賈俊君 李建輝 周燕飛 岑凱立 周琳, 4 鄭樹森, , 4

·綜述·

器官移植機械灌注產品研究進展

賈俊君1, 2李建輝3周燕飛1, 2岑凱立1, 2周琳1, 2, 4鄭樹森1, 2, 3, 4

機械灌注是一種新型的器官保存和轉運方式。相比于傳統(tǒng)靜態(tài)冷保存，機械灌注能提高器官體外保存效果，挽救邊緣供器官甚至擴展供器官來源。目前國內外有多個研究中心致力于機械灌注系統(tǒng)的研發(fā)，并且許多已經應用或者即將應用于臨床。本文就肝、腎等大器官機械灌注系統(tǒng)研究進展作一綜述。

機械灌注； 靜態(tài)冷保存； 器官移植； 邊緣器官

機械灌注是一種新型的器官保存和轉運方式。器官獲取后將自身血管連接至機械灌注系統(tǒng)，在器官保存、轉運階段以灌流液持續(xù)灌注離體器官，同時供給離體器官氧氣、營養(yǎng)物質等。根據維持溫度不同，可以分為低溫(4～6 ℃)、亞低溫(20～25 ℃)、常溫(37 ℃)機械灌注。與傳統(tǒng)靜態(tài)冷保存相比，機械灌注能更好地保存離體器官[1]，甚至挽救標準外器官[2]，為解決器官短缺提供了新思路，有望進一步擴展供器官來源。目前國內外有多個研發(fā)團隊致力于機械灌注系統(tǒng)的研發(fā)，許多新系統(tǒng)都已經應用于臨床，現(xiàn)將其研究進展綜述如下。

1 肝 臟

現(xiàn)有肝臟機械灌注系統(tǒng)主要包括：低溫機械灌注有Lifeport Liver Transporter (美國Organ Recovery Systems公司)和Liver Assist(荷蘭Organ Assist公司)，常溫機械灌注有OrganOx metra?(英國OrganOx公司)。這些產品均處于臨床前研究階段，還未在市場上銷售。此外，在維也納召開的2015國際肝病會議上，有研究報道可攜帶機械灌注儀器AirdriveTM(荷蘭INDES公司)能有效維持心臟死亡器官捐獻(donation after cardiac death，DCD)供肝的質量及活力；在大動物實驗中驗證其效果，發(fā)現(xiàn)使用AirdriveTM保存供肝5 d生存率達100%，但該研究結果尚無文獻發(fā)表。

美國Organ Recovery Systems公司與哥倫比亞大學James Guarrera團隊合作，首次報道了低溫機械灌注應用于臨床肝移植的病例預后，證實Lifeport肝臟轉運器應用于臨床安全有效，可以顯著降低術后早期移植物失功[3]。2015年，他們又證實了這項技術可以用于挽救邊緣供肝，廢棄的供肝經過低溫機械灌注之后成功移植給受者，為拓展供肝來源提供了新的思路[4]。另外，基于體外器官獲取系統(tǒng)(Extra-Corporal Organ Procurement System，ECOPS)設備(荷蘭Organ Assist公司)的低溫攜氧灌注系統(tǒng)(hypothermic oxygenated perfusion，HOPE)應用于臨床肝移植的報道證實，HOPE對DCD供肝有保護作用，可減輕再灌注損傷[5]。OrganOx系統(tǒng)是第一款常溫機械灌注系統(tǒng)，該產品近期完成的Ⅰ期臨床試驗結果顯示，其在肝臟轉運、保存方面安全有效，與靜態(tài)冷保存相比可顯著降低術后7 d內AST水平[1]。UW液是肝臟機械灌注系統(tǒng)最常用的保存液。

