季鈞淘　張菂　辛磊　李兆申

?

·綜述與講座·

復(fù)發(fā)性急性胰腺炎診斷與治療研究進(jìn)展

季鈞淘張菂辛磊李兆申

200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科

急性胰腺炎(AP)是消化系統(tǒng)常見急癥， AP患者中有10%～30%為復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)[1-5]，RAP在臨床上并不罕見。目前RAP尚沒有統(tǒng)一的診斷和治療流程，臨床上也易漏診、誤診，治療亦不規(guī)范?，F(xiàn)有研究隨訪時(shí)間較短，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一致，RAP的許多方面仍屬未知，如特發(fā)性復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(idiopathic recurrent acute pancreatitis，IRAP)的復(fù)發(fā)以及與慢性胰腺炎(CP)的關(guān)系等。近年來，隨著MRI、MRCP、CT、ERCP及EUS等影像學(xué)新技術(shù)和基因檢測等分子生物學(xué)手段的應(yīng)用，更多RAP患者得到了病因?qū)W診斷和臨床治療。本文主要從RAP的定義、病因?qū)W與流行病學(xué)、診斷、治療及預(yù)防復(fù)發(fā)等方面做一綜述。

一、RAP的定義

1948年Doubilet等[6]首次提出了RAP的概念，1963年馬賽會議[7]上正式將其命名。既往臨床研究所采用的RAP定義并不統(tǒng)一，主要分歧在于定義中AP發(fā)作間隔期的長短不同。近年來，普遍使用的RAP定義為同時(shí)滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)有至少2次AP發(fā)作；(2)兩次AP發(fā)作之間至少間隔3個月；(3)排除CP。

定義中AP診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者應(yīng)符合如下3條中任意2條：(1)與AP相符合的腹痛(急性、突發(fā)、持續(xù)、劇烈的上腹部疼痛，常向背部放射)；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶高于正常值上限3倍或以上；(3)腹部CT、MRI、超聲等影像學(xué)檢查符合AP表現(xiàn)[9]。定義中“復(fù)發(fā)”被定義為兩次AP發(fā)作之間至少有“3個月”的時(shí)間間隔，其間患者達(dá)到痊愈或幾乎痊愈標(biāo)準(zhǔn)。把復(fù)發(fā)間隔時(shí)間劃定為3個月，是因?yàn)樵谂R床上AP的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸通常需要至少3個月時(shí)間。如果在AP發(fā)作后3個月內(nèi)，患者出現(xiàn)腹痛伴淀粉酶升高，應(yīng)歸因于前次AP尚未痊愈，而非RAP。如患者在恢復(fù)飲食過程中發(fā)生腹痛，則可能是恢復(fù)飲食過快導(dǎo)致AP再發(fā)，而非RAP。CP是胰腺三大疾病之一，由于CP也可表現(xiàn)為AP反復(fù)急性發(fā)作[10]，診斷RAP時(shí)必須注意排除CP患者。影像學(xué)上，CP的特征性表現(xiàn)可包括胰管形態(tài)改變，胰管結(jié)石，胰腺纖維化或鈣化。患者還可出現(xiàn)內(nèi)外分泌功能不全的表現(xiàn)[11]。

二、RAP的流行病學(xué)與病因?qū)W

現(xiàn)有研究由于地域差異，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，因此報(bào)道的RAP發(fā)病率存在一定差異。我國兩項(xiàng)研究報(bào)道的發(fā)病率分別為11%[2]和32%[5]。大多數(shù)研究中男性發(fā)病率較高，約占RAP的63%～79%，可能與男性在酒精性急性胰腺炎(alcoholic acute pancreatitis，AAP)中比例較高有關(guān)。RAP的平均發(fā)病年齡為33～43歲[1-2,5,12]。

已知RAP的病因眾多，理論上所有導(dǎo)致AP的病因如果持續(xù)存在，就可導(dǎo)致AP反復(fù)發(fā)作，例如酗酒未戒、膽石癥尚未治療或治療不當(dāng)、高脂血癥未經(jīng)控制等。RAP病因可分為三大類：即代謝異常及毒性物質(zhì)、機(jī)械性梗阻、其他因素[13]。

