季鈞淘　張菂　辛磊　李兆申

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·綜述與講座·

復(fù)發(fā)性急性胰腺炎診斷與治療研究進(jìn)展

季鈞淘張菂辛磊李兆申

200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

急性胰腺炎(AP)是消化系統(tǒng)常見(jiàn)急癥， AP患者中有10%～30%為復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)[1-5]，RAP在臨床上并不罕見(jiàn)。目前RAP尚沒(méi)有統(tǒng)一的診斷和治療流程，臨床上也易漏診、誤診，治療亦不規(guī)范。現(xiàn)有研究隨訪時(shí)間較短，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一致，RAP的許多方面仍屬未知，如特發(fā)性復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(idiopathic recurrent acute pancreatitis，IRAP)的復(fù)發(fā)以及與慢性胰腺炎(CP)的關(guān)系等。近年來(lái)，隨著MRI、MRCP、CT、ERCP及EUS等影像學(xué)新技術(shù)和基因檢測(cè)等分子生物學(xué)手段的應(yīng)用，更多RAP患者得到了病因?qū)W診斷和臨床治療。本文主要從RAP的定義、病因?qū)W與流行病學(xué)、診斷、治療及預(yù)防復(fù)發(fā)等方面做一綜述。

一、RAP的定義

1948年Doubilet等[6]首次提出了RAP的概念，1963年馬賽會(huì)議[7]上正式將其命名。既往臨床研究所采用的RAP定義并不統(tǒng)一，主要分歧在于定義中AP發(fā)作間隔期的長(zhǎng)短不同。近年來(lái)，普遍使用的RAP定義為同時(shí)滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)有至少2次AP發(fā)作；(2)兩次AP發(fā)作之間至少間隔3個(gè)月；(3)排除CP。

定義中AP診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者應(yīng)符合如下3條中任意2條：(1)與AP相符合的腹痛(急性、突發(fā)、持續(xù)、劇烈的上腹部疼痛，常向背部放射)；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶高于正常值上限3倍或以上；(3)腹部CT、MRI、超聲等影像學(xué)檢查符合AP表現(xiàn)[9]。定義中“復(fù)發(fā)”被定義為兩次AP發(fā)作之間至少有“3個(gè)月”的時(shí)間間隔，其間患者達(dá)到痊愈或幾乎痊愈標(biāo)準(zhǔn)。把復(fù)發(fā)間隔時(shí)間劃定為3個(gè)月，是因?yàn)樵谂R床上AP的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸通常需要至少3個(gè)月時(shí)間。如果在AP發(fā)作后3個(gè)月內(nèi)，患者出現(xiàn)腹痛伴淀粉酶升高，應(yīng)歸因于前次AP尚未痊愈，而非RAP。如患者在恢復(fù)飲食過(guò)程中發(fā)生腹痛，則可能是恢復(fù)飲食過(guò)快導(dǎo)致AP再發(fā)，而非RAP。CP是胰腺三大疾病之一，由于CP也可表現(xiàn)為AP反復(fù)急性發(fā)作[10]，診斷RAP時(shí)必須注意排除CP患者。影像學(xué)上，CP的特征性表現(xiàn)可包括胰管形態(tài)改變，胰管結(jié)石，胰腺纖維化或鈣化?；颊哌€可出現(xiàn)內(nèi)外分泌功能不全的表現(xiàn)[11]。

二、RAP的流行病學(xué)與病因?qū)W

現(xiàn)有研究由于地域差異，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，因此報(bào)道的RAP發(fā)病率存在一定差異。我國(guó)兩項(xiàng)研究報(bào)道的發(fā)病率分別為11%[2]和32%[5]。大多數(shù)研究中男性發(fā)病率較高，約占RAP的63%～79%，可能與男性在酒精性急性胰腺炎(alcoholic acute pancreatitis，AAP)中比例較高有關(guān)。RAP的平均發(fā)病年齡為33～43歲[1-2,5,12]。

已知RAP的病因眾多，理論上所有導(dǎo)致AP的病因如果持續(xù)存在，就可導(dǎo)致AP反復(fù)發(fā)作，例如酗酒未戒、膽石癥尚未治療或治療不當(dāng)、高脂血癥未經(jīng)控制等。RAP病因可分為三大類(lèi)：即代謝異常及毒性物質(zhì)、機(jī)械性梗阻、其他因素[13]。

