孫國兵　曾錚　余丹芳　張帆

430015湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(孫國兵　曾錚　余丹芳　張帆)

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高壓氧聯(lián)合丁苯酞治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病療效分析

孫國兵曾錚余丹芳張帆

430015湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(孫國兵曾錚余丹芳張帆)

【摘要】目的觀察高壓氧聯(lián)合丁苯酞治療一氧化碳(CO)中毒致遲發(fā)性腦病(DEACMP)的臨床療效及不良反應(yīng)。方法選擇DEACMP患者40例，并隨機分為對照組和研究組(各20例)，對照組給予高壓氧及激素等常規(guī)治療，觀察窗組在對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服丁苯酞軟膠囊，治療前及治療后14、28、60 d分別采用Barthel指數(shù)(BI)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評定患者神經(jīng)功能，同時神經(jīng)電生理檢測P300波幅和潛伏期，并觀察治療過程中的不良反應(yīng)。結(jié)果(1)與治療前比較，觀察組治療后14 d MoCA評分有顯著變化(P<0.05)，對照組及觀察組治療后28及60 d MoCA、BI評分均有顯著變化(P<0.05)；與對照組同時間點比較，觀察組治療后28及60 d MoCA、BI評分均較高(P<0.05)；(2)與治療前相比較，2組患者治療后60 d P300潛伏期及波幅均有顯著變化，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組治療后60 d P300潛伏期及波幅有顯著差異(P<0.05)；(3)兩組患者治療過程中無特殊不良反應(yīng)。結(jié)論高壓氧聯(lián)合丁苯酞治療能促進DEACMP患者患者神經(jīng)功能恢復(fù)，是一種安全有效的治療方法。

【關(guān)鍵詞】一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病高壓氧丁苯酞

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.02.013

一氧化碳(CO)中毒致遲發(fā)性腦病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)是指急性CO中毒患者經(jīng)過積極搶救意識恢復(fù)后經(jīng)過3～60 d的“假愈期”突發(fā)以意識障礙、錐體外系癥狀及癡呆為主的精神、神經(jīng)異常癥狀[1-2]。它是急性CO中毒后發(fā)生的最常見且嚴重的神經(jīng)精神并發(fā)癥，目前尚無經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實有確切療效的治療方法問世。高壓氧作為一種無創(chuàng)傷性的臨床治療手段，具有增強腦組織氧供、改善腦細胞代謝、減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓、減少細胞凋亡、促進神經(jīng)細胞再生與重塑的作用[3-5]。恩必普軟膠囊(化學(xué)名丁苯酞)是國家Ⅰ類新藥，《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》推薦其在腦梗死急性期應(yīng)用[6]。本科自2010年10月～2015年4月聯(lián)合高壓氧及恩必普治療DEACMP患者，并取得明顯療效，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

連續(xù)收集2011年4月～2015年4月在本科住院治療的DEACMP患者44例，其中2例病程中并發(fā)高熱嚴重肺部感染剔除研究，1例病程中并發(fā)急性腦梗死剔除研究，1例治療過程中家人要求轉(zhuǎn)外院治療病例脫落；最終入選研究對象為40例，男23例，女17例；年齡28～62歲，平均年齡(51.5±6.2)歲。均符合第6版《內(nèi)科學(xué)》中對于DEACMP的診斷標準 ：(1)有明確CO中毒史；(2)有典型“假愈期”，急性CO中毒意識障礙恢復(fù)后，經(jīng)2～60天發(fā)?。?3)臨床表現(xiàn)為急性神經(jīng)精神癥狀，包括高級神經(jīng)功能障礙如癡呆、木僵狀態(tài)、譫妄、定向力障礙、人格異常等；錐體外系癥狀如肌強直、震顫、不自主運動、舞蹈樣動作；錐體系癥狀如偏癱、偏麻、失語、單癱及皮質(zhì)盲等；(4)中毒前無運動障礙以及腦血管疾病；(5)頭顱核磁共振檢查顯示雙側(cè)大腦半球腦白質(zhì)對稱性的廣泛性脫髓鞘改變。排除急性腦血管病、急性安眠藥中毒、腦炎及其他中毒及內(nèi)分泌代謝疾病。40例DEACMP患者隨機分為對照組和觀察組：(1)對照組20例，其中男11例，女9例；年齡28～58歲，平均年齡(46.1±8.9)歲；CO接觸時間3～24 h，平均CO接觸時間(5.4±2.8)h；假愈期3～36d，平均假愈期12.5±2.8 d；②觀察組20例，其中男12例，女8例；年齡34～62歲，平均年齡(59.1±7.8)歲；CO接觸時間3～22 h，平均CO接觸時間(4.8±2.6)h；假愈期4～41d，平均假愈期(12.1±3.7)天。2組在性別、年齡、CO接觸時間、假愈期等方面比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