1．代謝異常及毒性物質(zhì)：此類病因包括酒精性、高脂血癥性、高鈣血癥性、藥物性。(1)酒精性RAP：酒精性RAP在發(fā)達(dá)國家為首要病因。AP首發(fā)年齡小，多為輕癥AP，假性囊腫是酒精性RAP的危險(xiǎn)因素。AAP復(fù)發(fā)率較高[1-5,12]，現(xiàn)有研究認(rèn)為其復(fù)發(fā)率為46%～50%。(2)高脂血癥：高濃度三酰甘油導(dǎo)致血黏度增高，胰腺微循環(huán)障礙，引起AP發(fā)作。高三酰甘油血癥(HTG>1000mg/dL)約占所有AP中的1%～7%。高脂血癥未經(jīng)治療則會引起RAP。(3)藥物：可引起AP的藥物多達(dá)100多種，持續(xù)使用這些藥物可能與RAP有關(guān)。

2．機(jī)械性梗阻：機(jī)械性梗阻主要包括膽石癥或微小結(jié)石，Oddi括約肌功能障礙(SOD)，膽胰管發(fā)育異常(PD、膽總管囊腫、膽胰匯流異常、胰腺分裂等)，膽胰部新生物(壺腹部腫瘤、IPMN、胰腺癌等)，外傷。

膽道疾病導(dǎo)致RAP的機(jī)制是十二指腸乳頭開口處被結(jié)石堵塞或Oddi括約肌攣縮，胰液排空受阻最終導(dǎo)致RAP發(fā)生[14-15]。胰腺分裂(pancreatic devision，PD)是發(fā)生率最高的胰腺先天發(fā)育畸形[16]，其導(dǎo)致RAP發(fā)生的機(jī)制可能與胰管壓力增高有關(guān)。已證實(shí)PD患者胰管壓力高于正常人群[17]，且通過Oddi括約肌切開術(shù)可降低RAP發(fā)生率[18-19]。大于50歲，新發(fā)糖尿病的RAP患者應(yīng)特別警惕胰腺癌可能性。導(dǎo)致RAP的常見腫瘤有壺腹癌、胰腺囊腺瘤，尤其是導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)。

3．其他因素：包括感染、血管性、基因突變、自身免疫性胰腺炎、熱帶胰腺炎。CFTR、SPINK1以及PRSS1是RAP的關(guān)鍵基因[20-22]。已有研究認(rèn)為基因突變是PD引起RAP的協(xié)同因子[23-24]。

RAP的常見病因在各項(xiàng)研究中差異很大，但排列前三的病因主要為酒精、膽石癥和特發(fā)性，其余病因較為少見。Gullo等[1]在5個歐洲國家進(jìn)行的研究報(bào)道酒精性RAP占57%，居首位，膽道疾病(25%)和特發(fā)性(10%)居2、3位。印度Sajith等[12]的研究顯示膽道疾病是最重要原因(37%)，而后為特發(fā)性(27%)和酒精性(6.4%)。中國Gao等[2]報(bào)道特發(fā)性為最主要病因(27%)，其次為酒精性(20%)和膽道異常(20%)。長海醫(yī)院于2005年報(bào)道了77例RAP的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)首要病因?yàn)槟懙兰膊?62%)，其次為特發(fā)性(27%)，酒精性和高脂血癥性RAP各占3%[4]。可見，發(fā)達(dá)國家以酒精性為首要病因，而發(fā)展中國家如中國、印度則以膽道疾病和特發(fā)性為主要病因，酒精性RAP所占比例相對較低。

三、RAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)與流程

近年來RAP的診斷技術(shù)取得了一定進(jìn)步，越來越多RAP患者能夠得到病因?qū)W診斷，但目前仍沒有RAP診斷的標(biāo)準(zhǔn)流程。臨床上常用的RAP診斷流程分為Ⅰ級診斷和Ⅱ級診斷[8]。

1．Ⅰ級診斷：所有確診RAP的患者需進(jìn)行I級診斷尋找RAP的病因，包括完善病史(尤其是飲酒史、創(chuàng)傷、藥物和家族史)，實(shí)驗(yàn)室檢查(肝功能、血脂)，腹部超聲和CT。70%～90%的RAP患者能得到病因?qū)W診斷，這些患者無需再進(jìn)行昂貴或有創(chuàng)傷的Ⅱ級診斷。

