陳翠榮白青科趙振國隋海晶黃敬（1. 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 0007；.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科上海 0199；.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院放射科 上海 0199）基金項(xiàng)目：上海市浦東新區(qū)青年科技項(xiàng)目(PW014B-19)

MRI指導(dǎo)下輕中度腦梗死超時(shí)間窗靜脈溶栓預(yù)后影響因素分析*

陳翠榮1,2白青科2趙振國3隋海晶3黃敬1**
（1. 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200072；2.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科上海 201299；3.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院放射科 上海 201299）
*基金項(xiàng)目：上海市浦東新區(qū)青年科技項(xiàng)目(PW2014B-19)

摘 要目的：探討影響輕、中度急性腦梗死超時(shí)間窗rt-PA靜脈溶栓預(yù)后的危險(xiǎn)因素。方法：收集發(fā)病4.5~12 h內(nèi)輕、中度腦梗死（NIHSS評分≤15分）193例，MRI評價(jià)存在缺血半暗帶47例，通過比較預(yù)后良好組和不良組之間的臨床資料，分析影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果：超時(shí)間窗溶栓47例病人中，多因素回歸分析顯示溶栓預(yù)后好與NIHSS評分低（OR 1.652，95%CI 1.391~3.814）、發(fā)病-給藥時(shí)間短（OR 0.968，95%CI 0.841~0.998）、溶栓前基礎(chǔ)血糖低（OR 2.010，95%CI 2.107~4.269）顯著相關(guān)。NIHSS評分和發(fā)病-溶栓時(shí)間關(guān)系散點(diǎn)圖揭示：超時(shí)間窗共47例病人中，預(yù)后良好38例，其中4.5~6 h占29例（76.32%），6~12 h占 9例且NIHSS評分≤7分；預(yù)后不良9例，其中有6例（66.67%）集中分布在6~12 h且NIHSS評分≥7分。結(jié)論：超時(shí)間窗患者溶栓前NIHSS評分低、血糖低、發(fā)病-溶栓時(shí)間短預(yù)后好，發(fā)病-溶栓時(shí)間越長，需要NIHSS較低，溶栓才可能獲益。

關(guān)鍵詞急性缺血性卒中 磁共振成像 血栓溶解療法 預(yù)后 Logistic回歸

The effect of MRI-based intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator on the prognosis of patients with mild-and-moderate
acute cerebral infarction and broadened therapeutic window*

CHEN Cuirong1,2, BAI Qingke2, ZHAO Zhenguo3, SUI Haijing3, HUANG Jing1**
(1. Department of Neurology, Shanghai Tenth People’s Hospital affiliated to Tongji University, Shanghai 200072, China; 2. Department of Neurology, the People’s Hospital of Pudong New District, Shanghai 201299, China; 3. Department of Radiology, the People’s Hospital of Pudong New District, Shanghai 201299, China)

ABSTRACTObjective: To investigate the risk factors of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA)in the prognosis of patients with mild-and-moderate acute cerebral infarction and broadened therapeutic window. Methods: One hundred and ninety-three cases of patients were primarily screened, who were diagnosed as mild-and-moderate cerebral infarction (NIHSS score ≤15 points) within 4.5~12 hours of acute stroke symptom onset. Clinical data between good and poor prognosis were compared in 47 cases with ischemic penumbra confirmed by brain MRI scanning and the independent factors affecting prognosis were analyzed. Results: Logistic regression analysis showed that the good prognosis of thrombolysis was significantly related to the lower baseline NIHSS score (OR 1.652, 95%CI 1.391~3.814), shorter onset-to-treatment time (OR 0.968, 95%CI 0.841~0.998) and lower blood glucose level (OR 2.010, 95%CI 2.107~4.269). Scatter diagram for NIHSS score and onset - thrombolysis time indicated that there were 38 cases with good prognosis in 47 patients with broadened therapeutic window, in which there were 29 cases of patients (76.32%) with 4.5~12 hours and 9 cases of the patients with 6~12

hours and NIHSS scores≤7, and 9 patients with poor outcomes, in which there were 6 patients (66.67%) with 6~12 hours and NIHSS scores≥7. Conclusion: Patients with low baseline NIHSS score, lower blood glucose level, shorter onset-to-treatment time before thrombolysis treatment have a better outcome. Patients may have a better outcome if they have longer onset-totreatment time but enough lower baseline NIHSS score before thrombolysis treatment.

