魏亞芬 盧沖 劉麗

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胰高血糖樣肽-1與阿爾茲海默病的研究進(jìn)展

魏亞芬 盧沖 劉麗

阿爾茨海默病(AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，又稱老年性癡呆。在過去的幾十年中AD的發(fā)病率增加了4倍，已成為威脅老年人健康的主要疾病。不僅帶給了患者痛苦，同時也帶給了社會及家庭很大的負(fù)擔(dān)，目前已被視為威脅人類健康和壽命的“第四大殺手”。AD的主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、學(xué)習(xí)障礙、記憶力衰退、人格異常、生活自理能力下降和精神行為異常等，其病理學(xué)典型特征為神經(jīng)細(xì)胞外老年斑(SPs)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)和神經(jīng)細(xì)胞的大量減少[1-2]。AD并非是正常的衰老過程，而是由多種發(fā)病因素共同導(dǎo)致的病理過程，目前主要有包括β-淀粉樣蛋白(Aβ)毒性在內(nèi)的諸多假說[3]。研究表明，腦內(nèi)可溶性的Aβ低聚體、Aβ多聚體以及纖維性Aβ都具有廣泛的神經(jīng)毒性作用[4-5]。以往的實驗室研究也證實，Aβ能引起培養(yǎng)的大腦皮層神經(jīng)元凋亡[6]，在海馬神經(jīng)元上可以形成新的跨膜離子通道[7]，并且還可以降低大鼠海馬突觸傳遞的可塑性以及損害空間學(xué)習(xí)及記憶行為[8-10]。這些研究均提示，減少Aβ的產(chǎn)生及聚集、拮抗Aβ神經(jīng)毒性作用可能是AD的有效治療手段之一。然而，目前為止針對Aβ的AD治療藥物，尤其是拮抗Aβ神經(jīng)毒性作用的藥物的研究仍然沒有明顯的進(jìn)展。

近年來研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病(T2MD)與AD有著一定的關(guān)系。T2MD的發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗，而在AD患者的腦內(nèi)也發(fā)現(xiàn)類似胰島素抵抗的情況，同時還伴隨有葡萄糖攝入和代謝減弱及中樞胰島素信號傳導(dǎo)通路障礙的情況[11],這也提示胰島素信號損害可能是引起甚至加速神經(jīng)變性的原因。隨著對胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其類似物的深入研究，其降糖作用以及對胰腺及心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用已被人們逐漸認(rèn)識。近年來，研究表明GLP-1及其類似物也具有腦保護(hù)作用。本研究將對AD與T2MD的關(guān)系、AD與胰島素的關(guān)系、GLP-1的結(jié)構(gòu)、受體分布及生理功能和GLP-1及其類似物與AD的研究進(jìn)展作一綜述。

1 AD與T2MD的關(guān)系

有研究顯示，腦和胰腺內(nèi)存在一些相同的參與神經(jīng)遞質(zhì)合成的酶，如多巴脫羧酶、酪氨酸羥化酶和谷氨酸脫羧酶等，還有許多相同的激素和生長因子受體，如GLP-1、神經(jīng)生長因子受體和促甲狀腺激素釋放激素等[12]，這些化學(xué)信號的相似性可能構(gòu)成了T2DM與AD發(fā)病的共同風(fēng)險基礎(chǔ)。T2DM和AD發(fā)病還具有許多類似的生理功能改變及病理特征。兩者在發(fā)病過程中均伴有胰島素信號的異常、海馬長時程增強(qiáng)(LTP)效應(yīng)的降低、tau蛋白的過度磷酸化、淀粉樣物質(zhì)的出現(xiàn)等。T2DM代謝紊亂的關(guān)鍵是胰島素抵抗，而在AD腦內(nèi)也存在類似的胰島素抵抗情況。由于與認(rèn)知功能有關(guān)的內(nèi)嗅區(qū)大腦皮質(zhì)、海馬等都存在有高密度的胰島素受體，所以糖尿病患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。AD的發(fā)生總是伴有進(jìn)行性胰島素的功能缺失及腦內(nèi)胰島素抵抗，而應(yīng)用糖尿病治療性藥物也總是能顯著提高AD患者的認(rèn)知功能[13]。