2．Ⅱ級診斷：少部分仍無法找到病因的患者有必要進(jìn)行Ⅱ級診斷，以明確RAP的病因，包括MRCP、EUS、FNA或ERCP(Oddi括約肌測壓、促胰液素檢測、胰管內(nèi)超聲)、膽道鏡和基因檢查。膽道鏡可用于觀察膽道中由膽紅素、膽固醇或者碳酸鈣形成的結(jié)晶，靜脈注射0.02～0.04 ng/kg的縮膽囊素可提升檢測效率[25]；MRCP是非侵入性檢查方法，對胰管畸形的檢測敏感性高，是檢測胰管形態(tài)的最佳方法，缺點(diǎn)是不能檢測胰腺外分泌功能，對壁層組織檢測敏感性低，對早期CP診斷效果不佳[26-27]。EUS能非常精確地檢測出胰腺壁層組織以及胰管的形態(tài)區(qū)別，可在CT發(fā)現(xiàn)異常前早期診斷CP，屬于半侵入性檢查，較ERCP對機(jī)體影響小，可根據(jù)需要進(jìn)行附加操作，如十二指腸膽汁引流、細(xì)針穿刺活檢、內(nèi)鏡胰腺功能測定，進(jìn)行SOD非侵入性評價(jià)[28]。診斷性ERCP是診斷胰管異常的金標(biāo)準(zhǔn)，具有能夠同時(shí)進(jìn)行治療的優(yōu)點(diǎn)，但ERCP是有創(chuàng)操作，可能會誘發(fā)AP發(fā)作，目前除進(jìn)行Oddi括約肌測壓診斷SOD外，已經(jīng)很少進(jìn)行診斷性ERCP[29]。胰腺功能測試是檢測胰腺功能最佳的方式，但實(shí)用性不高，無法進(jìn)行形態(tài)學(xué)評估[30]。

臨床上經(jīng)Ⅱ級診斷仍無法明確病因的少數(shù)患者歸為真性特發(fā)性復(fù)發(fā)性胰腺炎(true idiopathic recurrent acute pancreatitis，TIRAP)，建議重復(fù)血鈣、血脂、血清IgG4和胰腺功能檢查，排除自身免疫性胰腺炎和早期CP，但尚無明確的隨訪方案。

四、RAP的治療及預(yù)防復(fù)發(fā)

RAP的治療包括AP發(fā)作時(shí)的治療和針對病因治療兩部分。AP發(fā)作時(shí)根據(jù)AP治療指南進(jìn)行治療，包括禁食、靜脈補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)紊亂和控制并發(fā)癥。如果RAP病因明確，則進(jìn)行針對病因的治療從而預(yù)防其復(fù)發(fā)，如戒酒、戒煙[31]、控制血脂、膽囊切除、ERCP、停止服用藥物、甲狀旁腺切除術(shù)等。

RAP治療主要存在的爭議性有：(1)RAP伴膽總管微小結(jié)石：進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性膽管括約肌切開術(shù)是否獲益尚未得到證實(shí)，其對RAP自然病史的作用尚不清楚。在缺乏客觀證據(jù)證明膽源性胰腺炎時(shí)是否對RAP患者進(jìn)行膽管括約肌切開術(shù)還需要進(jìn)行臨床對照試驗(yàn)證實(shí)。(2)RAP伴SOD：是否進(jìn)行乳頭切開術(shù)仍存在爭議。大多數(shù)研究推薦采用乳頭括約肌切開術(shù)進(jìn)行治療[32-33]，但這些研究大多都不是隨機(jī)對照研究，其中Wehrmann采用了RCT研究但隨訪時(shí)間少于2年。Cote等[34]最近的一篇RCT 研究表明內(nèi)鏡下膽管側(cè)乳頭肌切開術(shù)與雙側(cè)乳頭肌切開術(shù)后隨訪1～10年間復(fù)發(fā)概率分別為47%和49%。(3)TIRAP：尚無十分有效的處理方法，目前通常采用腹腔鏡下膽囊切除術(shù)、ES或熊去膽酸藥物治療，但這些方法還存在爭議[35-36]。