2 腎 臟

腎臟低溫機械灌注系統(tǒng)主要包括：Lifeport Kidney Transporter(美國Organ Recovery Systems公司)、脈沖式灌注泵RM3系統(tǒng) (美國Waters Medical Systems公司)、Kidney Assist (荷蘭Organ Assist公司)，上述系統(tǒng)均已應用于臨床。自低溫機械灌注問世以來，腎臟保存方式的選擇一直是爭論的焦點[6-8]。理論上，低溫機械灌注有如下優(yōu)勢：保持血管通暢、提供部分能量和氧氣、清除代謝廢物等[9]。Lifeport腎臟轉運器應用最為廣泛，全世界已經應用于5萬例以上的臨床腎移植。臨床觀察結果顯示，相比于靜態(tài)冷保存，應用該系統(tǒng)保存的供腎移植可減少術后移植腎功能延遲恢復(delayed graft function，DGF)[10-11]、減少術后排斥反應的發(fā)生和改善纖維化[12]、減少醫(yī)療開支[13]以及改善臨床預后[14]。腎臟低溫機械灌注液主要為KPS-1和HTK液。KPS-1為國際公認、規(guī)范、標準的腎臟機械灌注液，在國內也得到廣泛使用[15]。此外，目前尚未發(fā)現(xiàn)攜氧低溫機械灌注應用于供腎的臨床報道。

移植腎常溫機械灌注在1976年由Fuller等[16]首次提出，近年來首次應用于臨床[17-18]，但這些系統(tǒng)多為自制系統(tǒng)，尚未商業(yè)化。英國萊斯特綜合醫(yī)院研究結果證實，常溫機械灌注在減少DGF方面同樣效果顯著[18]。相比于低溫機械灌注，常溫機械灌注能夠維持腎臟的正常代謝，避免了冷缺血損傷，同時常溫狀態(tài)對于維持細胞的形態(tài)和功能有一定意義[19]。常溫機械灌注所用的灌注液多為血制品，由于血液生化檢測十分方便、快捷，為實時動態(tài)監(jiān)測器官質量提供了有利條件[20-21]。除了保存器官外，常溫機械灌注在邊緣供腎的質量修復方面可能更有優(yōu)勢，但這一作用還需更多臨床研究證實[22]。

3 心 臟

靜態(tài)冷保存是心臟移植最常用的保存方式，但其保存時限僅4 h。這極大地限制了心臟移植的發(fā)展，因為幾乎所有的供心都在4 h車程以外，這也是美國所有心臟捐獻中僅27%捐獻成功的原因[23]。而如此多的供心浪費也導致更多的終末期心臟疾病患者將承受更多的痛苦。

LifeCradle? Heart Perfusion System是美國Organ Transport Systems公司于1999年開始研發(fā)的低溫機械灌注儀器，具有簡單易學、輕便、可攜帶等特點，可顯著提高心臟體外保存時間，擴展了心臟轉運距離，提高了供心利用率。迄今為止，這款設備已經進行了超過300例的動物實驗，所得出的數(shù)據不僅優(yōu)化了其參數(shù)設定，還證實了其心臟保存效果優(yōu)于傳統(tǒng)靜態(tài)冷保存[24-25]。后期臨床試驗進一步證實了上述結論，同時該設備可以將離體心臟安全保存時間拓展至12 h；此外，在受試的33例供心中，棄用心臟經過該設備灌注后50%可以重新應用于心臟移植[26]。除了將棄用心臟修復再利用外，該系統(tǒng)還有助于更好地保存DCD供心，有望進一步擴展供心來源[27]。

4 肺 臟

在美國，僅有21.4%的供肺被成功移植至受者，供肺利用率低[28]。瑞典XVIVO Perfusion公司的XVIVO灌注系統(tǒng)(XPSTM)是一款肺臟常溫機械灌注設備，2014年8月已經獲得美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準，目前可以在市場上買到成品。它包括離心泵、制冷/制熱裝置、血氣分析模塊和機械通氣模塊，以STEEN SolutionTM為沖洗液，血液為灌流液，可以在灌流過程中對肺臟功能進行評價。北美一項臨床研究結果顯示，應用此設備后60%以上的供肺被用于移植，大大提高了供肺利用率[29]。