1．代謝異常及毒性物質(zhì)：此類(lèi)病因包括酒精性、高脂血癥性、高鈣血癥性、藥物性。(1)酒精性RAP：酒精性RAP在發(fā)達(dá)國(guó)家為首要病因。AP首發(fā)年齡小，多為輕癥AP，假性囊腫是酒精性RAP的危險(xiǎn)因素。AAP復(fù)發(fā)率較高[1-5,12]，現(xiàn)有研究認(rèn)為其復(fù)發(fā)率為46%～50%。(2)高脂血癥：高濃度三酰甘油導(dǎo)致血黏度增高，胰腺微循環(huán)障礙，引起AP發(fā)作。高三酰甘油血癥(HTG>1000mg/dL)約占所有AP中的1%～7%。高脂血癥未經(jīng)治療則會(huì)引起RAP。(3)藥物：可引起AP的藥物多達(dá)100多種，持續(xù)使用這些藥物可能與RAP有關(guān)。

2．機(jī)械性梗阻：機(jī)械性梗阻主要包括膽石癥或微小結(jié)石，Oddi括約肌功能障礙(SOD)，膽胰管發(fā)育異常(PD、膽總管囊腫、膽胰匯流異常、胰腺分裂等)，膽胰部新生物(壺腹部腫瘤、IPMN、胰腺癌等)，外傷。

膽道疾病導(dǎo)致RAP的機(jī)制是十二指腸乳頭開(kāi)口處被結(jié)石堵塞或Oddi括約肌攣縮，胰液排空受阻最終導(dǎo)致RAP發(fā)生[14-15]。胰腺分裂(pancreatic devision，PD)是發(fā)生率最高的胰腺先天發(fā)育畸形[16]，其導(dǎo)致RAP發(fā)生的機(jī)制可能與胰管壓力增高有關(guān)。已證實(shí)PD患者胰管壓力高于正常人群[17]，且通過(guò)Oddi括約肌切開(kāi)術(shù)可降低RAP發(fā)生率[18-19]。大于50歲，新發(fā)糖尿病的RAP患者應(yīng)特別警惕胰腺癌可能性。導(dǎo)致RAP的常見(jiàn)腫瘤有壺腹癌、胰腺囊腺瘤，尤其是導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)。

3．其他因素：包括感染、血管性、基因突變、自身免疫性胰腺炎、熱帶胰腺炎。CFTR、SPINK1以及PRSS1是RAP的關(guān)鍵基因[20-22]。已有研究認(rèn)為基因突變是PD引起RAP的協(xié)同因子[23-24]。

RAP的常見(jiàn)病因在各項(xiàng)研究中差異很大，但排列前三的病因主要為酒精、膽石癥和特發(fā)性，其余病因較為少見(jiàn)。Gullo等[1]在5個(gè)歐洲國(guó)家進(jìn)行的研究報(bào)道酒精性RAP占57%，居首位，膽道疾病(25%)和特發(fā)性(10%)居2、3位。印度Sajith等[12]的研究顯示膽道疾病是最重要原因(37%)，而后為特發(fā)性(27%)和酒精性(6.4%)。中國(guó)Gao等[2]報(bào)道特發(fā)性為最主要病因(27%)，其次為酒精性(20%)和膽道異常(20%)。長(zhǎng)海醫(yī)院于2005年報(bào)道了77例RAP的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)首要病因?yàn)槟懙兰膊?62%)，其次為特發(fā)性(27%)，酒精性和高脂血癥性RAP各占3%[4]?？梢?jiàn)，發(fā)達(dá)國(guó)家以酒精性為首要病因，而發(fā)展中國(guó)家如中國(guó)、印度則以膽道疾病和特發(fā)性為主要病因，酒精性RAP所占比例相對(duì)較低。

三、RAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)與流程

近年來(lái)RAP的診斷技術(shù)取得了一定進(jìn)步，越來(lái)越多RAP患者能夠得到病因?qū)W診斷，但目前仍沒(méi)有RAP診斷的標(biāo)準(zhǔn)流程。臨床上常用的RAP診斷流程分為Ⅰ級(jí)診斷和Ⅱ級(jí)診斷[8]。

1．Ⅰ級(jí)診斷：所有確診RAP的患者需進(jìn)行I級(jí)診斷尋找RAP的病因，包括完善病史(尤其是飲酒史、創(chuàng)傷、藥物和家族史)，實(shí)驗(yàn)室檢查(肝功能、血脂)，腹部超聲和CT。70%～90%的RAP患者能得到病因?qū)W診斷，這些患者無(wú)需再進(jìn)行昂貴或有創(chuàng)傷的Ⅱ級(jí)診斷。

