼻竇缺氧性一氧化氮理論及遺傳因素等可能與其發(fā)病機(jī)制相關(guān)。探討偏頭痛與抑郁癥共病的危險因素對于預(yù)防和治療偏頭痛與抑郁癥共病有重要作用。研究顯示，偏頭痛與抑郁癥共病的危險因素包括偏頭痛初次發(fā)作的頭痛強(qiáng)度、偏頭痛的前驅(qū)癥狀、偏頭痛家族史和偏頭痛殘疾。無論是慢性偏頭痛還是發(fā)作性偏頭痛患者，均應(yīng)做抑郁癥的篩查，避免使用雖然可以治療偏頭痛，但是會加重抑郁癥的藥物。

1偏頭痛與抑郁癥共病的研究背景

依據(jù)國際頭痛學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)3β版(International Classification of Headache Disorders, 3β edition (ICHD-3β)[1]，偏頭痛是一種常見的神經(jīng)紊亂性疾病，雖然有不同的表型，但其共同點(diǎn)為頭痛閾值低，反復(fù)發(fā)作，發(fā)作間隔不定，且常被固定的刺激因素所誘發(fā)，例如睡眠障礙，饑餓及精神緊張。偏頭痛的患病率在歐洲為12%～ 15%，每年需花費(fèi)270億歐元。在美國偏頭痛成年人患病率≥11%，美國2001年的調(diào)查顯示90%的人經(jīng)歷過至少1次的頭痛，每年因偏頭痛大約花費(fèi)200億美元。日本偏頭痛的發(fā)病率為8.4%～12%，就診率36%～38%，發(fā)作頻率(2.1±3.1)回/月，持續(xù)時間(9.3±7.6)小時/次。在神經(jīng)紊亂性疾病中偏頭痛的疾病傷殘損失健康壽命年是最多的，而在所有人類疾病中其疾病傷殘損失健康壽命年排名第8[2]。

抑郁癥是指某種不愉快的心境和一定身體器官的功能紊亂，其程度可以從輕度的憂傷到重度的絕望、自殺企圖等；是一種常見的精神病理狀態(tài)或綜合征。據(jù)WHO 統(tǒng)計，目前全球約有1．21 億抑郁癥患者，每年有850，000 人的死亡與抑郁相關(guān)。

當(dāng)偏頭痛與其它神經(jīng)及精神疾病共病時會表現(xiàn)出異質(zhì)性，流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)偏頭痛和抑郁癥有相關(guān)性，在偏頭痛患者中抑郁癥的患病率18.8%～ 42%[3]。偏頭痛患者罹患抑郁癥的風(fēng)險是對照組的5倍，而抑郁癥患者罹患偏頭痛的風(fēng)險為對照組的3倍。有資料顯示偏頭痛的發(fā)作強(qiáng)度和頻率越高，與抑郁癥共病的概率更大，而成功的治療偏頭痛可以改善抑郁癥癥狀。Breslau指出偏頭痛與抑郁癥共病可能是由于兩者相互影響，相互轉(zhuǎn)化，當(dāng)患有其中一種疾病時均可以增加初次罹患另外一種疾病的風(fēng)險[4]。偏頭痛和抑郁癥共病可以明顯地降低患者生活質(zhì)量[3]，導(dǎo)致預(yù)后不佳，慢性病及治療效果不理想，會使發(fā)作性偏頭痛轉(zhuǎn)化為慢性偏頭痛，這種轉(zhuǎn)化會使治療更為艱難。偏頭痛與抑郁癥共病會比單純患偏頭痛需要更多的醫(yī)療費(fèi)用。偏頭痛與抑郁癥共病時患者自殺意向增加。因此，探索偏頭痛與抑郁癥的共病機(jī)制，進(jìn)而得到有效的治療方法十分必要。