KEY WORDSacute ischemic stroke; magnetic resonance imaging; thrombolysis; prognosis; logistic regression analysis.

急性腦梗死具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅著人類生命健康和生活質(zhì)量。眾所周知，急性腦梗死患者獲益最大的治療是4.5 h內(nèi)行rt-PA （recombinant tissue plasminogen activator）靜脈溶栓[1-2]，而許多患者因?yàn)楦鞣N原因致使溶栓時(shí)間窗內(nèi)不能及時(shí)到院，且溶栓獲益的關(guān)鍵是存在缺血半暗帶，所以MRI指導(dǎo)下擴(kuò)大時(shí)間窗溶栓治療成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)，但是溶栓后臨床結(jié)局卻不一致[3-8]，故進(jìn)一步明確影響擴(kuò)大時(shí)間窗溶栓預(yù)后的危險(xiǎn)因素對于提高擴(kuò)大時(shí)間窗溶栓的安全性和有效性有指導(dǎo)意義。本研究選擇入住我院神經(jīng)內(nèi)科輕中度急性腦梗死（NIHSS評分≤15分）且發(fā)病時(shí)間窗為4.5~12 h內(nèi)的患者，給予頭顱MR評價(jià)篩選后對存在缺血半暗帶者行rt-PA靜脈溶栓治療，對于預(yù)后良好和不良者的臨床資料進(jìn)行對照分析以探討影響rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死患者臨床預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 對象

所有患者均來自本院2011年1月-2013年12月神經(jīng)內(nèi)科的住院患者，以連續(xù)方式入組，選擇發(fā)病4.5～12 h且NIHSS評分≤15分的急性期腦梗死患者行頭顱MRI篩查，符合標(biāo)準(zhǔn)行rt-PA靜脈溶栓。有關(guān)溶栓多個(gè)課題研究已經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 溶栓入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

rt-PA入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)綜合參照2007年美國成人缺血性卒中急性期處理指南、2008年歐洲急性卒中協(xié)作研究III（ECASS III）制定的標(biāo)準(zhǔn)及2010年中國腦血管病防治指南[2,9]，具體如下。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②癥狀符合缺血性腦卒中的診斷，并具有可評估的神經(jīng)功能缺損；③卒中癥狀或體征出現(xiàn)從發(fā)病到治療的時(shí)間在4.5~12 h以內(nèi)；④首次發(fā)病或既往卒中未遺留明顯后遺癥；⑤美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能評分（NIHSS≤15分）并經(jīng)頭顱MR評價(jià)存在缺血半暗帶；⑥患者家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT檢查發(fā)現(xiàn)高密度病灶（出血），MRI評價(jià)無缺血半暗帶；②嚴(yán)重的卒中癥狀（NIHSS＞15分）；③卒中癥狀在溶栓前迅速好轉(zhuǎn)；④6周內(nèi)有卒中史；⑤發(fā)病初有癲癇發(fā)作；⑥實(shí)驗(yàn)室檢查提示血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，紅細(xì)胞壓積＜25%；⑦難以控制的高血壓和高血糖（血壓＞180/110 mmHg、血糖＞22.2 mmol/L）；⑧有嚴(yán)重肝腎功能障礙；⑨MRI嚴(yán)重的白質(zhì)疏松或有微出血情況；⑩患者在口服抗凝藥物，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.5；?既往有腦出血、腫瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血、動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)脈瘤病史；?近期內(nèi)（30 d內(nèi)）有過手術(shù)、實(shí)質(zhì)性臟器的活檢、腰穿、外傷（包括頭外傷），內(nèi)臟損傷或潰瘍出血性視網(wǎng)膜病或其他出血性眼部病變；?合并有房顫病史者。