2 AD與胰島素的關(guān)系

胰島素是一種多功能激素，它除了是降糖激素外，還是一種細(xì)胞因子，不僅可以調(diào)節(jié)新陳代謝、參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和調(diào)節(jié)、促進(jìn)神經(jīng)組織細(xì)胞生長發(fā)育，還在學(xué)習(xí)和記憶等高級神經(jīng)活動中起著重要作用。同時胰島素在腦內(nèi)含量的高低與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展呈正相關(guān)[14]。AD患者腦內(nèi)的胰島素及胰島素樣生長因子(IGF)等利用障礙將會導(dǎo)致靶組織的胰島素受體(IR)對胰島素的敏感性降低，并且會出現(xiàn)胰島素信號的傳導(dǎo)異常。研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)的胰島素/IGF調(diào)控基因異常與Aβ增加及神經(jīng)細(xì)胞骨架損傷有著密切的關(guān)系[15]。隨著AD患者腦的基礎(chǔ)代謝減弱，胰島素抵抗介導(dǎo)的能量代謝也會出現(xiàn)障礙，同時也會引起氧化應(yīng)激的異常，產(chǎn)生過量活性氧基團(tuán)(ROS)，造成炎癥、線粒體功能障礙、DNA損傷，從而加重細(xì)胞損傷，并最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[16]。

胰島素能促進(jìn)多種分泌酶的活性，使其產(chǎn)生可溶性分泌形式sAPP，減少Aβ產(chǎn)生[17]，當(dāng)胰島素信號效能降低時，具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的sAPP生成減少，從而會使sAPP的神經(jīng)保護(hù)作用減低。同時，APP會更多地被β和γ分泌酶裂解，這樣就會產(chǎn)生更多的具有潛在神經(jīng)毒性的Aβ，促進(jìn)Aβ過度異常沉積，形成老年斑[18]。

3 GLP-1的結(jié)構(gòu)、受體分布及生理功能

GLP-1是一種由36～37個氨基酸組成，由食物刺激腸道L細(xì)胞分泌的腸源性激素，是胰高血糖素原轉(zhuǎn)錄后修飾產(chǎn)物。GLP-1R不僅分布在胰腺，還廣泛分布于心臟、大腦、肺、腎以及胃等組織，在骨骼肌、肝、脂肪組織等葡萄糖代謝量大的主要外周組織中也存在高親和力的GLP-1結(jié)合位點，GLP-1受體分布的廣泛性也就決定了其生物學(xué)作用的多樣性和重要性。GLP-1的主要生理功能是調(diào)節(jié)血糖，包括刺激胰島素基因的表達(dá)和胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，促進(jìn)胰島團(tuán)塊的形成，促進(jìn)β細(xì)胞的增殖與分化，減少β細(xì)胞的凋亡等[19]。用125I標(biāo)記的GLP-1后對人組織切片進(jìn)行放射自顯影，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GLP-1R在中樞神經(jīng)中的含量非常高，提示GLP-1在神經(jīng)系統(tǒng)中可能發(fā)揮著重要的作用[20]。