對照組常規(guī)治療，包括 (1)高壓氧治療，高壓氧艙壓力0.2 MPa(2個絕對大氣壓，2.0ATA)，加壓20min，戴面罩吸純氧1h，中間休息10 min，減壓30 min，共2 h，1次/d，每次2 h，10 d為1療程，依據(jù)病情一般給予4～5個療程；(2)激素治療，給予地塞米松針劑10～20 mg 靜滴，1次/d，5 d后依據(jù)病情漸減量；(3)神經(jīng)營養(yǎng)藥物，包括胞磷膽堿0.5靜滴，1次/d；(4)改善微循環(huán)，降低血粘度藥物，低分子右旋糖酐500 mL 靜滴，1次/d。觀察組在對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服丁苯酞軟膠囊(恩必普)，每次口服200 mg，3次/d，連用28 d。

1.3觀察指標及不良反應(yīng)用藥期間詳細記錄臨床表現(xiàn)的改變；治療前后檢測血常規(guī)、血脂、血糖、電解質(zhì)及肝、腎功能，了解藥物對臟器的影響；治療前后各做1次頭顱CT或MRI、腦電圖檢查。

1.4療效評定

1.4.1神經(jīng)功能評定于治療前及治療后14、28、60 d各隨訪1次，觀察其智能狀況及日常生活能力(activities of daily living,ADL)，分別采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)及Barthel指數(shù)(Barthel Index，BI)作為評判標準。MoCA是Nasreddine等編制的專用認知功能篩查工具，包括視空間與執(zhí)行能力、命名、記憶、注意、語言流暢、抽象概況、延遲記憶、定向力等8個方面的認知評估，滿分為30分，MoCA≤26分者有認知功能障礙。BI評判內(nèi)容包括上下樓梯、行走、用廁以及大小便控制、穿衣、洗澡、吃飯以及梳頭等，共計10個項目，滿分為100分，分數(shù)越高說明ADL越好。神經(jīng)功能評定均由同一醫(yī)師完成。

1.4.2事件相關(guān)電位(event-related potential,ERP)反映認知過程中大腦的電生理變化，主要記錄P300潛伏期和波幅的變化。采用丹迪公司生產(chǎn)的多媒體肌電/誘發(fā)電位系統(tǒng)，由經(jīng)驗豐富的神經(jīng)功能電生理專業(yè)人員完成。

2結(jié)果

2.1療效治療前，2組患者MoCA、BI評分、P300潛伏期及波幅比較，無明顯差異(P>0.05)。與治療前比較，研究觀察組治療后14 d MoCA評分有顯著變化(P<0.05)；對照組及治療組治療后28及60 d MoCA、BI評分均有顯著變化(P<0.05)。與對照組同時間點比較，觀察組治療后28及60 d MoCA、BI評分均較高(P<0.05)。與治療前比較，2組患者治療后P300潛伏期及波幅均有顯著變化(P<0.05)。與2組同時間點比較，治療后60 d P300潛伏期及波幅有顯著差異(P<0.05)(表1)。

2.2不良反應(yīng)高壓氧治療過程中極少數(shù)患者出現(xiàn)頭痛、頭昏、耳內(nèi)脹痛，治療結(jié)束后癥狀消失，無需特殊處理。高壓氧聯(lián)合恩必普治療前后血尿常規(guī)、凝血功能及肝腎功能無明顯變化。