1.3 方法

1.3.1 影像學(xué)檢查

所有患者均在頭部CT平掃檢查提示陰性后，再通過綠色通道行多模式MRI檢查，圖像采集后進(jìn)行分析，存在缺血半暗帶者即刻進(jìn)入溶栓流程。MRI檢查采用GE Signa 1.5T雙梯度MRI掃描儀（Signa excite II，GE Medical System），8通道頭顱線圈，所有患者均行常規(guī)DWI、T2WI、T1WI、PWI、SWI、3D-TOFMRA檢查后再行MRI灌注或?qū)Ρ仍鰪?qiáng)磁共振血管成像（contrast enhanced magnetic resonance angiography，CE-MRA）檢查。圖像采用GE Advantage Windows工作站進(jìn)行分析，DWI高信號而T2WI、FLAIR未見明顯高信號者提示為超急性期腦梗死。并根據(jù)灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging，PWI）缺血區(qū)與擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）病灶區(qū)做缺血半暗帶（即PWI異常區(qū)體積與DWI異常區(qū)體積之差大于DWI體積的20%）分析。

1.3.2 溶栓方法

根據(jù)中國《臨床應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中專家共識》[10]，rt-PA使用劑量為

0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg。將總劑量的10%在注射器內(nèi)混勻，1 min內(nèi)推注。剩余的90%加入液體，靜脈滴注，持續(xù)1 h以上。溶栓治療24 h內(nèi)不使用抗凝藥及抗血小板聚集藥物，24 h后CT復(fù)查無出血者給予抗血小板藥物。

1.3.3 觀察指標(biāo)

對所有入組病例我們收集以下臨床資料：年齡，性別，起病-溶栓治療時(shí)間（OTT），血管危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙等），既往卒中史、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）史，溶栓前血壓、血糖、血脂、糖化血紅蛋白，溶栓前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、活化的部分凝血酶時(shí)間（APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。觀察并記錄患者治療前及治療后24 h、7 d、90 d的神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS評分），90 d生活質(zhì)量評分（Barthel指數(shù)，BI評分）及90 d的功能恢復(fù)評分（mRS評分），記錄顱內(nèi)出血、癥狀性顱內(nèi)出血、預(yù)后良好、預(yù)后不良人數(shù)。在rt-PA靜脈溶栓前、溶栓后24 h或臨床觀察到患者缺血性腦卒中癥狀惡化時(shí)進(jìn)行頭顱CT及MRA、MRI檢查。

1.3.4 療效評估

記錄rt-PA靜脈溶栓前和溶栓后24 h、7 d、90 d 的NIHSS評分及90 d改良Rankin評分（mRS）及生活質(zhì)量Barthel指數(shù)（BI評分），根據(jù)ECASS Ⅲ試驗(yàn)，NIHSS減少≥8分或NIHSS為0或1分認(rèn)為臨床結(jié)局良好；mRS≤1分及Barthal指數(shù)≥95分也認(rèn)為預(yù)后良好。

1.3.5 安全性評定

記錄溶栓后顱內(nèi)出血、癥狀性顱內(nèi)出血及90 d時(shí)病死率。顱內(nèi)出血的發(fā)生以及嚴(yán)重性是根據(jù)歐洲急性卒中研究協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)制定的，癥狀性腦出血（SICH）指溶栓后36 d內(nèi)引起的NIHSS（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表）評分增加≥4分或死亡的顱內(nèi)出血。

1.3.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有檢測數(shù)據(jù)均采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行計(jì)算、分析，當(dāng)P＜0.05時(shí)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩樣均數(shù)間的比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較行χ2檢驗(yàn)；影響預(yù)后的多因素分析采用Logistic回歸分析，P＜0.05被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)上的顯著差異。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果

從2011年1月至2013年12月共收集發(fā)病4.5~12 h內(nèi)的輕中度腦梗死（NIHSS評分≤15分）193例，MR評價(jià)后存在缺血半暗帶的47例行靜脈溶栓。其中男性31例，女性16例，年齡33~69歲，平均（56.2±12.4）歲，合并高血壓病37例，合并糖尿病6例，高脂血癥18例，吸煙16例，TIA或卒中病史3例，入院NIHSS評分在4~15分，平均（9.12±4.50）分。