2．Ⅱ級(jí)診斷：少部分仍無(wú)法找到病因的患者有必要進(jìn)行Ⅱ級(jí)診斷，以明確RAP的病因，包括MRCP、EUS、FNA或ERCP(Oddi括約肌測(cè)壓、促胰液素檢測(cè)、胰管內(nèi)超聲)、膽道鏡和基因檢查。膽道鏡可用于觀察膽道中由膽紅素、膽固醇或者碳酸鈣形成的結(jié)晶，靜脈注射0.02～0.04 ng/kg的縮膽囊素可提升檢測(cè)效率[25]；MRCP是非侵入性檢查方法，對(duì)胰管畸形的檢測(cè)敏感性高，是檢測(cè)胰管形態(tài)的最佳方法，缺點(diǎn)是不能檢測(cè)胰腺外分泌功能，對(duì)壁層組織檢測(cè)敏感性低，對(duì)早期CP診斷效果不佳[26-27]。EUS能非常精確地檢測(cè)出胰腺壁層組織以及胰管的形態(tài)區(qū)別，可在CT發(fā)現(xiàn)異常前早期診斷CP，屬于半侵入性檢查，較ERCP對(duì)機(jī)體影響小，可根據(jù)需要進(jìn)行附加操作，如十二指腸膽汁引流、細(xì)針穿刺活檢、內(nèi)鏡胰腺功能測(cè)定，進(jìn)行SOD非侵入性評(píng)價(jià)[28]。診斷性ERCP是診斷胰管異常的金標(biāo)準(zhǔn)，具有能夠同時(shí)進(jìn)行治療的優(yōu)點(diǎn)，但ERCP是有創(chuàng)操作，可能會(huì)誘發(fā)AP發(fā)作，目前除進(jìn)行Oddi括約肌測(cè)壓診斷SOD外，已經(jīng)很少進(jìn)行診斷性ERCP[29]。胰腺功能測(cè)試是檢測(cè)胰腺功能最佳的方式，但實(shí)用性不高，無(wú)法進(jìn)行形態(tài)學(xué)評(píng)估[30]。

臨床上經(jīng)Ⅱ級(jí)診斷仍無(wú)法明確病因的少數(shù)患者歸為真性特發(fā)性復(fù)發(fā)性胰腺炎(true idiopathic recurrent acute pancreatitis，TIRAP)，建議重復(fù)血鈣、血脂、血清IgG4和胰腺功能檢查，排除自身免疫性胰腺炎和早期CP，但尚無(wú)明確的隨訪方案。

四、RAP的治療及預(yù)防復(fù)發(fā)

RAP的治療包括AP發(fā)作時(shí)的治療和針對(duì)病因治療兩部分。AP發(fā)作時(shí)根據(jù)AP治療指南進(jìn)行治療，包括禁食、靜脈補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)紊亂和控制并發(fā)癥。如果RAP病因明確，則進(jìn)行針對(duì)病因的治療從而預(yù)防其復(fù)發(fā)，如戒酒、戒煙[31]、控制血脂、膽囊切除、ERCP、停止服用藥物、甲狀旁腺切除術(shù)等。

RAP治療主要存在的爭(zhēng)議性有：(1)RAP伴膽總管微小結(jié)石：進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性膽管括約肌切開(kāi)術(shù)是否獲益尚未得到證實(shí)，其對(duì)RAP自然病史的作用尚不清楚。在缺乏客觀證據(jù)證明膽源性胰腺炎時(shí)是否對(duì)RAP患者進(jìn)行膽管括約肌切開(kāi)術(shù)還需要進(jìn)行臨床對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。(2)RAP伴SOD：是否進(jìn)行乳頭切開(kāi)術(shù)仍存在爭(zhēng)議。大多數(shù)研究推薦采用乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)進(jìn)行治療[32-33]，但這些研究大多都不是隨機(jī)對(duì)照研究，其中Wehrmann采用了RCT研究但隨訪時(shí)間少于2年。Cote等[34]最近的一篇RCT 研究表明內(nèi)鏡下膽管側(cè)乳頭肌切開(kāi)術(shù)與雙側(cè)乳頭肌切開(kāi)術(shù)后隨訪1～10年間復(fù)發(fā)概率分別為47%和49%。(3)TIRAP：尚無(wú)十分有效的處理方法，目前通常采用腹腔鏡下膽囊切除術(shù)、ES或熊去膽酸藥物治療，但這些方法還存在爭(zhēng)議[35-36]。

RAP是一種臨床較為常見(jiàn)的疾病，但我們對(duì)其了解仍十分有限。目前沒(méi)有統(tǒng)一的診斷流程，隨著技術(shù)進(jìn)步，通過(guò)選擇合適的診斷方法，越來(lái)越多的RAP患者能夠明確病因，這對(duì)指導(dǎo)RAP治療，預(yù)防復(fù)發(fā)起著關(guān)鍵性的作用。RAP治療主要是針對(duì)不同的病因治療預(yù)防復(fù)發(fā)，是否對(duì)RAP伴膽總管微小結(jié)石或SOD的患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性乳頭切開(kāi)術(shù)、如何治療TIRAP等問(wèn)題尚不明確，未來(lái)需要大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果。

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(本文編輯：屠振興)

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.03.016

通信作者：李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmail.com

(收稿日期：2015-06-17)