3討論

急性CO中毒意識恢復(fù)后經(jīng)過“假愈期”再次出現(xiàn)DEACMP，其發(fā)病率報道不一，國外報道本病近10年發(fā)病率20%～60%；國內(nèi)報道本病發(fā)病率為0.2%～47.3%，重度CO中毒患者可達10%～40%[7]。DEACMP發(fā)病機制尚不十分明確，目前形成的假說有缺血缺氧機制、血管因素、再灌注損傷和氧自由基學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常、免疫損傷機制、細胞凋亡機制等。缺血缺氧損傷繼發(fā)免疫功能紊亂導(dǎo)致大腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘這一發(fā)病機制更為廣大學(xué)者所接受。一氧化碳中毒導(dǎo)致大腦半球彌漫性缺血缺氧,大腦白質(zhì)區(qū)域血管分布相對較少,受損更為嚴重,造成血管內(nèi)皮細胞損傷,繼而引起血小板聚集,形成微血栓導(dǎo)致腦內(nèi)微循環(huán)障礙；同時由于缺血缺氧造成細胞內(nèi)線粒體的呼吸能力抑制，發(fā)生細胞水腫壞死，最終腦白質(zhì)彌漫性缺血、缺氧而繼發(fā)免疫炎癥反應(yīng)，神經(jīng)纖維脫髓鞘改變，這個過程的形成需要2～4周，這可解釋DEACMP的“假愈期”。

表1　2組患者治療前、治療后14 d、28 d及60 d MoCA、BI、P300比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05，△P<0.01；與對照組同時間點比較，▲P<0.05。

高壓氧治療提高血液中氧分壓，增加氧的物理溶解度，擴大氧在腦組織中的彌散半徑，提高氧的彌散能力，從根本上改善腦組織的缺血缺氧狀態(tài)，從而保護腦細胞。恩必普活性成分為dI-3-正丁基苯酞，是人工合成的消旋體，其左旋體存在于芹菜籽中。多年動物實驗研究證實，dI-3-正丁基苯酞可增加缺血區(qū)腦血流量和改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，縮小局灶性腦缺血后的梗死灶，保護線粒體功能，促進新生突觸的形成和受損神經(jīng)的修復(fù)，輕神經(jīng)功能損傷的程度。恩必普I、II、III期臨床研究結(jié)果表明該藥對急缺血性腦卒中療效顯著，具有良好的安全性[8、9]。

DEACMP患者主要表現(xiàn)為認知功能障礙及日常生活能力的降低，因此本研究選取MoCA及BI來作為評估臨床治療效果的評價指標。本研究發(fā)現(xiàn)對照組治療28 d后MoCA及BI較治療前均有所提高，治療2月后提高明顯；觀察組治療14 d后MoCA較治療前已開始有所提高，治療28 d及2月后MoCA及BI較治療前明顯提高，且兩者均顯著高于對照組。這提示提示高壓氧聯(lián)合恩必普治療比單用高壓氧治療效果好，可以顯著提高DEACMP的臨床治療效果，兩者聯(lián)合應(yīng)用具有“雞尾酒”療法的協(xié)同作用。高壓氧聯(lián)合恩必普治療無特殊不良反應(yīng)，較安全。

同時，本研究選取ERP P300作為臨床治療效果評價的較為客觀的一項指標來比較患者認知功能改善程度。本研究患者表現(xiàn)為一系列以認知功能障礙為主的神經(jīng)精神癥狀，適合P300測定。CO中毒引起的缺氧性腦病常影響海馬、海馬回和杏仁核，這些都是P300的重要發(fā)生源。本研究發(fā)現(xiàn)與治療前相比，對照組及觀察組治療后2月P300潛伏期及波幅均有所改善，觀察組明顯優(yōu)于對照組。這提示DEACMP患者神經(jīng)電生理改善明顯延遲于神經(jīng)功能缺損癥狀的改善，高壓氧聯(lián)合恩必普治療在改善大腦認知電生理通路方面優(yōu)于單一高壓氧療。

綜上所述，高壓氧聯(lián)合丁苯酞在改善DEACMP患者認知功能及日常生活能力方面優(yōu)于單一高壓氧治療，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究亦存在一定局限性，包括(1)入住本院的DEACMP患者大多數(shù)病情較重，認知功能及錐體外系癥狀較重，這會導(dǎo)致入選患者MoCA及BI評分相對較低，可能會對試驗結(jié)果造成一定影響；(2)研究樣本量較小，沒有采取嚴格的隨機雙盲對照研究，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，需要在今后的研究中進一步改進。

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(2015-10-30收稿)

【中圖分類號】R742

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2016)02-0119-03