4 GLP-1及其類似物與AD的關(guān)系

GLP-1及其類似物可以提高記憶，增強(qiáng)大腦中突觸的可塑性[21], 提高認(rèn)知能力和增加腦血流量[22]。同時，也有多項相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)GLP-1及其類似物可以提高AD模型學(xué)習(xí)記憶能力，逆轉(zhuǎn)AD大鼠腦內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化[23]。近期的研究發(fā)現(xiàn)Exendin-4可以通過PKB/Akt途徑來調(diào)節(jié)GSK-3β蛋白9位的Ser磷酸化水平，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)Tau蛋白磷酸化，改善神經(jīng)細(xì)胞模型和糖尿病并發(fā)AD大鼠模型的病變程度[24-25]。GLP-1不僅在腸道中產(chǎn)生，也可以在腦內(nèi)產(chǎn)生，其受體在腦內(nèi)分布廣泛，如皮質(zhì)、下丘腦、海馬、黑質(zhì)、紋狀體、腦干等，屬于G蛋白偶聯(lián)的胰高血糖素受體家族。GLP-1通過GLP-1R介導(dǎo)，主要通過PI3K和MAPK途徑，參與胰島素信號下游通路的調(diào)節(jié)，GLP-1與其受體結(jié)合激活G-蛋白偶聯(lián)的環(huán)磷酸腺苷，進(jìn)而激活PKA和下游的PI3K，進(jìn)而調(diào)節(jié)突觸的可塑性，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[26]。同時GLP-1通過介導(dǎo)PKA-PI3K等分子來激活下游MAPK，這一通路激活下游轉(zhuǎn)錄因子和編碼基因，從而促進(jìn)細(xì)胞生長及修復(fù)所必需的蛋白質(zhì)的生成，并且與調(diào)節(jié)海馬突觸的可塑性、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞和突觸的生長、增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶能力等有密切的關(guān)系[27]。此外，GLP-1還可通過PI3K-Akt-GSK3β信號傳導(dǎo)通路參與調(diào)節(jié)腦內(nèi)細(xì)胞骨架神經(jīng)絲蛋白和微管結(jié)合蛋白Tau的磷酸化。胰島素受體底物-1(IRS-1)的絲氨酸殘基在S312、S616和S636的磷酸化水平直接關(guān)系到IR反應(yīng)的敏感性，IRS-1與下游的胰島素信號通路關(guān)系密切。在AD動物模型中及AD患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)IRS-1的磷化水平表現(xiàn)異常[28]。GLP-1及其類似物可以通過調(diào)節(jié)IRS-1的磷酸化水平來改善腦內(nèi)胰島素的抵抗?fàn)顟B(tài)[29]。同時也有研究報道GLP-1可通過激活GLUT的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而促進(jìn)腦內(nèi)葡萄糖的代謝，增加腦內(nèi)ATP的生成，同時維持腦內(nèi)血糖的水平[30]。此外，GLP-1還可通過抵御氧化應(yīng)激、對抗Aβ?lián)p傷、參與調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、抑制神經(jīng)元凋亡的方式來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，進(jìn)而改善AD的癥狀。

最近的研究表明在AD的APP/PS1的小鼠模型上GLP-1類似物(利拉魯肽)可以通過血腦屏障來防止損害突觸的可塑性及記憶的形成，減少淀粉樣蛋白斑塊負(fù)荷，增加軸突數(shù)量，提高齒狀回的神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖以及神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)生[31]，減少氧化應(yīng)激以及腦的炎癥反應(yīng)[32]，利拉魯肽不僅能在早期發(fā)揮對AD的預(yù)防作用，而且在晚期也有恢復(fù)AD效應(yīng)[33]。同時Exendin-4也被證實在AD的轉(zhuǎn)基因小鼠模型上有一系列神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[34]，它不僅能夠劑量依賴性的保護(hù)Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，還能夠減少小鼠腦中的內(nèi)源性Aβ的水平[35]。Exendin-4與GLP-1受體結(jié)合后能夠激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，AC催化ATP生成cAMP，提高胞內(nèi)cAMP水平，從而觸發(fā)Ca2+內(nèi)流，使神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加，進(jìn)而使神經(jīng)興奮性傳導(dǎo)加快，增強(qiáng)學(xué)習(xí)、認(rèn)知和記憶能力。總而言之，GLP-1類似物促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、突觸形成、細(xì)胞修復(fù)、炎癥反應(yīng)的減輕以及減少腦中淀粉樣斑塊的作用可能會使之能成為治療AD的新型藥物。

5 展 望

目前對AD尚缺乏有效的預(yù)防措施和治療方法，尋找其預(yù)防和治療方法是目前亟待解決的難題。而鑒于AD和T2DM具有相當(dāng)類似的發(fā)病分子機(jī)制和病理特征，將治療T2DM的藥物用于AD的預(yù)防和治療已成為近年來研究的熱點。GLP-1作為目前T2DM最有希望和最重要的治療性藥物，其不僅在外周與GLP-1R結(jié)合發(fā)揮作用，也可在腦內(nèi)通過與GLP-1R結(jié)合來發(fā)揮對神經(jīng)系統(tǒng)氧化損傷的保護(hù)性作用。GLP-1能夠通過減少Tau蛋白過度磷酸化、抵御Aβ毒性等AD發(fā)生的病理表現(xiàn)和減少神經(jīng)元凋亡，明顯改善AD模型的認(rèn)知、學(xué)習(xí)及記憶能力。因此，GLP-1極有可能成為將來的AD臨床治療的重要藥物，具有非常廣闊的發(fā)展前景。

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(2016-03-13收稿)

黑龍江省自然科學(xué)基金(重點項目)(ZD2015018)，省青年科學(xué)基金QC2015123

150000 哈爾濱，黑龍江省醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科

R749.1+6

A

1007-0478(2016)06-0462-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.021