2偏頭痛與抑郁癥共病的機(jī)制

2.15-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)機(jī)制

五羥色胺是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。有大量證據(jù)顯示，5-HT及其受體在頭痛的病理生理學(xué)中有重要意義。5-HT受體家族包括介導(dǎo)突觸前及突觸后抑制的5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E 和5-HT1F受體；與血管收縮有關(guān)的5-HT2受體及與興奮效應(yīng)有關(guān)的5-HT3受體。盡管5-HT與偏頭痛的機(jī)制尚未完全清楚，但有以下相關(guān)證據(jù)得到重視：(1)偏頭痛患者的血漿5-HT水平發(fā)生了變化偏頭痛發(fā)作間期時5-HT水平較對照組降低，而5-羥基吲哚乙酸(5-HT生成的無活性的酸性代謝終產(chǎn)物，5-HIAA)增高；偏頭痛發(fā)作期5-HT水平增高，而5-HIAA降低；(2)無先兆偏頭痛患者的5-HT水平降低，而血小板是血中5-HT的貯存庫，但是這種現(xiàn)象在先兆偏頭痛患者中沒有被發(fā)現(xiàn)；(3)偏頭痛發(fā)作時患者尿液中5-HIAA水平增高；(4)偏頭痛患者大腦5-HT的合成增多。在偏頭痛患者的腦脊液中5-HIAA 水平增高，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT降解增加。此外，曲普坦類藥物(選擇性5-HT激動劑)可以有效地治療偏頭痛[5]。而在抑郁癥中5-HT也有重要作用。早期抗抑郁藥物如異煙酰異丙肼、丙咪嗪和選擇性5-HT再攝取抑制劑都提示了一元胺的作用，而它們的受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體都與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)。5-HT合成減少導(dǎo)致中樞5-HT受體(例如5-HT1A，5-HT2C， 5-HT3受體)的激活減少，進(jìn)而引起與抑郁發(fā)作相關(guān)的5-HT能活性減少。疼痛傳導(dǎo)需要通過三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)投射到能夠產(chǎn)生偏頭痛和抑郁癥的大腦區(qū)域，偏頭痛和抑郁癥共病可能是由于5-HT1B受體、5-HT1D受體、多巴胺D3、多巴胺D4受體異常所致。

2.2中樞敏感化作用

臨床證據(jù)顯示，抑郁癥在疼痛的發(fā)作和進(jìn)展中起著重要作用，抑郁癥患者更容易出現(xiàn)疼痛癥狀。皮膚異常性疼痛是對皮膚的非有害性熱刺激和機(jī)械刺激的疼痛或不適的感知，是中樞敏感化作用的一個臨床指標(biāo)，在慢性偏頭痛和頻繁發(fā)作的偏頭痛中非常常見。在抑郁癥中皮膚異常性疼痛也很常見，意味著抑郁癥患者出現(xiàn)了中樞敏感化作用。此外，偏頭痛和抑郁癥共病的患者也會同時罹患其他的疾病，如腸易激綜合征，慢性疲勞綜合征及纖維組織肌痛等，這些疾病均出現(xiàn)了中樞敏感化作用，有共同的臨床相關(guān)現(xiàn)象如異常性疼痛及痛覺過敏[6]。

2.3丘腦、邊緣系統(tǒng)的激活

偏頭痛與抑郁癥共病且偏頭痛發(fā)作時起源于三叉血管通路的疼痛信號必須到達(dá)且改變下丘腦和邊緣系統(tǒng)的興奮性，而下丘腦和邊緣系統(tǒng)是整合感覺、生理及認(rèn)知信號的部位，這些信號會產(chǎn)生行為、情感的以及自主的反應(yīng)。執(zhí)行這些反應(yīng)的大腦區(qū)域包括臂旁復(fù)合體、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、下丘腦、杏仁核、伏核、終紋床核以及基底節(jié)。這些大腦區(qū)域大多直接接收位于頸部及脊髓灰質(zhì)后腳的腹外側(cè)區(qū)的片層I-II和 V的神經(jīng)元的傳入信號，而這個區(qū)域含有大量三叉血管系統(tǒng)的二級神經(jīng)元。Burstein認(rèn)為這些上行傳導(dǎo)通路可以產(chǎn)生偏頭痛發(fā)作時的易怒、冷漠、食欲不振、失眠、疲憊、抑郁、尋求孤獨(dú)和嗜睡等情感障礙[7]。例如偏頭痛發(fā)作時的食欲不振、失眠和易怒是通過三叉血管系統(tǒng)投射到外側(cè)下丘腦，這些區(qū)域神經(jīng)元分泌黑色素、食欲素等通過廣泛投射到大腦皮層、腦干和脊髓來調(diào)控食物和水的攝入、失眠和覺醒。偏頭痛相關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)可能通過三叉血管系統(tǒng)投射到下丘腦室旁核，下丘腦室旁核包含的神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和食欲素，這些激素調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)，而應(yīng)激反應(yīng)在抑郁癥中有重要作用[8]。

2.4背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)