RAP是一種臨床較為常見的疾病，但我們對其了解仍十分有限。目前沒有統(tǒng)一的診斷流程，隨著技術(shù)進(jìn)步，通過選擇合適的診斷方法，越來越多的RAP患者能夠明確病因，這對指導(dǎo)RAP治療，預(yù)防復(fù)發(fā)起著關(guān)鍵性的作用。RAP治療主要是針對不同的病因治療預(yù)防復(fù)發(fā)，是否對RAP伴膽總管微小結(jié)石或SOD的患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性乳頭切開術(shù)、如何治療TIRAP等問題尚不明確，未來需要大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

[1]Gullo L, Migliori M, Pezzilli R, et al. An update on recurrent acute pancreatitis: data from five European countries[J]. Am J Gastroenterol, 2002, 97(8): 1959-1962.

[2]Gao YJ, Li YQ, Wang Q, et al. Analysis of the clinical features of recurrent acute pancreatitis in China[J]. J Gastroenterol, 2006, 41(7): 681-685.

[3]Andersson R, Andersson B, Haraldsen P, et al. Incidence, management and recurrence rate of acute pancreatitis[J]. Scand J Gastroenterol, 2004, 39(9): 891-894.

[4]Zhang W, Shan HC, Gu Y. Recurrent acute pancreatitis and its relative factors[J]. World J Gastroenterol, 2005, 11(19): 3002-3004.

[5]Corfield AP, Cooper MJ, Williamson RC. Acute pancreatitis: a lethal disease of increasing incidence[J]. Gut, 1985, 26(7): 724-729.

[6]Doubilet H, Mulholland JH. Recurrent acute pancreatitis; observations on etiology and surgical treatment[J]. Ann Surg, 1948, 128(4): 609-638.

[7]Sarles H, Sarles JC, Camatte R, et al. Observations on 205 confirmed cases of acute pancreatitis, recurring pancreatitis, and chronic pancreatitis[J]. Gut, 1965, 6(6): 545-559.

[8]Khurana V, Ganguly I. Recurrent acute pancreatitis[J]. JOP, 2014, 15(5): 413-426.

[9]Bai Y, Liu Y, Jia L, et al. Severe acute pancreatitis in China: etiology and mortality in 1976 patients[J]. Pancreas, 2007, 35(3): 232-237.

[10]Li BR, Mao GP, Hu LH, et al. Pancreatic cancer in patients with recently diagnosed chronic pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol, 2015, 110(5): 773-774.

[11]Wang LW, Li ZS, Li SD, et al. Prevalence and clinical features of chronic pancreatitis in China: a retrospective multicenter analysis over 10 years[J]. Pancreas, 2009, 38(3): 248-254.

[12]Sajith KG, Chacko A, Dutta AK. Recurrent acute pancreatitis: clinical profile and an approach to diagnosis[J]. Dig Dis Sci, 2010, 55(12): 3610-3616.

[13]Kedia S, Dhingra R, Garg PK. Recurrent acute pancreatitis: an approach to diagnosis and management[J]. Trop Gastroenterol, 2013, 34(3): 123-135.

[14]Bouwense SA, Besselink MG, Van Brunschot S, et al. Pancreatitis of biliary origin, optimal timing of cholecystectomy (PONCHO trial): study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trials, 2012, 13: 225.

[15]Nebiker CA, Frey DM, Hamel CT, et al. Early versus delayed cholecystectomy in patients with biliary acute pancreatitis[J]. Surgery, 2009, 145(3): 260-264.

[16]Cotton PB. Congenital Anomaly Of Pancreas Divisum as Cause Of Obstructive Pain And Pancreatitis[J]. Gut, 1980, 21(2): 105-114.

[17]Staritz M, Meyer Zum Buschenfelde KH. Elevated pressure in the dorsal part of pancreas divisum: the cause of chronic pancreatitis?[J]. Pancreas, 1988, 3(1): 108-110.