5 多器官應用

VASOWAVETM(美國Smart Perfusion公司)是一款平臺型常溫機械灌注儀器，幾乎適用于各種器官灌注，尤其是肝臟和腎臟，已經提交FDA認證。此設備在常溫下可以實時傳送氧氣、葡萄糖和其他營養(yǎng)物質至離體器官，維持器官活力，但缺點是不可攜帶。

Organ Care System(美國TransMedics公司)是一款低溫機械灌注設備，臨床試驗證實其適用于肝臟、腎臟、心臟和肺，可以降低離體器官代謝率、延長供器官保存時間，可應用于器官復蘇、脂肪肝去脂、轉運等[30-33]。它由兩部分組成：可移動平臺和器官特異性灌注系統(tǒng)。可移動平臺包括氧合模塊、泵，最大的特色是包含一塊無線顯示屏可以顯示灌流過程中的各種參數(shù)及器官相關的功能指標。

美國Organ Recovery System公司也研發(fā)了一款溫度可控、適用于多器官保存的工作站，它整合了Lifeport肝臟轉運器與腎臟轉運器的相關技術，能夠實現(xiàn)器官體外溫度控制(0～37 ℃)、持續(xù)補充氧氣、動態(tài)監(jiān)測器官活力等。它具有以下優(yōu)勢[34]：①減少時間依賴的缺血損傷；②體外供肝功能評估；③挽救邊緣供肝，擴展供器官來源；④增加移植數(shù)量，減少移植術后并發(fā)癥；⑤改善預后，最大化利用供器官，減少醫(yī)療費用。

6 總 結

盡管許多文獻已經報道機械灌注可以改善供器官保存質量、延長器官保存時間，但靜態(tài)冷保存依然是目前器官移植領域最常用的供器官保存方法，主要是其簡便、經濟且能滿足大多數(shù)器官的保存要求。機械灌注設備相對笨重且費用較高，另外需要額外的插管技術，轉運要求也更高。但是隨著越來越多邊緣供器官(如DCD供器官)的應用，機械灌注得到了前所未有的重視，灌注產品也層出不窮。

目前器官移植領域低溫機器灌注系統(tǒng)應用較廣泛，但灌注途徑、灌注流速及壓力、氧合程度、溫度等主要參數(shù)，目前尚未達成共識。隨著生物醫(yī)學、工程學及移植技術的不斷進步，機械灌注設備必將更加簡易、方便攜帶、穩(wěn)定有效，從而更好地服務于臨床，造福病患。

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(本文編輯：鮑夏茜)

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Cutting edge of machine perfusion systems

JiaJunjun1, 2,LiJianhui3,ZhouYanfei1, 2,CenKaili1, 2,ZhouLin1, 2, 4,ZhengShusen1, 2, 3, 4.

1KeyLaboratoryofCombinedMulti-organTransplantation,MinistryofPublicHealth;2KeyLaboratoryofOrganTransplantation,ZhejiangProvince;3DepartmentofHepatobiliaryandPancreaticSurgery,FirstAffiliatedHospital,SchoolofMedicine,ZhejiangUniversity;4CollaborativeInnovationCenterforDiagnosisTreatmentofInfectiousDiseases,Hangzhou310003,China

ZhengShusen,Email:shusenzheng@zju.edu.cn

Machine perfusion is an alternative treatment for organ preservation and transportation. Compared to static cold storage, machine perfusion improves preservation quality, resuscitates marginal organs, and even expands the donor pool. Currently, several research centers focus on the machine perfusion systems, some of which have applied in clinic. Here we address the machine perfusion systems and review these cutting edge.

Machine perfusion; Static cold storage; Organ transplantation; Marginal organ

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.02.009

國家自然科學基金創(chuàng)新群體(81421062)；國家自然科學基金重大研發(fā)計劃(91542205)；傳染病重大專項(2016ZX10002020)；青年863項目(2015AA020923)；國家自然科學基金面上項目(81470891)

310003 杭州，衛(wèi)生部多器官聯(lián)合移植重點實驗室1，浙江省器官移植重點實驗室2，浙江大學附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科3，傳染病診治協(xié)同創(chuàng)新中心4

鄭樹森，Email： zyzss@zju.edu.cn

2016-02-15)