背外側(cè)前額葉皮層即布洛德曼大腦皮層分區(qū)(Brodmann’s areas)的9區(qū)和46區(qū)，調(diào)節(jié)認(rèn)知和執(zhí)行功能，在抑郁癥中起至關(guān)重要的作用[9]。抑郁癥患者的DLPFC出現(xiàn)了代謝異常、血流減少、以及灰質(zhì)體積減少[10]。抑郁癥患者尸檢發(fā)現(xiàn)DLPFC的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的密度減少。肌醇是肌醇磷酸酶使磷酸肌醇羥基去磷酸化的產(chǎn)物，儲存于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，但被轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)元中，在神經(jīng)元中肌醇是4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)的前體并參與PIP2的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。因此，肌醇可以作為神經(jīng)膠質(zhì)功能的臨床指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的左側(cè)、右側(cè)或者雙側(cè)DLPFC 出現(xiàn)肌醇/總肌酸比率(mI/tCr ratio)的增加或者降低、N-乙酰天冬氨酸/總肌酸比率(NAA/tCr ratio) 的降低，或者膽堿/總肌酸比率(Cho/tCrratio)的增加[11]。有研究顯示，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能夠增加DLPFC的肌醇/總肌酸比率，改善抑郁癥[12]。磁共振波譜成像顯示，偏頭痛患者枕葉，顳頂葉和部分小腦的乳酸/ N-乙酰天冬氨酸(lactate/NAA)增高，而N-乙酰天冬氨酸/總肌酸(NAA/tCr)、膽堿/總肌酸(Cho/tCr)、肌醇/總肌酸(mI/tCr)、谷氨酸鹽降低[13]。偏頭痛與抑郁癥共病的病人較單純偏頭痛病人的雙側(cè)DLPFC 的肌醇/總肌酸比率升高，表明在DLPFC區(qū)域可能有潛在的神經(jīng)膠質(zhì)功能障礙，進(jìn)而可能引起偏頭痛和抑郁癥共病[14]。

2.5鼻竇缺氧性一氧化氮理論(the sinus hypoxic nitric oxide theory, SHNOT)

鼻竇缺氧性一氧化氮理論是指低氧導(dǎo)致一氧化氮(NO)彌散到副鼻竇、鼻腔和鼻粘膜，進(jìn)而引起三叉神經(jīng)的激活；同時可以導(dǎo)致鼻粘膜血管舒張和剪應(yīng)力增加，然后更多的顱內(nèi)血管會產(chǎn)生類似的變化。三叉神經(jīng)的激活和顱內(nèi)血管的變化均會引起偏頭痛。當(dāng)鼻竇三叉神經(jīng)沖動傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)后引起中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙和皮層擴(kuò)散性抑制，進(jìn)而引起偏頭痛與抑郁癥等精神疾病的共病[15]。

3偏頭痛與抑郁癥共病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)

MTHFR基因位于常染色體1p36.3上，編碼葉酸和同型半胱氨酸代謝的關(guān)鍵酶。MTHFR 677C到MTHFR677T的點(diǎn)突變導(dǎo)致該酶發(fā)生纈氨酸替代丙氨酸的轉(zhuǎn)變，這種轉(zhuǎn)變(TT基因型)會導(dǎo)致血漿同型半胱氨酸增加。同型半胱氨酸作為興奮性氨基酸會對偏頭痛產(chǎn)生影響。先兆偏頭痛患者的血液也發(fā)現(xiàn)有同型半胱氨酸水平的增加。許多研究均發(fā)現(xiàn)TT基因型和偏頭痛特別是先兆偏頭痛有明顯相關(guān)性。有研究顯示MTHFR基因的C677T多態(tài)性與抑郁癥有關(guān)，但并未得到廣泛證實。Samaan的抑郁癥研究顯示，MTHFR C677T與先兆偏頭痛相關(guān)[16]。

Peroutka指出，位于外顯子6(His313His)上的多巴胺D2受體(DRD2)NcoI基因中發(fā)生胞嘧啶(C)替代胸腺嘧啶(T)的基因多態(tài)性，與CT基因型和TT基因型相比，CC基因型與偏頭痛、焦慮和抑郁癥相關(guān)性更高?？梢?，DRD2基因中NcoI多態(tài)性與先兆偏頭痛和抑郁癥共病相關(guān)[17]。