[18]Liao Z, Gao R, Wang W, et al. A systematic review on endoscopic detection rate, endotherapy, and surgery for pancreas divisum[J]. Endoscopy, 2009, 41(5): 439-444.

[19]Kwan V, Loh SM, Walsh PR, et al. Minor papilla sphincterotomy for pancreatitis due to pancreas divisum[J]. Anz Journal Of Surgery, 2008, 78(4): 257-261.

[20]Whitcomb DC. Value of genetic testing in the management of pancreatitis[J]. Gut, 2004, 53(11): 1710-1717.

[21]Uomo G, Manes G, Rabitti PG. Role of hereditary pancreatitis and CFTR gene mutations in the aetiology of acute relapsing pancreatitis of unknown origin. How are they important?[J]. JOP, 2001, 2(6): 368-372.

[22]Keim V. Role of genetic disorders in acute recurrent pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14(7): 1011-1015.

[23]Sultan M, Werlin S, Venkatasubramani N. Genetic prevalence and characteristics in children with recurrent pancreatitis[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012, 54(5): 645-650.

[24]Lucidi V, Alghisi F, Dall'oglio L, et al. The etiology of acute recurrent pancreatitis in children: a challenge for pediatricians[J]. Pancreas, 2011, 40(4): 517-521.

[25]Delchier JC, Benfredj P, Preaux AM, et al. The usefulness of microscopic bile examination in patients with suspected microlithiasis: a prospective evaluation[J]. Hepatology, 1986, 6(1): 118-122.

[26]Manfredi R, Perandini S, Mantovani W, et al. Quantitative MRCP assessment of pancreatic exocrine reserve and its correlation with faecal elastase-1 in patients with chronic pancreatitis[J]. Radiol Med, 2012, 117(2): 282-292.

[27]Manfredi R, Costamagna G, Brizi MG, et al. Pancreas divisum and "santorinicele": diagnosis with dynamic MR cholangiopan-creatography with secretin stimulation[J]. Radiology, 2000, 217(2): 403-408.

[28]Ortega AR, Gomez-Rodriguez R, Romero M, et al. Prospective comparison of endoscopic ultrasonography and magnetic resonance cholangiopancreatography in the etiological diagnosis of "idiopathic" acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2011, 40(2): 289-294.

[29]Kim HS, Moon JH, Choi HJ, et al. The role of intraductal US in the management of idiopathic recurrent pancreatitis without a definite cause on ERCP[J]. Gastrointest Endosc, 2011, 73(6): 1148-1154.

[30]Albashir S, Bronner MP, Parsi MA, et al. Endoscopic ultrasound, secretin endoscopic pancreatic function test, and histology: correlation in chronic pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(11): 2498-2503.

[31]Yadav D, Whitcomb DC. The role of alcohol and smoking in pancreatitis[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2010, 7(3): 131-145.

[32]Saraswat VA, Sharma BC, Agarwal DK, et al. Biliary microlithiasis in patients with idiopathic acute pancreatitis and unexplained biliary pain: response to therapy[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2004, 19(10): 1206-1211.

[33]Testoni PA, Caporuscio S, Bagnolo F, et al. Idiopathic recurrent pancreatitis: long-term results after ERCP, endoscopic sphincterotomy, or ursodeoxycholic acid treatment[J]. Am J Gastroenterol, 2000, 95(7): 1702-1707.

[34]Cote GA, Imperiale TF, Schmidt SE, et al. Similar efficacies of biliary, with or without pancreatic, sphincterotomy in treatment of idiopathic recurrent acute pancreatitis[J]. Gastroenterology, 2012, 143(6): 1502-1509 e1.

[35]Evans WB, Draganov P. Is empiric cholecystectomy a reasonable treatment option for idiopathic acute pancreatitis?[J]. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol, 2006, 3(7): 356-357.

[36]Trna J, Vege SS, Pribramska V, et al. Lack of significant liver enzyme elevation and gallstones and/or sludge on ultrasound on day 1 of acute pancreatitis is associated with recurrence after cholecystectomy: a population-based study[J]. Surgery, 2012, 151(2): 199-205.

(本文編輯：屠振興)

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.03.016

通信作者：李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmail.com

(收稿日期：2015-06-17)