2.2 超時(shí)間窗溶栓預(yù)后良好和不良組的因素分析

2.2.1 單因素分析

超時(shí)間窗溶栓患者分為兩組：預(yù)后良好組和預(yù)后不良組，對兩組患者年齡、性別、基線NIHSS評分、發(fā)病-給藥時(shí)間、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、吸煙史、飲酒史、高脂血癥史、TIA或卒中史、溶栓前收縮壓、舒張壓、血糖、血脂情況分別進(jìn)行t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線NIHSS評分、基線血糖、溶栓前收縮壓、發(fā)病-溶栓時(shí)間兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 預(yù)后良好和不良患者基線資料的比較[例（%）]

2.2.2 多因素Logistic回歸分析

以溶栓后是否預(yù)后不良為因變量（是=1，否=0），上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，計(jì)算回歸系數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)誤、P值、OR值及95%CI，結(jié)果顯示：NIHSS評分、發(fā)病-給藥時(shí)間、高血糖是缺血性腦卒中溶栓預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 影響預(yù)后指標(biāo)的Logistic回歸分析

2.3 超時(shí)間窗溶栓NIHSS評分和發(fā)病-溶栓時(shí)間關(guān)系

散點(diǎn)圖列出了所有溶栓患者（圖1），而本文僅分析4.5-12 h且NIHSS評分在15以內(nèi)的患者。4.5~12 h溶栓組所有病例NIHSS評分均在15分以內(nèi)，總共47例，預(yù)后良好38例，其中29例（76.32%，29/38）集中分布在6 h以內(nèi)，大于6 h預(yù)后良好的9例NIHSS評分≤7分，其中有7例（77.77%，7/9）在5分以內(nèi)。預(yù)后不良9例，其中有6例（66.67%）集中分布在大于6 h，NIHSS評分≥7分。

圖1 不同時(shí)間窗NIHSS評分和發(fā)病-溶栓時(shí)間關(guān)系

3 討論

浦東新區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科開展MRI指導(dǎo)下個(gè)體化rt-PA靜脈溶栓治療8年余，發(fā)現(xiàn)對于發(fā)病4.5～12 h缺血性腦卒中患者行頭顱MRI檢查后仍存在缺血半暗帶，溶栓治療后較多患者預(yù)后良好。參考國內(nèi)學(xué)者的研究[11-13]，以NIHSS≤4分為輕度神經(jīng)功能缺損，4＜ NIHSS≤15分為中度神經(jīng)功能缺損，＞15分為嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，并提示對于發(fā)病4.5 d內(nèi)的急性腦梗死，NIHSS評分＞15分為預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對2011年前擴(kuò)大時(shí)間窗溶栓的106例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，預(yù)后良好的患者中，95%的患者溶栓前NIHSS評分在15分以下，故我們將時(shí)間窗擴(kuò)大至12 h并NIHSS評分限定在15分進(jìn)行病例篩選。

本研究分析47例rt-PA靜脈溶栓治療超時(shí)間窗急性缺血性腦卒中患者預(yù)后的轉(zhuǎn)歸，并對預(yù)后良好組和預(yù)后不良組Logistic多因素回歸分析，我們發(fā)現(xiàn)基線NIHSS評分、發(fā)病-溶栓時(shí)間、溶栓前血糖是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

NIHSS評分較全面地評價(jià)了腦卒中后的功能障礙，可操作性強(qiáng)，可信度較高，溶栓前NIHSS評分越高，提示病損范圍越大，血管損傷越嚴(yán)重。國內(nèi)外多個(gè)研究已經(jīng)證實(shí)：4.5 h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓，NIHSS基線評分是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14-17]，本研究中對于超時(shí)間窗患者進(jìn)行多因素回歸分析得到相同的結(jié)論。NIHSS評分影響預(yù)后的可能原因推測如下[16]：①NIHSS評分越高，神經(jīng)功能缺失越嚴(yán)重，影響后續(xù)康復(fù)；②大血管病變導(dǎo)致缺少有效側(cè)支循環(huán)，即使積極治療最終梗死區(qū)難以縮??；③容易引起嚴(yán)重腦水腫或并發(fā)腦實(shí)質(zhì)出血。