4偏頭痛與抑郁癥共病的危險因素

了解偏頭痛與抑郁癥共病的相關(guān)危險因素，有助于提高二者共病的診斷率，預(yù)防和治療偏頭痛與抑郁癥共病。研究顯示，以下4個因素與偏頭痛與抑郁癥共病有關(guān)：(1)偏頭痛初次發(fā)作的頭痛強(qiáng)度。與重度和輕度的偏頭痛初次發(fā)作的頭痛強(qiáng)度相比，中度的危險因素更高；(2)偏頭痛的前驅(qū)癥狀主要包括情緒波動、嗜睡、活動減少、打呵欠。偏頭痛患者感知到偏頭痛的先兆癥狀可以預(yù)測頭痛發(fā)作，而這種感知卻可以誘發(fā)患者對頭痛的恐懼和抑郁癥；(3)偏頭痛家族史。研究顯示，先證者和親屬出現(xiàn)偏頭痛和抑郁癥與偏頭痛與抑郁癥共病有明顯相關(guān)性。Na Yong的研究]顯示，如果患者有偏頭痛家族史，則其患抑郁癥概率更高[18[18]。

5偏頭痛與抑郁癥共病的治療

偏頭痛與抑郁癥共病時二者相互影響，治療更為復(fù)雜。偏頭痛與抑郁癥共病的藥物治療的選擇需要考慮以下幾個因素，例如⑴對精神癥狀和軀體癥狀均有療效；⑵安全性、相關(guān)的副作用及與疾病自身的相互作用；⑶耐受性包括藥理學(xué)相互作用和患者對治療的滿意程度以及嚴(yán)格地遵守治療方案。只有完全滿足上述所有因素，才能有效地治療偏頭痛與抑郁癥共病[19]。

盡管抗抑郁藥可以有效地治療抑郁癥，但它們對偏頭痛的療效卻不盡相同?？紤]到偏頭痛的預(yù)防和治療，大部分三環(huán)類抗抑郁藥都通過促進(jìn)去甲腎上腺素等5-HT類神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞及阻滯三叉血管系統(tǒng)的激活來達(dá)到預(yù)防和治療偏頭痛的作用。三環(huán)類抗抑郁藥物特別是阿米替林，與安慰劑相比，可以更有效地減少偏頭痛的發(fā)作頻率，而且預(yù)防性應(yīng)用還可以延長治療的持續(xù)時間[20]。與5-HT再攝取抑制劑相比，三環(huán)類抗抑郁藥物的治療抑郁癥的優(yōu)越性并沒有被廣泛認(rèn)可。但三環(huán)類抗抑郁藥物的副作用限制了其達(dá)到有效劑量，從而治療抑郁癥：低劑量可以有效地治療偏頭痛和疼痛，但不能阻止抑郁癥和疼痛之間的惡性循環(huán)。例如低劑量阿米替林可以有效的預(yù)防偏頭痛，但卻不能改善抑郁癥，阿米替林預(yù)防偏頭痛的藥理作用是與其抗抑郁作用無關(guān)[21]。5-HT再攝取抑制劑對偏頭痛的療效尚存在爭議。有研究顯示，5-HT再攝取抑制劑與安慰劑使用2個月后比較，對偏頭痛治療的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不過長期治療的研究尚缺乏。此外，在一些偏頭痛患者中急性使用5-HT再攝取抑制劑能夠使偏頭痛癥狀惡化，可能是其血管擴(kuò)張作用所致。5-HT再攝取抑制劑也可用于偏頭痛與抑郁癥共病中，例如文拉法辛可以有效地阻止偏頭痛的發(fā)作，與阿米替林相比，其鎮(zhèn)痛作用更為明顯，而且副作用小。度洛西汀也屬于5-HT再攝取抑制劑，治療慢性偏頭痛非常有效。有研究顯示，度洛西汀對偏頭痛與抑郁癥共病的患者起效快，耐受性高。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激通過增加DLPFC的肌醇/總肌酸比率，對偏頭痛與抑郁癥共病患者可能有治療作用，而DLPFC可能會成為偏頭痛與抑郁癥共病的1個新的治療靶點(diǎn)[14]。

綜上所述，臨床上偏頭痛與抑郁癥共病是不可忽視的現(xiàn)象，雖然其共病機(jī)制仍未完全明確，但繼續(xù)探索其共病機(jī)制及遺傳學(xué)基礎(chǔ)，適當(dāng)?shù)匾?guī)避危險因子，有助于找到合理的治療偏頭痛與抑郁癥共病的方法。

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(2015-12-11收稿)

【中圖分類號】R747.2 R749

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1007-0478(2016)02-0147-03

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(編號為81471133，30900459); 國家教育部新教師基金資助項目(編號為200804861046)；湖北省自然科學(xué)基金(編號為ZRY2014000081)