“時(shí)間就是大腦，時(shí)間就是生命”的說法說明了時(shí)間窗的重要性，時(shí)間窗的選擇是溶栓治療成功與否的關(guān)鍵。Lees等[18]對NINDS、ECASS等8個(gè)溶栓臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，得出隨著發(fā)病-溶栓時(shí)間的延長，患者能夠獲得良好臨床結(jié)局越少（P=0.026 9）。本研究發(fā)現(xiàn)對超時(shí)間窗（4.5~12 h）仍遵循該規(guī)律。我們推測雖然超時(shí)間窗患者經(jīng)MRI評價(jià)篩選后對存在缺血半暗帶者才予以溶栓治療，但仍存在以下可能性導(dǎo)致預(yù)后不良：①發(fā)病-溶栓時(shí)間越長再灌注損傷則越嚴(yán)重；②腦缺血時(shí)間較長，雖然有部分缺血半暗帶可挽救，但中心壞死區(qū)逐漸擴(kuò)大，導(dǎo)致周圍有效的側(cè)支循環(huán)減少。

急性缺血性卒中有40%左右的患者在入院時(shí)血糖是升高的[19-21]，見于以下情況：①既往有糖尿病或病前未診斷的糖尿病、糖耐量異常；②既往無糖尿病，急性缺血性卒中引起的血糖代謝異常。后一種情況有學(xué)者認(rèn)為是應(yīng)激反應(yīng)，腦水腫刺激下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)，某些激素水平如促腎上腺皮質(zhì)激素、胰高血糖素等異常升高[22-23]。多個(gè)研究顯示，高血糖是缺血性卒中不良臨床結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測因素[24-26]。高血糖影響溶栓預(yù)后的可能機(jī)制包括[26]：①既往有糖尿病或糖耐量減退者，高血糖導(dǎo)致顱內(nèi)血管硬化，斑塊形成，影響血管再灌注，并增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)；②降低rt-PA活性，并通過損害細(xì)胞某些受體如膜聯(lián)蛋白II從而降低纖維蛋白溶解的活性；③降低血管反應(yīng)性，增加血腦屏障通透性，促進(jìn)自由基生成增加、鈣離子超載、破壞線粒體功能等機(jī)制而加重缺血性腦組織損傷。

由散點(diǎn)圖（圖1）我們發(fā)現(xiàn)隨著溶栓時(shí)間越長，預(yù)后良好的患者基線NIHSS評分越低；故我們推測對于輕度腦梗死（NIHSS≤5~6分）患者根據(jù)全身狀況可適當(dāng)延長時(shí)間窗，甚至為了使更多病人在溶栓中獲益，不限制NIHSS評分的低限，NIHSS評分越低，組織時(shí)間窗越長，病人越有時(shí)間獲得溶栓的機(jī)會(huì)，所以我們對于小卒中應(yīng)該給予更為積極的治療。比如：某患者NIHSS評分1~2分，即使發(fā)病11~12 h我們?nèi)圆荒芊艞壢芩ㄔu價(jià)。Wang等[27]認(rèn)為對于小卒中給予更為積極的抗血小板治療對患者遠(yuǎn)期預(yù)后有利。

綜上所述，超時(shí)間窗溶栓基線NIHSS評分、發(fā)病-溶栓時(shí)間、基線血糖是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究中對于時(shí)間窗4.5~6 h的腦梗死患者將NIHSS評分控制在≤15分預(yù)后較好；6~12 h的腦梗死將NIHSS評分控制在≤5~6分預(yù)后較好。本研究存在的不足之處在于單中心研究，樣本量較少，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可能存在一定偏倚，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及多中心協(xié)作研究進(jìn)一步證實(shí)。

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收稿日期：（2014-12-24）

通訊作者：**黃敬（1978-），女，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。主要研究方向：認(rèn)知功能障礙的相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究；腦部缺血性小血管病的相關(guān)研究。Email：huangjing.neurology@gmail.com

文章編號：1006-1533(2015)05-0018-06

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

中圖分類號：R743.33